表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其用途的制作方法

專利名稱：表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及使用表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法，包括聚合物和低聚物作為抗微生物劑和作為矯正法用干與肝素療法有關的出血并發癥的藥物用途。本發明還涉及新型表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其組合物，包括藥物組合物。
背景技術：
細菌抗藥性是目前全世界所面臨的重要健康問題。現在在許多人類病原體中常常看到多藥抗性(Hiramatsu，K.等人，J. Antimicrob. Chemother. 40 :311-313,1998 ；Montecalvo, M. A.等人，Antimicro. Agents Chemother. 38 :1363-1367,1994 ；Butler,J. C.等人，J.1nfect. Dis. 174 :986-993,1996 ；Lyytikainen, 0.等人，J. Hosp.1nfect. 31 41-54，1995)，而且耐藥性醫院感染的發生頻率快速增長。在有些美國醫院中，醫院病原體，諸如屎腸球菌(E. faecium)和不動桿菌屬(Acinetobacter)物種，已經獲得了多重抗藥性決定因子，而且事實上不能用目前的抗微生物劑治療(Threlfall，E. J.等人，Lancet347 :1053-1054，1996 ；Bradley, J. S.和 Scheld，ff. M. , Clin.1nfect. Dis. 24 (增刊2) :S213-221，1997)。細菌抗藥性目前已經達到了流行的比例，而這要歸咎于種種抗生素治療的濫用，包括過度使用(Monroe, S.和 Polk, R., Curr. Opin. Microbiol. 3 :496-501,2000)、亞治療水平的不當服藥(Guillemot，D.等人，JAMA279 :365_370，1998)、和在動物食物中作為抗微生物生長促進物的濫用(Lathers，C. M.，J. Clin. Pharmacol. 42 :587-600,2002)。生物恐怖主義的威脅進一歩提供了開發新型抗生素的推動力，特別是針對它們難以形成抗性細菌菌株的抗生素。制藥科學界面對這種挑戰，集中于開發新的抗生素藥物。然而，許多這樣的工作涉及合成已知藥物的類似物，諸如頭孢菌素和喹諾酮，它們盡管在短時間內可能有用，但是不可避免的也將遭遇細菌抗藥性，變得無效。抗細菌藥物目前占據傳染病藥物市場的約 65% (Global Information, ((The world market for ant1-1nfectiveseries:Volume I1:The world market for antibacterial medications》，KaloramaInformation，2003)。由此，通過新機制發揮作用的治療有效抗微生物藥將提供經濟和人類健康利益。在最初發現天蠶殺菌肽和爪蟾抗菌肽后，抗微生物肽已經成為數目較多且還在增長的一類生物學關注化合物(Zasloff, M.，Curr. Opin. Tmmuno1. 4 :3_7，1992 ；Zasloff,M.，Trends Pharmacol. Sc1. 21 :236_238，2000)。這些化合物代表了許多物種針對微生物的第一道防線，包括植物、昆蟲、蠕蟲、和哺乳動物(Boman，H. G.，Immunol. Rev. 173 :5-16,2000 ；Hancock, R. E.和 Lehrer, R.，Trends Biotechnol. 16 :82-88,1998)。在啼乳動物中，由皮膚、粘膜表面和嗜中性粒細胞生成并分泌這些肽。存在許多不同類型的天然宿主防衛妝(Zasloff, M. , Curr. Opin.1mmunol. 4 :3_7,1992 ；Zasloff, M. , Trends Pharmacol.Sc1. 21 :236-238,2000 ；Steiner,H.等人，Nature，292 :246-248,1981 ；Ganz,T.等人，Eur.J. Haematol. 