專利名稱：一種制備注射用比伐盧定的凍干工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及化學藥物、多肽藥物的制劑制備エ藝，具體地說涉及一種制備注射用比伐盧定的凍干エ藝。
背景技術：
動脈粥樣硬化引發的血栓病，在我國的發病率呈逐年上升趨勢，而抗凝藥在該病的治療中極為重要。比伐盧定(bivalirudin)是ー種最近應用于臨床的凝血酶抑制劑，早期的臨床研究顯示比伐盧定抗凝治療效果確切，且出血事件的發生率較低，和傳統的肝素抗凝治療相比使用更為安全。比伐盧定可通過結合于催化劑位點和循環及凝血酶血塊的陰離子輸出位點而直接抑制凝血酶的作用。比伐盧定是由20個氨基酸組成的多肽，分子量為2180。該藥物在水溶液中物理穩定性較差，易形成不溶性聚集，難以滿足做成水針的要求；且對熱比較敏感，不能采用終端 滅菌エ藝，因此，需采用無菌操作法制成注射用無菌粉末供臨床使用。作為多肽類藥物，比伐盧定具有一定程度的表面活性，能夠吸附于表面。如果這樣的吸附發生在生產、貯藏或成品的應用中，其結果可能是生物活性減少或完全喪失。除導致失活以外，多肽類藥物吸附也可能是聚集、變性和沉淀現象的前兆。吸附的過程取決于藥物之間的相互作用、時間、溫度、離子強度以及凍干エ藝。國外上市產品AngiomaxTM為無菌凍干粉針劑，處方中采用甘露醇為凍干保護劑，氫氧化鈉為PH調節劑，目前針對于注射用比伐盧定的凍干エ藝研究尚沒有報道。采用不同的凍干エ藝所得的最終產品性能差異較大，主要表現為凍干時間較長、耗能高，且所得產品的外觀較差和復溶可見異物不合格。
發明內容
本發明的目的在于提供一種制備注射用比伐盧定的凍干エ藝，該エ藝在不改變已上市產品處方的前提下通過對其預凍エ藝的研究，増加退火操作，進而獲得制劑產品，所得制劑產品相對于普通的凍干エ藝，外觀良好，質量穩定。本發明的エ藝包括如下步驟a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；b.以每小時3(T35°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下；c.當制品溫度降至_40°C以下吋，保溫2 4小時；d.將擱板溫度升至-3(T_35°C，保溫2 3小時；e.再將擱板溫度降至_45°C，保溫2 4小時；f.開始抽真空，當真空度達l(T20Pa以下，開始升溫；g.將擱板溫度升至-10°C '20°C，保持10 14小時；h.將擱板溫度升至0°C，保持2飛小時；i.將擱板溫度升至25°C 30°C，保溫6 12小時；
j.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。其中一個優選方案包括如下步驟a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；b.以每小時30°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下；c.當制品溫度降至-40°C以下時，保溫4小時；d.將擱板溫度升至_30°C，保溫2 3小時；e.再將擱板溫度降至-45 V，保溫4小時；
f.開始抽真空，當真空度達20Pa以下，開始升溫； g.將擱板溫度升至_20°C，保持10小時；h.將擱板溫度升至0°C，保持2小時；i.將擱板溫度升至25°C，保溫6 12小時；j.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。其中另一個優選方案包括如下步驟a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；b.以每小時34°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下；c.當制品溫度降至-40°C以下時，保溫2小時；d.將擱板溫度升至-30 V，保溫2 3小時；e.再將擱板溫度降至-45°C，保溫2小時；f.開始抽真空，當真空度達20Pa以下，開始升溫；g.將擱板溫度升至_20°C，保持10小時；h.將擱板溫度升至0°C，保持6小時；i.將擱板溫度升至30°C，保溫6 8小時；j.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。本發明的另一目的在于提供如下制備注射用比伐盧定的凍干工藝a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；b.以每小時3(T35°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下；c.當制品溫度降至-40°C以下時，保溫2 4小時；d.