專利名稱：一種含有奧美拉唑的顆粒及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及ー種含有奧美拉唑的顆粒及其制備方法。
背景技術：
—般將胃潰瘍和十二指腸潰瘍總稱為消化性潰瘍，有時簡稱為潰瘍。原本消化食物的胃酸(鹽酸)和胃蛋白酶(酶的ー種)卻消化了自身的胃壁和十二指腸壁，從而損傷黏膜組織，這是引發消化性潰瘍的主要原因。近年來的實驗與臨床研究表明，胃酸分泌過多、幽門螺桿菌感染和胃粘膜保護作用減弱等因素是引起消化性潰瘍的主要環節。胃排空延緩和膽汁反流、胃腸肽的作用、遺傳因素、藥物因素、環境因素和精神因素等，都和消化性潰瘍的 發生有夫。奧美拉唑為第一代質子泵抑制劑，由阿斯利康研發，最早于1987年在瑞典上市。由于該藥對酸不穩定，可被胃酸迅速降解，所以最初被開發為腸溶制劑，直到2004年6月，美國率先批準了奧美拉唑碳酸氫鈉的常釋制劑，即Santarus公司開發的復方奧美拉唑ロ服干混懸劑(奧美拉唑/碳酸氫鈉)，商品名Zegerid ,規格為20mg/l. 68g (奧美拉唑/碳酸氫鈉)，在該制劑中碳酸氫鈉取代腸溶包衣發揮防止奧美拉唑于吸收前遇酸降解的作用，適用于活動性十二指腸潰瘍、胃食管反流病的短期治療以及已愈合糜爛性食管炎的維持治療。2004年12月，美國又批準了規格為40mg/1.68g的復方奧美拉唑ロ服干混懸劑，并增加適應癥用于良性胃潰瘍的短期治療和降低危重患者上消化道出血的風險。在復方奧美拉唑ロ服干混懸劑成功用于臨床的基礎上，2006年2月和3月，美國FDA又分別批準了奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊(奧美拉唑/碳酸氫鈉)和復方奧美拉唑咀嚼片(奧美拉唑/碳酸氫鈉/氫氧化鎂)，膠囊的規格為20mg/l. Ig和40mg/l. Ig,咀嚼片的規格為20mg/0. 6g/0. 7g和40mg/0. 6g/0. 7g，均適用于活動性十二指腸潰瘍、胃食管反流病、良性胃潰瘍的短期治療以及已愈合糜爛性食管炎的維持治療。美國Santarus公司開發的奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊是常釋制劑，其奧美拉唑采用的是穩定的A晶型。抗酸劑碳酸氫鈉可迅速中和胃酸，升高胃內pH值，從而取代腸溶包衣的保護作用，防止奧美拉唑在被吸收前遇酸降解。由于奧美拉唑在酸性環境下易降解，所以為了保持其服用后的藥理活性，通過在制劑中加入微粉化的抗酸劑，從而迅速提高胃液PH值以減少胃酸對奧美拉唑的破壞，見專利申請新型取代的苯并咪唑劑型及其應用方法(CN1551768)。Santarus 公司另ー個相關專利 NOVEL SOLID DOSAGE FORMULATIONS FOR THEIMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE (GB2459393)，先將處方量的微粉化奧美拉唑與處方量約一半的碳酸氫鈉混合，然后再加入剰余量的碳酸氫鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂；混勻，用自動膠囊充填機充填適量劑量。即采用直接混合法制備復方奧美拉唑/碳酸氫鈉膠囊。經試驗證明，上述直接混合制備方法均不適用于奧美拉唑不穩定晶型B型、AB混晶、C晶，采用上述方法所得產品經影響因素高溫60°C試驗及加速試驗，結果發生了主藥降解變色。