44 :1_8，1990 ；Tang, Y. Q.等人，Science286 :498-502,1999 ；Ganz, T.等人，J. Clin.1nvest. 76 :1427-1435,1985 ；Landon, C.等人，Protein Sc1. 6 :1878-1884，1997 ；Zhao, C.等人，FEBS Lett. 346 :285-288,1994 ；Peggion, E.等人，Biopolymers (PeptideScience)43 :419-431,1998 ；Dempsey, C. E. , Biochim.Biophys. Acta 1031 143-161,1990)，但是通常大多含有20-40個氨基酸殘基，并且采取

圖1所示兩親性ニ級結構。盡管在極其多個物種中發現了宿主防衛肽，而且它們由許多不同序列組成，但是它們的生理化學特性非常相似。它們采取兩親性構造，帶正電荷的基團聚集在ニ級結構的ー側，且疏水性基團聚集在對側表面。例如，爪蟾抗菌肽和有些其它天然存在抗細菌肽含有帶正電荷的氨基酸和大疏水矩。盡管這些肽在其鏈長度、疏水性和電荷分布中展示可觀的變異，但是它們具有在疏水性環境中，例如細胞表面或者天然或合成膜，采取a-螺旋構象的高度傾向(Oren, Z.和 Shai, Y.，Biopolymers (Peptide Science) 47 :451-463, 1998)。疏水性和親水性側鏈在其氨基酸序列中的周期性分布容許疏水性和親水性側鏈聚集在由螺旋形成的圓柱體的相對側面。可以將這些結構描述為表面兩親性的，不管ニ級結構是螺旋或片型折疊。事實上，是整體生理化學特性而非精確序列在負責這些肽的生物學活性(Zasloff, M. , Curr. Opin. TmmunoI 4 :3_7，1992 ；Zasloff, M. , Trends Pharmacol.Sc1.21 :236-238,2000 ；Hancock,R. E.和Lehrer，R. , Trends Biotechnol. 16 :82-88,1998 ；DeGrado, ff. F.等人，J. Amer. Chem. Soc. 103 :679-681,1981 ；DeGrado, ff. F.，Adv. Prot.Chem.39 :51-124,1988 ；Tossi, A.等人，Biopolymers55 :4-30,2000 ；Merrifield, E. L.等人，Int. J. Pept. Protein Res. 46 :214-220,1995 ；Merrifield, R. B.等人，Proc. Natl.Acad. Sc1. (USA)92 :3449-3453,1995)。因為是整體兩親性而非具體序列、ニ級結構或手性與這些肽的抗微生物活性最有關聯，所以看來任何合適的兩親性物質(不必是a -螺旋或^ -折疊)都將具有抗微生物特性。這些陽離子和兩親性抗微生物肽的細胞毒性還是對細菌特異的，超過對哺乳動物細胞的毒性。這種特異性最有可能與兩種膜類型之間的基本差異有夫。例如，細菌在其表面上具有較大比例的帶負電荷磷脂首基，而相反，動物細胞的外葉主要由中性脂質構成(Zasloff，M.，Nature415 :389_395，2002)。動物細胞膜中膽固醇的存在還似乎降低抗微生物肽的活性。宿主防衛肽的殺細菌活性是非常迅速的，在細菌暴露于致死劑量的肽幾分鐘內發生。已經提出了關于殺死細胞的數種機制。根據地毯(carpet)機制，宿主防衛肽與膜表面平行聚集(Gazit, E.等人，Biochemistry34 :11479-11488,1995 ；Pouny, Y.等人，Biochemistry31 :12416-12423，1992)，導致膜變薄，并且最終破裂。在所謂的桶_穿孔(barrel-stave)機制,細胞表面上結合的肽自締合成跨膜螺旋束，在膜中形成穩定的水性孔(Merrifield, R. B.等人，Ciba Found. Symp. 186 :5-20,1994)。根據第三種可能的機制(DeGrado, ff. F.等人，Biophys. J. 37 =329-338,1982)，肽最初只結合雙層的外葉，導致外葉的側面壓相對于雙層的內葉升高。這種壓力不平衡導致肽轉運進入雙層的內部，伴隨著膜中瞬時開ロ的形成。這些瞬時孔的形成容許肽極性側鏈的水合，以及細胞內容物的泄漏。