專利名稱：西地那非大黃酸鹽藥物顆粒的制備及該顆粒吸入式氣霧劑的制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于治療男性性功能障礙的西地那非大黃酸鹽藥物顆粒的制備及其相應制劑的制備方法。尤其是提供了一種所述鹽類顆粒的制備方法以及一種吸入氣霧劑的制備。
背景技術：
西地那非的檸檬酸鹽類又稱“萬艾可或偉哥”，1997年經美國FDA批準用于治療性功能障礙以來，已經成為成千上萬男性男性性功能勃起障礙(ED)患者的幸福知音。陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內一氧化氮的釋放。NO激活鳥苷酸環化酶導致環磷酸鳥苷水平增高，使海綿體內平滑肌松弛，血液充盈。藥效學西地那非對陰莖勃起反應的作用西地那非是高度選擇性磷酸二酯酶5抑制劑，PDE5在陰莖海綿體中高度表達，而在其它組織中，表達低下。西地那非通過選擇性抑制TOE5，增強一氧化氮一 cGMP途徑，升高cGMP水平而導致陰莖海綿體平滑肌松弛，使勃起功能障礙患者對性刺激產生自然的勃起反應。勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。近些年來關于西地那非單獨用藥或聯合用藥在擴大適應癥的發現，引發了制藥界和醫學界的廣泛關注。比如研究發現，西地那非可有效緩解時差癥、降低肺高壓、改善女性更年期綜合征等。但是，西地那非常見的不良反應有如頭暈、鼻塞、消化不良以及一過性的視覺異常，如藍/綠顏色辨別異常、光感增強或視物模糊，給部分患者帶來一定的困擾。另外，西地那非比較嚴重的不良反應還包括臥位血壓下降和心輸出量下降，服用西地那非后進行性行為，發生心臟異常的幾率增加，這包括心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，并有可能造成心源性猝死。臨床數據表明，西地那非的絕對生物利用度只有40%，西地那非的水溶性差是一個主要原因有關。另外，西地那非的代謝是經肝臟代謝，因此過量的西地那非會增加肝臟的負擔。針對這些問題，本發明合成了一種西地那非與大黃酸鹽形成的鹽類化合物。通過藥物顆粒的納米化、劑型的合理設計，有望得到生物利用度增加、藥量減少、副作用減輕、代謝更快、藥效持續時間更長的藥物。本發明所述成鹽的酸性物質采用的是大黃酸，大黃酸的代謝途徑主要是腎臟，所以大黃酸根離子的存在并不增加肝臟的負擔。因為大黃酸有較強的抗腫瘤、抗菌、利尿、瀉下、免疫抑制、抗炎等作用，本發明所提供的西地那非大黃酸鹽，在生物學上有更多的適應癥的臨床意義。
發明內容
本發明提供了一種未見報道的西地那非堿與大黃酸形成的鹽為活性成分所制得的藥物顆粒，其含有活性成分的藥物顆粒，具有良好的分散性能和穩定性，可顯著提高病灶部位藥物的沉積量，從而提升藥物的轉遞效率。本發明的另一個目的在于，通過超臨界流體結晶技術成功制得了含有西地那非堿與大黃酸形成的鹽的藥物顆粒制備吸入式氣霧劑，提高了藥物的吸收效率。
一種西地那非大黃酸鹽類化合物的藥物顆粒的制備方法，包括下列步驟I) I-[4-乙氧基-3-[5-(6，7_ 二氫-I-甲基 _7_ 氧代 _3_ 丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與1，8_ 二羥基-3-羧基蒽醌形成的鹽類化合物作為活性成分，以及非活性成分環糊精、多糖類、聚乳酸類的一種或多種溶解有機溶劑中得到溶液；所述的有機溶劑可溶于超臨界狀態的液體；2)將I)步所得的溶液與處于超臨界狀態的流體接觸，以超臨界狀態的流體提取所述的有機溶劑，活性成分、非活性成分先后沉積析出，非活性成分沉積于活性成分表面，從而形成包覆但不聚集的的固體顆料；所述超臨界流體狀態下的固體顆粒形成工藝條件，超臨界流體為二氧化碳超臨界流體的壓力在IOMPa與50MPa之間，溫度在30° C與70° C之間；超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和300mL/min之間；所述溶液通過高壓爸泵入的速率在O. 5mL/min和10mL/min之間。3)實行氣固分離，排出所述有超臨界流體以及有機溶劑，得到所需的藥物顆粒；