目前國內上市的奧美拉唑大多是腸溶制劑，采用腸溶包衣保護藥物免遭胃酸破壞，但其腸溶衣延緩了藥物對胃酸的初始抑制作用、起效慢、エ藝復雜、成本較大。文獻奧美拉唑胃溶速釋片的制備及處方研究(藥學進展，2007，(12))及專利W0/2005/115474采用奧美拉唑微囊化制備エ藝制備速釋奧美拉唑制劑。整個制備過程復雜，不易控制。專利W02008067037要求保護ー種包含質子泵抑制劑(其中包括奧美拉唑)、抗酸劑(其中包括碳酸氫鈉)、親水性潤滑劑及其他成分的固體藥物組合物。在權利要求書中說明該組合物的制備方法，采用濕法制粒或直接混合填充膠囊。濕法制粒會導致主藥奧美拉唑在エ藝過程中即發生降解變色，直接混合填充膠囊會使奧美拉唑不穩定晶型在高溫60°C試驗及加速試驗條件下發生降解變色，在貯存期間發現降解產物明顯增多，不能滿足本品的質量要求。 據報道，奧美拉唑有A、B、C、D、E五種晶型，A晶型及B晶型臨床已廣泛使用。據專利文獻報道，雖然A型穩定性大于B型，但目前市場上能夠購得的奧美拉唑原料基本上是AB混晶或B晶為主，少量C晶。因此，我們針對AB混晶型、B晶、C晶進行復方制劑的研發。我們在研究過程中發現奧美拉唑AB混晶型、B晶型、C晶型以現有技術所制制劑高溫穩定性不佳、易降解變色、貯存期間降解產物明顯增多。
發明內容
本發明的目的是克服現有エ藝過程中奧美拉唑不穩定晶型易降解變色、及貯存期間降解產物明顯增多、不滿足藥品的質量要求等問題的技術缺陷，提供一種制劑性質穩定的ロ服制劑，同時提供ー種制備此性質穩定制劑的簡單、高效的エ藝，以適合エ業化大生產。本發明提供了ー種含有微粉化奧美拉唑與碳酸氫鈉的顆粒，按重量份計，包括奧美拉唑I份
碳酸氫鈉27. 5-55份 潤滑劑0-2份；
先將包括I份奧美拉唑、5-25份碳酸氫鈉、0-0. 4份潤滑劑的原、輔料混勻，干法制粒，制成細顆粒；再將處方剰余量的輔料與前述制得的細顆粒混勻后干法制粒，制成顆粒。所述的奧美拉唑為不穩定晶型。不穩定晶型指的是在60°C、10天的情況下不穩定的奧美拉唑。所述的顆粒不僅指80目以上的顆粒，也包括80目以下的微細粒。所述的奧美拉唑粒徑小于65Mffl。由于奧美拉唑不溶于水，奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊在胃內迅速崩解釋放后，奧美拉唑在胃內的吸收主要與其溶解度有夫，故該藥的溶出度將會影響藥物的生物利用度。為此本發明對不同粒徑奧美拉唑進行溶出限度考察，結果表明奧美拉唑原料進行粉碎、微粉化后，當粒徑〈250目(65 um)后，溶出限度均能大于75%，達到與國外樣品良好溶出度，確保奧美拉唑的快速溶出以及生物療效。所述的潤滑劑為硬脂富馬酸鈉、聚こニ醇4000、聚こニ醇6000中的ー種或多種。本發明還可以含有填充劑、填充劑、崩解劑、矯味劑等，比如交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、甘露醇、乳糖、蔗糖、淀粉、甜橙香精、安賽蜜等。
本發明還提供了一種制備上述顆粒的方法，先將包括I份奧美拉唑、5-25份碳酸氫鈉、0-0. 4份潤滑劑的原、輔料混勻、干法制粒，制成細顆粒；再將處方剰余量的輔料與前述制得的細顆粒，混勻后干法制粒，制成顆粒。本發明還提供了ー種含有上述顆粒的藥物組合物，按重量份計，包含上述奧美拉唑與碳酸氫鈉的顆粒I份，藥學可接受的輔料0-4份。組合物可制成膠囊、顆粒劑。本發明還提供了一種制備上述藥物組合物的方法，按重量份計，將上述顆粒I份，藥學可接受的輔料0-4份，以常規方法制備。本發明所述的復方奧美拉唑的制備方法，更適合于不穩定的晶型，比如說AB混