大多數抗微生物肽可能通過這些機制中超過ー種來發揮作用。另外，有些類型可能與周質或細胞間靶相互作用(Zasloff, M.，Trends Pharmacol. Sc1. 21 :236_238，2000)。除了已經充分表征的抗細菌活性，數種宿主防衛肽還擁有抗真菌活性。已經證明具有抗真菌活性的哺乳動物、昆蟲和兩棲動物肽的實例包括防衛素、protegrin、乳鐵蛋白-B、天蠶殺菌肽、和娃皮抗菌肽(DeLucca, A. J.和 Walsh, T. J.，Antimicrob. AgentsChemother. 43 :1-11,1999)。細胞毒性作用的機制似乎與細菌的相似，即導致真菌膜的迅速溶解。數種宿主防衛肽還擁有抗病毒活性。例如，數種類型的宿主防衛肽還抑制DNA和RNA兩類病毒的復制。NP-1，ー種a-防衛素原型，在培養中保護細胞免受單純皰疹病毒-2的感染。阻斷似乎發生在感染周期的非常早期，因為這種肽阻止病毒侵入，但不干擾病毒糖蛋白與細胞硫酸肝素受體之間的結合(Sinha, S.等人,Antimicrob. Agents Chemother. 47 494-500,2003)。已經證明數種其它宿主防衛肽具有針對單純皰疹病毒-1 (Belaid, A.等 人，J. Med. Virol. 66 :229-234, 2002 ；Egal, M.等人，Int. J. Antimicrob. Agentsl3 :57-60,
1999)以及人細胞巨化病毒(Andersen，J. H.等人，Antiviral Res. 51 :141-149，2001)的抗病毒活性。NP-1還在細胞培養中抑制腺病毒感染(Bastian，A.和Schafer，H.，Regul.Pept. 15 :157-161,2001)。還證明人a-防衛素在體外抑制Hiv-1分離株復制(Zhang，L.等人，Science298 995-1000，2002)，而且是由分離自長期無進展AIDS患者的⑶8T淋巴細胞分泌的抑制HIV-1復制的可溶性級分的活性成分(Zhang，L.等人，Science298 :995_1000，2002)。尚未知曉防衛素抑制HIV復制的機制，但是阻斷發生在感染周期的早期，在病毒侵入時或接近的時間。還有報道說抗微生物肽蜂毒肽和天蠶殺菌肽抑制HIV-1復制，并且提出它們通過抑制HIV基因表達來發揮它們的活性(Wachinger，M.等人，J. Gen. Virol. 79 =731-740,1998)。宿主防衛肽的抗病毒作用機制似乎與病毒粒完整性受到破壞的直接殺病毒活性無關，而是在感染周期的早期階段，在病毒侵入宿主細胞的過程中。在過去的幾年里，具有明確限定的ニ級和三級結構的非生物學聚合物的設計得到 T 相當多的關注(Gellman，S. H.，Acc. Chem. Res. 31 :173-180，1998 ； Barron, A. E.和Zuckermann, R. N. , Curr. Opin. Chem. Biol. 3 :681-687,1999 ；Stigers, K. D.等人，Curr.Opin. Chem. Biol. 3 :714_723，1999)。使用這些原理，調查人員通過將在天然宿主防衛肽中觀察到的側鏈兩親性a -螺旋排列理想化而設計了合成抗微生物肽，導致多種有力的且選擇性的抗微生物化合物(Tossi, A.等人，Biopolymers55 :4-30, 2000 ；DeGrado,ff. F. , Adv. Protein. Chem. 39 :51-124,1988 ；Maloy, ff. L.和 Kari, U. P. , Biopolymers37 105-122,1995 ；Zasloff, M.，Curr. Opin.1mmunol. 4 :3_7,1992 ；Boman, H. G.等人，Eur.J. Biochem. 201 :23-31,1991 ；0ren, Z.和 Shai，Y.，Biopolymers47 :451-463,1998)。￠-肽還提供了測試并進ー步闡明殺細菌劑構建所必需的特色的另ー種途徑。^ -肽采取L+2螺旋，它具有約3個殘基的幾何重復片段。由此，如果極性和非極性側鏈以精確的三殘基周期在肽的序列中排列，那么它們應當隔離到螺旋的對側。使用這種方法，DeGrado 及其同事(Hamuro, Y.等人，J. Amer. Chem. Soc. 121 :12200-12201,1999 ；Liu,D.