所述的溶液中加入助溶劑。可以是甲醇、水、丙酮、DMF、乙二醇的一種或多種。所述的有機溶劑通常為或不僅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亞砜、DMF、異丙醇其中一種或兩種以上。優選乙醇。所述環糊精為α、β、Y -環糊精、由3-6個乙氧基鏈改性的環糊精衍生物的一種或幾種的混合物；所述的聚乳酸為D，L-聚乳酸、D, L-聚乳酸-乙二醇共聚物或它們的衍生物；所述的多糖為幾丁質、幾丁質寡糖、殼聚糖或其衍生物中的一種或幾種的混合物。由上述方法所制得的藥物顆粒用于制備西地那非大黃酸鹽氣霧劑的制備方法，包括以下步驟將所述的藥物顆粒與拋射劑或包含拋射劑、助溶劑、增稠劑的多種組分構成的混合物混合，任選地加入或不加入賦形劑、潤滑劑、抗氧化劑中的一種或幾種，制得吸入式氣霧劑。所述的拋射劑包括但不限于三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、HFA134a (四氟乙烷)、HFA227 (七氟丙烷)、正丁烷、異丁烷、二甲醚、氮氣中一種或兩種以上混合物。所述拋射劑為HFA134a (四氟乙烷)和/或HFA227 (七氟丙烷)時，將制備好的所述的藥物顆粒與直接與所述拋射劑混合制備得到吸入式復方氣霧劑。從而不需要再加入表面活性劑；以及不含有極性高于拋射劑極性的助溶劑。本發明通過西地那非大黃酸鹽在超臨界流體狀態下制造出藥物顆粒，通過其活性成分外覆由一層通過超臨界流體工藝沉積的非活性成分的包覆。藥物顆粒較小，且不會形成聚集，具有良好的分散性能和穩定性，形成的納米顆粒可以制成定量吸入氣霧劑、粉霧劑以及其他生理學上可以接受的其他制劑類型。在給藥時不聚集，可以可選的實現活性成分的延遲釋放。這些藥物除了適合用于治療男性性功能障礙之外，還將可能提供更多的適應癥的治療選擇。本發明提供的西地那非的新的鹽類化合物的生成，是通過1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-I-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲基哌嗪與I，8-二羥基-3-羧基蒽醌按照1/0.8 1/3摩爾比例在一定的溶劑中作用生成鹽類，得到的產物經進一步純化或不純化，得到純度大于99. 8%以上的西地那非大黃酸鹽。
所述的鹽類化合物的另外一種制備方法，I-[4-乙氧基_3-[5-(6，7_ 二氫_1_甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與1，8-二羥基-3-羧基蒽醌(按照1/1摩爾比例)混合溶在有機溶劑中，形成的有機溶液和超臨界流體接觸后析出固體顆粒；所述超臨界流體狀態下的固體顆粒形成工藝條件超臨界流體優選二氧化碳超臨界流體的壓力在5MPa與50MPa之間，優選15MPa，溫度在30° C與70° C之間，優選37。C ;超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和300mL/min之間,優選120mL/min ;所述溶液通過高壓爸泵入的速率在O. 5mL/min和10mL/min之間,優選I. 2mL/min。溶質的固體微粒形成并被回收到袋式過濾器中；含有超臨界流體和有機溶劑混合物的流體被過濾，減壓接著被分離，收集所述的鹽類的固體顆粒，純度大于99. 5%。該方法是通過溶解有I-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-I-甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪和1，8_ 二羥基-3-羧基蒽醌(按照1/1摩爾比例混合)的有機溶劑和超臨界流體，通過高壓泵輸送到霧化罐中，經過噴嘴、形成超細微粒。溶質的固體微粒形成并被回收到袋式過濾器中。含有超臨界流體和有機溶劑混合物的流體被過濾，減壓接著被分離，收集所述的鹽類的固體顆粒，純度大于99. 5%。