曰 U 曰 P 曰啤曰曰、 曰曰、し曰曰寸。 干法制粒是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法。該法靠壓縮カ使粒子間產生結合力，其制備方法有壓片法和滾壓法。壓片法系利用重型壓片機將物料粉末壓制成直徑約為20mm 25mm的胚片,然后破碎成一定大小顆粒的方法。滾壓法系利用轉速相同的ニ個滾動圓筒之間的縫隙，將藥物粉末滾壓成板狀物，然后破碎成一定大小顆粒的方法。本發明根據奧美拉唑遇水敏感特性，采用干法制粒法，先用微粉化的碳酸氫鈉將微粉化的奧美拉唑原粉進行物理包埋，制成細顆粒，再用常規粒徑的碳酸氫鈉等輔料進行二次包埋，制成顆粒，再制備成片劑或膠囊。片劑或膠囊在崩解分散后，包裹奧美拉唑的多層碳酸氫鈉先與胃液接觸并溶解，反應，使胃內PH值升高，待奧美拉唑溶出時減少了胃酸對它的降解，保證了奧美拉唑在胃內的有效快速吸收。本發明采用二次干法制粒，由于干法制粒制成的顆粒內結合力較弱，既不影響藥物快速溶出及原料特性，又通過該エ藝能將奧美拉唑包裹在內，増加了藥物的穩定性，解決因采用相對不穩定的奧美拉唑原料(AB混晶/B晶/C晶等)直接灌裝產品高溫不穩定易變色的問題。干法制粒雖然壓カ較大，但是未引起原料的晶型轉變及活性降低，不僅提高了產品的貯存穩定性，也提高了在胃內的穩定性(即提高了產品抗胃酸能力，使胃內PH值在2分鐘內迅速由I左右提高至6左右)，從而保證了療效。普通的一次干法制粒包埋所得樣品經高溫試驗已變色降解，本發明用輔料對主藥進行二次干法制粒、包埋，取得了出乎意料的效果，所制備的樣品與采用直接混合法制備的樣品以及一次干法制粒包埋所得樣品，同時在60°C放置10天，會觀察到一次包埋及直接混合法所得樣品外觀呈淡粉紅色、局部有黒點(奧美拉唑降解產物顏色)；而該申請的二次干法制粒包埋所得樣品外觀為正常的白色，因此本制備エ藝明顯地提高了產品的穩定性。并且三種エ藝制備的樣品均能使胃內PH值在2分鐘內迅速由I左右提高至6左右，均能夠達到抗胃酸的要求。即不會因為采用了二次干法制粒エ藝而影響產品中碳酸氫鈉和奧美拉唑的快速溶出。本發明所提供的制備エ藝也不同于普通包芯片的制備エ藝，包芯片制備エ藝是首先壓制出較小硬度和直徑的片，作為片芯，然后和其他物料(作為外層)一起壓制成包芯片；整個エ藝流程比較復雜，需要控制的エ藝參數較多，生產效率較低。而本發明所提供的制備エ藝，雖然從形式上看類似于包芯片對片芯的保護，將不夠穩定的主藥包埋在保護劑里，但是エ藝相對簡單、可控，生產易行，在大生產中節約了大量的人力、物力。本發明的技術效果主要體現在I、普通的直接混勻或一次包埋在60°C放置10天均不穩定，本申請エ藝采用干法制粒、二次包埋，取得了意想不到的效果，顯著提高了本品在貯存期間的穩定性。2、エ藝簡單、節約了大量人力、物力。3.按發明エ藝制備的樣品，其抗胃酸能力均能達到要求，溶出限度均能大于75%，達到與國外樣品良好溶出度，確保奧美拉唑的快速溶出以及生物療效。
具體實施例通過下面給出的具體實施例，可以進一歩清楚的了解本發明，但他們不是對本發明的限定。以下處方均以單位劑量列出，并以主藥奧美拉唑的重量計算出各組分的重量比例 實施例I (專利GB2459393制備エ藝) 奧美拉唑40mg I份
碳酸氫鈉IlOOmg 27. 5份
交聯羧甲基纖維素納 30mg O. 75份 硬脂富馬酸鈉IOmg O. 25份
1180mg
制備エ藝
1、將原料粉碎過篩；