和 DeGrado,ff. F.，J. Amer. Chem. Soc. 123 :7553_7559，2001)設計了抗微生物活性與許多天然存在肽抗生素粗略均等的合成￠-肽寡聚物。可以通過細調這些￠-肽的疏水性和鏈長度來控制它們的抗微生物活性及其對細菌細胞超過哺乳動物細胞的特異性。Gellman及其同事也合成了具有有力的抗微生物活性和針對哺乳動物細胞的最低限度活性的周期受限 3 _ 妝(Porter, E. A.等人，Nature 404:565,2000)。還開發了非肽的抗微生物聚合物。例如，設計并合成了能夠采取兩親性構象的不含聚酰胺鍵的適當取代的聚合物。固相化學技術已經用于合成在適當溶劑中折疊成螺旋結構的ー類間位取代苯こ炔(Nelson，J. C.等人，Science 277 :1793-1796,1997 ；Prince,R. B.等人，Angew. Chem.1nt. Ed. 39 :228_231，2000)。這些分子含有全烴主鏈及環氧こ烷側鏈，使得在暴露于極性溶劑(こ臆)時，主鏈折疊，從而將其與該極性溶劑的接觸降低最低。作為間位取代的結果，優選的折疊構象是螺旋。這種螺旋折疊有助干“憎溶剤”能項；盡管折疊狀態中有利的芳香族相互作用的重要性同樣可能是重要的。此外，添加極性較低的溶劑(CHCl3)導致螺旋結構的展開，證明這種折疊是可逆的。另外,Mandeville等人,美國專利號6，034, 129公開了抗感染こ烯基共聚物，其中具有疏水性和親水性側鏈的単體隨機聚合，生成具有兩親性特性的聚合物。這些物質是通過疏水性和親水性丙烯酸酯単體的聚合而生成的。或者，疏水性側鏈衍生自與親水性丙烯 酸酯單體共聚合的苯こ烯衍生物，其中離子基團與羧酸連接。Tew 等人(Tew，G.N.等人，Proc. Natl. Acad. Sc1. (USA) 99 :5110_5114，2002)公開了擁有抗微生物活性的一系列生物模擬的表面兩親性芳基酰胺聚合物的設計和合成。芳基酰胺聚合物是使用重新計算設計技術設計的。WIPO公開文本WO 02/100295公開了具有抗感染活性的表面兩親性聚酰胺、聚酷、聚脲、聚碳酸酯和聚氨基甲酸酯聚合物，以及由它們制造的具有殺生物表面的商品。將WIPO公開文本WO 02/100295完整收入本文作為參考。WIPO公開文本W002/072007公開了具有抗感染活性的多種表面兩親性聚亞苯基和雜亞芳基聚合物，包括聚苯炔基聚合物，以及由其制造的具有殺生物表面的商品。將WIPO公開文本W002/072007完整收入本文作為參考。

發明內容
發明概述本發明提供了使用表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法，包括但不限于聚合物和低聚物作為抗微生物劑和作為矯正法用干與肝素療法有關的出血并發癥的藥物用途。本發明還提供了新型表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及組合物，包括藥物組合物，以及使用新型聚合物和低聚物的方法。本發明的表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物指式I的化合物或其可接受鹽或溶劑合物，R1-L-A1-S-A2-S-Jm-R2 (I),其中HApA2. s和m的定義見下文。本發明的表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基低聚物還包括式Ia的化合物或其可接受鹽或溶劑合物，R1-A1-S-A2-S-A1-R2 (Ia)，其中HAp A2和s的定義見下文。本發明涉及在需要的動物中治療微生物感染的方法，所述方法包括對動物施用有效量的包含式I的聚合物或低聚物或其可接受鹽或溶劑合物和藥物可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。在本發明的有些方面，微生物感染指細菌感染、真菌感染、或病毒感染。本發明還涉及殺死或抑制微生物生長的方法，所述方法包括使微生物接觸有效量的式I的聚合物或低聚物或其可接受鹽或溶劑合物。在本發明的有些方面，微生物指細菌細胞、真菌、或病毒。本發明還涉及在動物中提供低分子量肝素服藥過量的矯正法的方法，所述方法包括對動物施用有效量的包含式I的聚合物或低聚物或其可接受鹽或溶劑合物和藥物可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。