因為西地那非和大黃酸單體的水溶性都很小，對各個化合物在人體的生物利用度產生很大影響。為改善生物利用度，能夠制備理想藥物顆粒的技術就顯得非常關鍵。西地那非大黃酸鹽類的水溶性也很低，本發明通過超臨界流體結晶技術，制備的藥物顆粒。這些顆粒由含有活性物質即西地那非大黃酸鹽的核心組成，其外層包覆有通過超臨界流體工藝沉積的包衣劑。這些藥物顆粒在給藥時不會聚集，因為采用的包衣劑是具有控緩釋功能的一些材料如聚乳酸、環糊精等，可以可選的實現活性成分的延遲釋放。本發明特別提供一種定量吸入式氣霧劑的制備方法，因為一些控緩釋功能材料的使用，氣霧劑的緩慢釋放可以延長所給藥的藥在肺部表面和腺泡內的時間，降低藥用品進入血液的速率。因而通過減少給藥頻率，提高了患者的耐受性。藥物顆粒外覆的環糊精類、聚乳酸類、多糖類中的一種或多種形成的膜層，使得藥物顆粒抵達肺部進入肺泡粘膜表面的粘液中，具有很好的分散性和穩定性，顆粒不聚集。所述的西地那非大黃酸鹽類的制劑形式可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服劑、注射液、貼劑或凝膠劑、崩塌片、氣霧劑等生理學上可以認可的制劑形式。藥物顆粒的生成采用上述超臨界流體工藝達到顆粒的直徑大小在幾個微米之間。因為制粒是采用超臨界流體結晶技術完成，顆粒中殘留的溶劑非常少，達到國家藥監局的要求。根據本發明的西地那非大黃酸鹽形成的藥物顆粒由含有所述的鹽作為活性物質的核心組成，其上包覆有通過超臨界流體工藝沉積的包衣劑。顆粒平均直徑在O. 5 μ m與
5μ m之間。在超臨界流體工藝條件下，所述鹽的沉積比包衣劑快，試驗中粒子表面積的包覆程度在70% 85%之間，這樣保證了藥物的活性物質完整被包衣劑外覆。將制備好的藥物顆粒與拋射劑或包含拋射劑、助溶劑、增稠劑多種組分構成的混合物混合，任選地與一種或多種其他的賦形劑、潤滑劑或抗氧化劑組合使用，制得所述的定量吸入氣霧劑。也可以采用西地那非其他制劑形式的輔料成分和配方，制備所述的西地那非大黃酸鹽類的制劑形式可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服劑、注射液、貼劑或凝膠劑、崩塌片等生理學上可以認可的制劑形式。
具體實施例方式通過以下實例進一步說明本發明，但本發明不限于以下實例。氣霧劑在肺部的傳遞效率通過雙級液體碰撞取樣器作為肺部模型來檢測；所述復方氣霧劑的藥物顆粒是通過經過改裝的高壓釜系統在超臨界流體狀態下的結晶得到。實施例I.將1-[4-乙氧基_3-[5-(6，7_ 二氫-I-甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑并[4，3d]卩密唳)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪4. 7g (O. Olmol)與1,8- 二輕基_3_羧基蒽醌3. 4g(O. 012mol)溶在40mL甲醇中，加熱回流2_7小時，蒸出甲醇同時補加異丙醇和庚烷混合物(90/10) 30mL,甲醇蒸除時停止加熱，冷卻到室溫，過濾、用3X IOmL異丙醇和庚烷混合物(90/10)，抽濾、真空干燥至恒重。得到6. 86g固體物質。液相色譜測定純度>99. 8%。實施例2. I-[4-乙氧基-3-[5-(6, 7_ 二氫-I-甲基 _7_ 氧代 _3_ 丙基-IH-吡唑并[4，3d]11密唳)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪50mg與1，8- 二輕基-3-羧基蒽醌28. 8mg混合溶在400mL乙醇和DMF (90/10)組成的溶劑攪拌下升溫到50-70° C2-3小時，形成的有機溶液和超臨界流體CO2分別被高壓泵輸送到霧化罐中，速度分別為lmL/min和250mL/min，經過噴嘴形成細小液滴。超臨界流體作為溶質的反溶劑，降低溶質的溶解度使其析出并形成超細微粒。溶質的固體微粒形成并被回收到袋式過濾器中。含有超臨界流體和有機溶劑混合物的流體被過濾，減壓接著被分離，收集所述的鹽類的固體顆粒，重量約30mg，純度大于99. 5%。實施例3.實例I中得到的固體O. 8g，Y -環糊精I. 0g，聚乳酸-乙二醇共聚物2. 0g，溶解于