再將擱板溫度降至-45 0C，保溫2 4小時；e.開始抽真空，當真空度達20Pa以下，開始升溫；f.將擱板溫度升至-10°C '20°C，保持10 14小時；g.將擱板溫度升至0°C，保持2飛小時；h.將擱板溫度升至25°C 30°C，保溫6 12小時；i.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。本產品采用無菌制備工藝，將藥物配制液體后直接進行無菌灌裝，然后進行冷凍干燥工藝。結合本產品的特性，對其凍干工藝進行了詳細的研究和很大的改進，解決現有技術中的缺陷。通過研究發現，在預凍工藝中增加退火操作，不僅可以使得成品的外觀比較良好，而且，所得粉針復溶后可見異物檢查的合格率明顯提高，保證了臨床用藥的安全性。
具體實施方式
下面通過具體實施例對本發明進一步說明。實施例I
權利要求
1.一種制備注射用比伐盧定的凍干工藝，其特征在于該工藝包括如下步驟 a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內； b.以每小時3(T35°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下； c.當制品溫度降至-40°C以下時，保溫2 4小時； d.將擱板溫度升至-3(T-35°C，保溫2 3小時； e.再將擱板溫度降至-45°C，保溫2 4小時； f.開始抽真空，當真空度達l(T20Pa以下，開始升溫； g.將擱板溫度升至-IO0C _20°C，保持10 14小時； h.將擱板溫度升至0°C，保持2飛小時； i.將擱板溫度升至250C 30°C，保溫6 12小時； j.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。
2.根據權利要求I所述的制備注射用比伐盧定的凍干工藝，其特征在于該工藝包括如下步驟 a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內； b.以每小時30°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下； c.當制品溫度降至_40°C以下時，保溫4小時； d.將擱板溫度升至_30°C，保溫2 3小時； e.再將擱板溫度降至-45°C，保溫4小時； f.開始抽真空，當真空度達20Pa以下，開始升溫； g.將擱板溫度升至_20°C，保持10小時； h.將擱板溫度升至0°C，保持2小時； i.將擱板溫度升至25°C，保溫6 12小時； j.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。
3.根據權利要求I所述的制備注射用比伐盧定的凍干工藝，其特征在于該工藝包括如下步驟 a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內； b.以每小時34°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下； c.當制品溫度降至_40°C以下時，保溫2小時； d.將擱板溫度升至_30°C，保溫2 3小時； e.再將擱板溫度降至_45°C，保溫2小時； f.開始抽真空，當真空度達20Pa以下，開始升溫； g.將擱板溫度升至_20°C，保持10小時； h.將擱板溫度升至0°C，保持6小時； i.將擱板溫度升至30°C，保溫6 8小時； j.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。
4.一種制備注射用比伐盧定的凍干工藝，其特征在于該工藝包括如下步驟 a.將分裝藥液的瓶子擺入冷凍干燥機內；b.以每小時3(T35°C的速率將冷凍干燥機擱板溫度降至_40°C以下； c.當制品溫度降至-40°C以下時，保溫2 4小時；d.再將擱板溫度降至-45°C，保溫2 4小時；e.開始抽真空，當真空度達20Pa以下，開始升溫；f.將擱板溫度升至-IO0C _20°C，保持10 14小時；g.將擱板溫度升至0°C，保持 2飛小時；h.將擱板溫度升至25°C 30°C，保溫6 12小時；i.壓塞、破空，出料，即得注射用比伐盧定成品。
全文摘要
本發明的目的在于涉及一種制備注射用比伐盧定的凍干工藝。該工藝在不改變已上市產品處方的前提下通過對其預凍工藝的研究，增加退火操作，進而獲得制劑產品，所得制劑產品相對于普通的凍干工藝，外觀良好，質量穩定。
文檔編號A61K9/19GK102813908SQ20121018295
公開日2012年12月12日 申請日期2012年6月5日 優先權日2011年6月9日
發明者王小雷 申請人:江蘇豪森醫藥集團連云港宏創醫藥有限公司