本發明還涉及式Ia的低聚物或其可接受鹽或溶劑合物。本發明還涉及包含式Ia的低聚物或其可接受鹽或溶劑合物的藥物組合物。本發明還涉及在需要的動物中治療微生物感染的方法，所述方法包括對動物施用有效量的包含式Ia的低聚物或其可接受鹽或溶劑合物和藥物可接受載體或稀釋劑的藥物 組合物。在本發明的有些方面，微生物感染指細菌感染、真菌感染、或病毒感染。本發明還涉及殺死或抑制微生物生長的方法，所述方法包括使微生物接觸有效量的式Ia的低聚物或其可接受鹽或溶劑合物。在本發明的有些方面，微生物指細菌細胞、真菌、或病毒。本發明還涉及在動物中提供低分子量肝素服藥過量的矯正法的方法，所述方法包括對動物施用有效量的包含式Ia的低聚物或其可接受鹽或溶劑合物和藥物可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。發明詳述本發明提供了非肽的表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物，以及在許多應用中使用聚合物和低聚物的方法，包括它們在藥物應用中作為抗微生物劑和矯正法用干與肝素療法有關的出血并發癥的用途。本發明還提供了新型表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物，以及包含新型聚合物和低聚物的組合物。本發明還提供了設計和合成表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法。本發明的聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物指式I的化合物，R1-L-A1-S-A2-S-Jm-R2 (I),或式Ia的化合物，R1-A1-S-A2-S-A1-R2 (Ia)，或其可接受鹽或溶劑合物，其中R1、R2、ん、A2、s和m的定義見下文。式I和式Ia的表面兩親性聚合物和低聚物能夠采取容許分子的極性和非極性區隔離成不同空間區域的兩親性構象。本發明聚合物和低聚物所采取的兩親性構象為許多用途提供了基礎。例如，式I和式Ia的聚合物和低聚物采取能夠破壞微生物細胞膜完整性的兩親性構象，導致微生物生長抑制或死亡。結果是，聚合物和低聚物擁有抗微生物活性，包括抗細菌、抗真菌、和抗病毒活性，而且可用作抗微生物劑。式I和式Ia的聚合物和低聚物具有廣泛的抗微生物活性，而且針對多種微生物是有效的，包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌、真菌、酵母、支原體、分枝桿菌、原生動物等等。本發明的聚合物和低聚物可以在許多用途中用作抗微生物劑。例如，式I和式Ia的聚合物和低聚物，尤其是式I和式Ia的低聚物，可以在治療上用于治療動物中的微生物感染，包括人和非人脊椎動物，諸如野生的、馴養的、和飼養的動物。通過對動物施用有效量的式I或式Ia的聚合物或低聚物(尤其是式I或式Ia的低聚物)的藥物組合物來治療動物中的微生物感染。可以系統的或局部的施用聚合物或低聚物組合物，而且可以施用于任何身體部位或組織。因為聚合物和低聚物具有廣泛的抗微生物活性，所以它們可用于治療動物中的多種感染。本發明的聚合物和低聚物所采取的表面兩親性構象形成了另ー種治療性用途的基礎，即聚合物和低聚物作為矯正法用干與肝素療法有關的出血并發癥的用途。由此，式I和式Ia的聚合物和低聚物(尤其是式I或式Ia的低聚物)可用于通過對動物施用有效量的聚合物或低聚物的藥物組合物來提供動物中肝素服藥過量的矯正法的方法。本發明的聚合物和低聚物還可用作消毒劑或防腐剤。由此，式I和式Ia的聚合物和低聚物可用于通過使微生物接觸有效量的聚合物或低聚物來殺死或抑制微生物生長的 方法。例如，式I和式Ia的聚合物和低聚物可以在例如肥皂、潤手乳液、油漆、清潔劑、和上光劑等等中，或者在例如食品、食品容器、和食品操作工具中用作消毒劑或防腐剤。出于這些目的以溶液、分散體、或懸浮液的形式施用聚合物和低聚物。還可以將式I和Ia的聚合物和低聚物摻入可以澆鑄或定型成商品的塑料，或者附著或固定在表面上，從而提供殺死或抑制接觸該表面的微生物生長的表面介導的殺微生物劑。本發明的聚合物和低聚物最初設計成模擬宿主防衛肽的抗微生物活性，后者因為其廣譜的活性、迅速的殺細菌活性、和很低的細菌抗性形成發生率而成為潛在的令人激動的治療劑。