4.OL DMF和乙醇的溶劑(20/80)。將配置好的溶液放入IOL的高壓釜A中；鋼瓶中CO2經制冷系統液化后，由高壓注射泵加壓，再由管路中的恒溫水浴升溫后，泵入體積為I. OL的高壓釜B中，待高壓釜內達到要求的壓力，維持二氧化碳泵入速度，約為10g/min，開啟放氣閥以一定速度放氣，并調節高壓釜外干燥箱和管路水浴溫度，以維持高壓釜內壓力(15MPa)、溫度(30° C)恒定。到達試驗所需溫度后，高壓釜A內的溶液通過高效色譜泵，而高壓釜B內的超臨界二氧化碳通過高壓釜C內的頂部兩同軸相對噴嘴同時泵入，速率分別為ImL/min和250mL/min。同軸噴嘴產生的超臨界二氧化碳流體，將有機溶液充分霧化。超臨界流體的抗溶劑作用使活性分子、包衣劑環糊精/聚乳酸-乙二醇聚合物先后沉積析出，形成包結但不聚集的固體顆粒。結束泵樣后，維持壓力和溫度，繼續通入二氧化碳淋洗30分鐘，緩慢解壓，降為常壓后，收集樣品得到約I. 22g。溶劑殘留測試表明溶劑殘余量33ppm，符合藥品規定最大值600ppm的要求。活性成分與包衣劑的質量比為27/73。實施例4.實例I中得到的固體I. 3g，Y-環糊精2. 0g，殼聚糖2. 0g，溶解于4. OL DMF和乙醇的溶劑(20/80)。將配置好的溶液放入10L的高壓釜A中；鋼瓶中CO2經制冷系統液化后，由高壓注射泵加壓，再由管路中的恒溫水浴升溫后，泵入體積為I. OL的高壓釜B中，待高壓釜內達到要求的壓力，維持二氧化碳泵入速度，約為10g/min，開啟放氣閥以一定速度放氣，并調節高壓釜外干燥箱和管路水浴溫度，以維持高壓釜內壓力(15MPa)、溫度(30° C)恒定。到達試驗所需溫度后，高壓釜A內的溶液通過高效色譜泵，而高壓釜B內的超臨界二氧化碳通過高壓釜C內的頂部兩同軸相對噴嘴同時泵入，速率分別為0. 8mL/min和220mL/min。同軸噴嘴產生的超臨界二氧化碳流體，將有機溶液充分霧化。超臨界流體的抗溶劑作用使活性分子、包衣劑環糊精/聚乳酸-乙二醇聚合物先后沉積析出，形成包結但不聚集的固體顆粒。結束泵樣后，維持壓力和溫度，繼續通入二氧化碳淋洗30分鐘，緩慢解壓，降為常壓后，收集樣品得到約I. 5g。溶劑殘留測試表明溶劑殘余量33ppm,符合藥品規定最大值600ppm的要求。活性成分與包衣劑的質量比為20/80。實施例5.通過上述方法制的復方組合物的藥物顆粒，用于制備定量吸入氣霧劑。氣霧劑中可能含有其他附加劑如表面活性劑、增溶劑等。具體實施舉例如下將上述實例3中得到的藥物顆粒I. 22g灌裝，封接計量閥門系統，壓入混合拋射劑(丙烷/ 二氯二氟甲烷=1/1)即制得定量吸入氣霧劑。經肺部沉積效率檢測，該氣霧劑的微顆粒比例高達82%。制的氣霧劑每罐10掀，每掀含西地那非大黃酸鹽類30mg。
實施例6.通過上述方法制的復方組合物的藥物顆粒，用于制備定量吸入氣霧劑。氣霧劑中可能含有其他附加劑如表面活性劑、增溶劑等。具體實施舉例如下將上述實例3中得到的藥物顆粒I. 22g灌裝，封接計量閥門系統，壓入混合拋射劑(丙烷/ 二氯二氟甲烷=1/1)即制得定量吸入氣霧劑。經肺部沉積效率檢測，該氣霧劑的微顆粒比例高達82%。制的氣霧劑每罐10掀，每掀含西地那非大黃酸鹽類30mg。實施例7.將上述實例2中得到的藥物顆粒I. 5g灌裝，封接計量閥門系統，壓入拋射劑HFA134a (四氟乙烷)約12克，即制得定量吸入氣霧劑。經肺部沉積效率檢測，該氣霧劑的微顆粒比例高達80%。制的氣霧劑每罐10掀，每掀含西地那非大黃酸鹽類30mg。
權利要求
1.一種西地那非大黃酸鹽類化合物的藥物顆粒的制備方法，其特征在于包括下列步驟 I )1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-I-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與1，8_ 二羥基-3-羧基蒽醌形成的鹽類化合物作為活性成分，以及非活性成分環糊精、多糖、聚乳酸的一種或多種溶解有機溶劑中得到溶液；所述的有機溶劑可溶于超臨界狀態的液體； 2)使所述的溶液與處于超臨界狀態的流體接觸，以超臨界狀態的流體提取所述的有機溶劑，活性成分、非活性成分先后沉積析出，非活性組分沉積于活性成分表面，從而形成包覆但不聚集的的固體顆料；所述超臨界流體狀態下的固體顆粒形成工藝條件為超臨界流體二氧化碳超臨界流體的壓力在IOMPa與50MPa之間，溫度在30° C與70° C之間；超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和300mL/min之間；所述溶液通過高壓釜泵入的速率在O.5mT ,/mi η 和 10mT ,/mi η 之間； 3)實行氣固分離，排出所述有超臨界流體以及有機溶劑，得到所需的藥物顆粒.。