2、先將處方量的微粉化(粒徑小于65Mm，以下同)奧美拉唑(AB混晶)與處方量約一半的碳酸氫鈉混合；然后再加入剰余量的碳酸氫鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂富馬酸鈉；混勻，用自動膠囊充填機充填適量劑量，即可。實施例2 (—次包埋)
奧美拉唑40mg I份
碳酸氫鈉IlOOmg 27. 5份
交聯羧甲基纖維素納 30mg O. 75份 硬脂富馬酸鈉IOmg O. 25份
1180mg
制備エ藝
1、將原料粉碎過篩；
2、先將處方量的已處理的奧美拉唑(AB混晶)與處方量約一半的碳酸氫鈉混合；干法制粒，制成細顆粒，然后再加入剰余量的碳酸氫鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂富馬酸鈉；混勻，用自動膠囊充填機充填適量劑量，即可。實施例3
奧美拉唑40mg I份
碳酸氫鈉IlOOmg 27. 5份
交聯羧甲基纖維素納 30mg O. 75份 硬脂富馬酸鈉IOmg O. 25份
1180mg
制備エ藝I、將奧美拉唑(AB混晶)和碳酸氫鈉分別粉碎，備用。2、按處方稱取I份(以下均以重量計)奧美拉唑、10份碳酸氫鈉和O. 125份硬脂富馬酸鈉，混合均勻；干法制粒，制成細顆粒；加入O. 75份交聯羧甲基纖維素鈉和剩余處方量的碳酸氫鈉，混合均勻，干法制粒，制成顆粒；與剰余硬脂富馬酸鈉混勻后，填充膠囊，即得。實施例4
奧美拉唑40mg I份
碳酸氫鈉IlOOmg 35份
交聯羧甲基纖維素納 200mg 5份 硬脂富馬酸鈉IOmg O. 6份
甘露醇67. 5mg I. 6875份
乳糖67. 5mg 1.6875 份
1485mg
制備エ藝
I、將奧美拉唑(AB混晶)粉碎成微粉，備用。2、按處方稱取I份(以下均以重量計)奧美拉唑、5份碳酸氫鈉、O. 6份硬脂富馬酸鈉和5份交聯羧甲基纖維素納，混合均勻；干法制粒，制成細顆粒；加入剩余處方量的碳酸氫鈉，混合均勻，干法制粒，制成顆粒；1份顆粒再與約O. 05份(以顆粒重量計)甘露醇和
O.05份(以顆粒重量計)乳糖混勻后，填充膠囊，即得。實施例5
奧美拉唑40mg I份
碳酸氫鈉IlOOmg 27. 5份
交聯羧甲基纖維素納 30mg O. 75份 PEG40008mg O. 20 份
PEG60008mg O. 20 份
ニ氧化硅12mg O. 30份
微晶纖維素237mg 5. 925份
1435mg
制備エ藝
I、將奧美拉唑(B晶)和碳酸氫鈉分別粉碎成微粉，備用。2、按處方稱取I份(以下均以重量計)奧美拉唑、25份碳酸氫鈉、O. 2份PEG4000和
O.2份PEG6000，混合均勻；干法制粒，制成細顆粒；加入O. 75份交聯羧甲基纖維素鈉和剩余處方量的碳酸氫鈉，混合均勻，干法制粒，制成顆粒；1份顆粒再與約O. 01份(以顆粒重量計)ニ氧化硅和O. 2份(以顆粒重量計)微晶纖維素混勻后，填充膠囊，即得。實施例6
奧美拉唑20mg I份
碳酸氫鈉IlOOmg 55份
交聯羧甲基纖維素鈉IOmg O. 5份
硬脂富馬酸鈉_40mg_2份
1160mg制備エ藝
I、將奧美拉唑(B晶)粉碎成微粉，備用。2、按處方稱取I份(以下均以重量計)奧美拉唑、5份碳酸氫鈉，混合均勻；干法制粒，制成細顆粒；加入O. 75份交聯羧甲基纖維素鈉和剩余處方量的碳酸氫鈉，混合均勻，干法制粒，制成顆粒；填充膠囊，即得。實施例7
奧美拉唑20mg I份
碳酸氫鈉IlOOmg 55份
交聯聚維酮IOOmg 5份
硬脂富馬酸鈉30mg I. 5份
淀粉184. 5mg 9. 225 份