然而，重大藥物問題，包括系統毒性以及制造的困難和費用，嚴重妨礙了宿主防衛肽作為治療劑使用的臨床進展。本發明直接著手解決那些藥物問題。式I和式Ia的許多低聚物顯著比它們的天然存在對應物更加小且更加容易制備。它們具有與爪蟾抗菌肽(一種天然存在宿主防衛肽)相同的作用機制，大致等效，而且它們的作用譜與爪蟾抗菌肽ー樣寬廣。然而，本發明的非肽聚合物和低聚物針對人紅細胞的毒性顯著降低，制備費用低得多，而且預計在體內穩定得多。重要的是，因為這些聚合物和低聚物模擬宿主防衛肽的結構和生物學活性，所以耐藥性細菌菌株的出現不大可能發生。由此，本發明的表面兩親性聚合物和低聚物提供了數項重要且新穎的優勢。本發明公開了表面兩親性聚合物和低聚物。聚合物通常定義為由單體亞基裝配得到的分子量上多分散的合成化合物，而且最常見的是通過單罐合成流程而制備的。術語“聚合物”在用于本文時指包含多數重復單元或單體的高分子。該術語包括由ー種單體形成的均聚物，以及由兩種或多種不同單體形成的共聚物。在共聚物中，單體可以是隨機(隨機共聚物)、以交替方式(交替共聚物)、或以嵌段形式(嵌段共聚物)分布的。本發明的聚合物或是均聚物或是交替共聚物，具有約2個單體単位至約500個單體単位，平均分子量范圍約300道爾頓至約1，000, 000道爾頓，或是400道爾頓至約120，000道爾頓。優選的聚合物是具有約5個至約100個單體単位、平均分子量范圍約1，000道爾頓至約25，000道爾頓的聚合物。術語“低聚物”在用于本文時指具有限定序列和分子量的均質聚合物。固相有機化學的現代方法容許合成分子量約5，000道爾頓的均勻分散的、序列特異的低聚物。與聚合物相反，低聚物具有限定的序列和分子量，而且通常或是通過固相技術或是通過逐步溶液化學合成，并純化至均一。本發明的低聚物指具有約2個單體単位至約25個單體単位、分子量范圍約300道爾頓至約6，000道爾頓的低聚物。優選的低聚物是具有約2個單體單位至約10個單體單位、分子量范圍約300道爾頓至約2，500道爾頓的低聚物。對于藥物應用，低聚物是優選的種類，因為它們具有限定的大小和結構。對于材料應用，具有明確限定的重復長度分布的聚合形式是優選的，因為它們的合成更加經濟。術語“聚合物主鏈”、“低聚物主鏈”、或“主鏈”在用于本文時指聚合物或低聚物中作為連續鏈的那部分，包括単體之間在聚合后所形成的鍵。聚合物或低聚物主鏈的組成可以根據形成它的單體的本體進行描述，不管支鏈或聚合物或低聚物主鏈的側鏈的組成。術語“聚合物側鏈”、“低聚物側鏈”、或“側鏈”在用于本文時指單體中在聚合后形成聚合物或低聚物主鏈的延伸的那部分。在均高聚物和均低聚物中，所有側鏈衍生自相同單體。
術語“治療”在用于本文時指治療性處理和預防性措施，其中目標是預防或減緩(減輕)不希望的生理學狀況、紊亂、或疾病，或者獲得有益的或希望的臨床結果。為了本發明的目的，有益的或希望的臨床結果包括但不限于緩和癥狀；削弱狀況、紊亂、或疾病的程度；穩定(即使之不惡化)狀況、紊亂、或疾病的狀態；延遲發作或減緩狀況、紊亂、或疾病發展；改善狀況、紊亂、或疾病狀態或者好轉(無論部分或完全)，無論可檢測的或無法檢測的；或者增強或改進狀況、紊亂、或疾病。治療包括引起臨床顯著應答，而沒有過度水平的副作用。治療還包括與不接受治療的預期存活相比延長存活。術語“動物”在用于本文時包括但不限于人和非人脊椎動物，諸如野生型、馴養的、和飼養的動物。術語“微生物”在用于本文時包括細菌、藻類、真菌、酵母、支原體、分枝桿菌、寄生蟲、和原生動物。術語“抗微生物剤”、“殺微生物劑”、或“生物殺滅劑”在用于本文時指這樣描述的聚合物、低聚物、或物質，在接觸這些聚合物、低聚物、或物質時，它們產生對微生物的正常生物學功能不利的作用，包括死亡、破壞、或阻止微生物的生長或繁殖。這種活性可以是抑制細菌的或是殺滅細菌的。術語“殺滅細菌”在用于本文時指殺死微生物。術語“抑制細菌”在在用于本文時指抑制微生物的生長，而且在某些條件下可以是可逆的。術語“兩親性的”在用于本文時描述具有離散的疏水性和親水性區域的三維結構。兩親性聚合物需要沿著聚合物主鏈存在疏水性和親水性兩種成分。疏水性和親水性基團的存在是生成兩親性分子、聚合物、或低聚物的必需但非充分條件。術語“表面兩親性的”或“表面兩親性”在用于本文時描述具有極性(親水性)和非極性(疏水性)側鏈的聚合物或低聚物，其中所述側鏈采取的構象導致極性和非極性側鏈隔離到該結構或分子的相対的表面或分開的區域。