2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述的活性成分是由1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-I-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲基哌嗪與I，8- 二羥基-3-羧基蒽醌按摩爾比1/0. 8 1/3反應得到。
3.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述I)所得的溶液中加入助溶劑。
4.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，所述的有機溶劑通常為或不僅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亞砜、DMF、異丙醇其中一種或兩種以上。
5.根據權利要求I所述的方法，其特征在于，所述環糊精為α、β、Y-環糊精、由3-6個乙氧基鏈改性的環糊精衍生物的一種或幾種的混合物； 所述的聚乳酸為D，L-聚乳酸、D, L-聚乳酸-乙二醇共聚物或它們的衍生物； 所述的多糖為幾丁質、幾丁質寡糖、殼聚糖或其衍生物中的一種或幾種的混合物。
6.由權利要求1-5任一項方法所制得的藥物顆粒用于制備西地那非大黃酸鹽吸入式氣霧劑的制備方法，包括以下將所述的藥物顆粒與拋射劑，或是與包含拋射劑、助溶劑和增稠劑的在內的組分構成的混合物混合。
7.根據權利要求6所述的氣霧劑的制備方法，任選地加入賦形劑、潤滑劑、抗氧化劑中的一種或幾種制得。
8.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述的拋射劑包括但不限于三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、正丁烷、異丁烷、二甲醚、氮氣中一種或兩種以上混合物。
9.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述拋射劑為四氟乙烷和/或七氟丙烷時，將制備好的所述的藥物顆粒直接與所述拋射劑混合制備得到。
10.一種西地那非大黃酸鹽類化合物的藥物顆粒制備方法，其特征在于1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-I-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲基哌嗪與I，8- 二羥基-3-羧基蒽醌混合溶在有機溶劑中，形成的有機溶液和超臨界流體接觸后析出固體顆粒；所述超臨界流體狀態下的固體顆粒形成工藝條件超臨界流體二氧化碳超臨界流體的壓力在5MPa與50MPa之間，溫度在30° C與70° C之間，;超臨界二氧化碳泵入速率為50mL/min和300mL/min之間；所述溶液通過高壓釜泵入的速率在O. 5mL/min和10mL/min之間；溶質的固體顆粒形成并被回收到袋式過濾器中；含有超臨界流體和有機 溶劑混合物的流體被過濾，減壓接著被分離，收集的固體顆粒。
全文摘要
本發明提供了西地那非大黃酸鹽的藥物顆粒制備及該顆粒的吸入式氣霧劑的制備。西地那非與大黃酸作用形成酸鹽，所述酸鹽與環糊精、多糖類、聚乳酸類中的一種或多種通過超臨界流體結晶技術制備得到形成大小可控的藥物顆粒，所制得的藥物顆粒粒徑可在0.5μm與5μm之間。這種藥物顆粒可以制成定量吸入氣霧劑、粉霧劑以及其他生理學上可以接受的其他制劑類型。
文檔編號A61K31/519GK102871968SQ20121034707
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月18日 優先權日2012年9月18日
發明者劉曉忠 申請人:劉曉忠