1414. 5mg
制備エ藝
I、將奧美拉唑(C晶)和碳酸氫鈉分別粉碎成微粉，備用。2、按處方稱取I份(以下均以重量計)奧美拉唑、15份碳酸氫鈉和5份交聯聚維酮，混合均勻；干法制粒，制成細顆粒；加入O. 5份硬脂富馬酸鈉和剩余處方量的碳酸氫鈉，混合均勻，干法制粒，制成顆粒；再與處方量淀粉(約相當于顆粒的O. 15倍量)混勻后，填充膠囊，即得。
實施例8
奧美拉唑20mg I份
碳酸氫鈉900mg 45份
羧甲基淀粉鈉20mg I份
硬脂富馬酸鈉20mg I份
甘露醇280mg 14份
乳糖260mg 13份
鹿糖2000mg 100份
淀粉2000mg 100份
聚維酮K304mgO. 2份
甜橙香精18mg0.9份 安賽蜜18mg 0.9份
5740mg
制備エ藝
I、將奧美拉唑(AB混晶)和碳酸氫鈉分別粉碎成微粉，備用。2、按處方稱取I份(以下均以重量計)奧美拉唑、25份碳酸氫鈉和O. 4份硬脂富馬酸鈉，混合均勻，干法制粒，制成細顆粒；加入I份羧甲基淀粉鈉和剩余處方量的碳酸氫鈉，混合均勻，干法制粒，制成顆粒；1份顆粒再與剩余處方量的硬脂富馬酸鈉、處方內其他輔料(約相當于顆粒的4倍量)混勻后，裝袋，即得。實施例9
權利要求
1.ー種含有奧美拉唑與碳酸氫鈉的顆粒，按重量份計，包括奧美拉唑I份碳酸氫鈉27. 5-55份 潤滑劑0-2份； 先將包括I份奧美拉唑、5-25份碳酸氫鈉以及0-0. 4份潤滑剤，混合均勻，干法制粒，制成細顆粒；再將處方剰余量的輔料與前述制得的細顆粒混勻后干法制粒，制成顆粒；其中奧美拉唑粒徑小于65Mm。
2.如權利要求I所述的顆粒，其特征是所述的奧美拉唑為不穩定晶型。
3.如權利要求2所述的顆粒，其特征是所述的奧美拉唑不穩定晶型為在60°C放置10天不穩定的奧美拉唑。
4.如權利要求I所述的顆粒，其特征是所述的潤滑劑為硬脂富馬酸鈉、聚こニ醇4000、聚こニ醇6000中的ー種或多種。
5.ー種含有奧美拉唑與碳酸氫鈉的藥物組合物，按重量份計，包含權利要求I所述的奧美拉唑與碳酸氫鈉的顆粒I份，藥學可接受的輔料0-4份。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，制成膠囊、顆粒劑。
7.ー種制備權利要求I所述顆粒的方法，其特征在于，先將包括I份奧美拉唑、5-25份碳酸氫鈉、0-0. 4份潤滑劑的原、輔料混勻、干法制粒，制成細顆粒；再將處方剰余量的輔料與前述制得的細顆粒混勻后干法制粒，制成顆粒。
8.ー種制備權利要求5所述的藥物組合物的方法，其特征在于，按重量份計，將權利要求I所述的顆粒I份，藥學可接受的輔料0-4份，以常規方法制備。
全文摘要
本發明公開了一種含有奧美拉唑的顆粒，按重量份計，包括奧美拉唑1份、碳酸氫鈉27.5-55份、潤滑劑0-2份；本發明還公開了其制備方法先將包括1份奧美拉唑、5-25份碳酸氫鈉以及0-0.4份潤滑劑，混合均勻，干法制粒，制成細顆粒；再將處方剩余量的輔料與前述制得的細顆粒混勻后干法制粒，制成顆粒；其中奧美拉唑粒徑小于65μm。該制備方法采用干法制粒、二次包埋。解決了現有工藝過程中奧美拉唑不穩定晶型易降解變色及貯存期間降解產物明顯增多等技術問題。本發明提供的處方、工藝簡單，可用于工業化大生產。
文檔編號A61K31/4439GK102688196SQ201210157610
公開日2012年9月26日 申請日期2012年5月21日 優先權日2012年5月21日
發明者龐丹梅, 潘福生 申請人:杭州華東醫藥集團生物工程研究所有限公司