本發明的聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物是式I的聚合物和低聚物或其可接受鹽或溶劑合物R1-L-A1-S-A2-S-Jm-R2 (I),其中A1和A2獨立地是任選地取代的亞芳基或是任選地取代的雜亞芳基，其中(I)A1和A2獨立地任選用ー種或多種極性(PL)基團、一種或多種非極性(NPL)基團、或者一種或多種極性(PU基團與ー種或多種非極性(NPL)基團的組合取代；或(U)A1或A2其中ー個如上定義，且任選是用一種或多種極性(PL)基團、一種或多種非極性(NPL)基團、或者一種或多種極性(PL)基團與ー種或多種非極性(NPL)基團的組合取代的，而A1或A2其中另一個是基團-C = C (CH2)pC = C-,其中p是0至8,且-(CH2)p-亞烷基鏈任選是用ー個或多個氨基或羥基取代的；s 不存在，或者代表 _CH2-、-CH2-CH2-> -CH=CH-、或-C = C-;R1 是(i)氫、極性基團(PL)、或非極性基團(NPL)，而R2是-A1-R1,其中A1如上定義，且任選是用一種或多種極性(PU基團、一種或多種非極性(NPL)基團、或者一種或多種極性(PD基團與ー種或多種非極性(NPL)基團的組合取代的；或
(ii)氫、極性基團(PL)、或非極性基團(NPL)，而R2是-A1-S-A2-R1,其中A1和A2每ー個如上定義，且任選是用一種或多種極性(PU基團、一種或多種非極性(NPL)基團、或者一種或多種極性(PU基團與ー種或多種非極性(NPL)基團的組合取代的；或(iii) A’-S-,而R2是-A1-S-A',其中A’是芳基或雜芳基，二者任一個任選是用一種或多種極性(PU基團、一種或多種非極性(NPL)基團、或者一種或多種極性(PL)基團與一種或多種非極性(NPL)基團的組合取代的；或(iv)A’ -S-，而R2是-A’，其中A’是芳基或雜芳基，二者任一個任選是用ー種或多種極性(PU基團、一種或多種非極性(NPL)基團、或者一種或多種極性(PL)基團與ー種或多種非極性(NPL)基團的組合取代的；或 (V) R1和R2 —起形成單鍵；NPL 是獨立選自-B (0R4) 2 或-(NR3’) qlNPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3" ) q2NPL-R4 的非極性基團，其中R3、R3'、和R3 〃獨立地選自下組氫、烷基、和烷氧基；R4選自下組氣、燒基、稀基、塊基、環燒基、芳基、和雜芳基，其中任 Iv任選是用一種或多種烷基或鹵基取代的；Unpl 不存在，或選自下組0、S、S (=0)、S (=0) 2、NR3、- (C=O) -、- (C=O) -N=N-NR3-, - (C=0) -NR3-N=N-、-N=N-NR3-、-C (=N-N (R3) 2) _、_C (=NR3) -、-C (=0) 0_、-C (=0) S-、-C (=S) -、-O-P (=0)20-、-R30-、-R3S-、-S-C=N-JP-(C=O) -NR3-O-,其中具有兩個化學非等價末端的基團可以采取可能的兩種取向；-(CH2)pnpl-亞烷基鏈任選是用ー個或多個氨基或羥基取代的，或者亞烷基鏈是不飽和的；pNPL 是 0 至 8 ;qlNPL 和 q2NPL 獨立地是 0 至 2 ;PL是選自下組的極性基團齒基、羥基こ氧基甲基、甲氧基こ氧基甲基、聚氧こ烯、和-(NR5，)qlPL-UPL-(CH2)ppl-(NR5" )q2PL-V，其中R5、R5’、和R5"獨立地選自下組氫、烷基、和烷氧基； Upl 不存在，或選自下組0、S、S (=0)、S (=0) 2、NR5、- (C=O) -、- (C=O) -N=N-NR5-, - (C=0) -NR5-N=N-、-N=N-NR5-、-C (=N-N (R5) 2) -、_C (=NR5) -、_C (=0) 0-,-C (=0) S-,-C (=S) -,-O-P (=0)20-、-R50-、-R5S-、-S_C=N-、和-(C=O) -NR5-O-,其中具有兩個化學非等價末端的基團可以米取可能的兩種取向；V選自下組硝基、氛基、氣基、輕基、燒氧基、燒硫基、燒基氣基、_■燒基氣基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、縮氨基脲、芳基、雜環、和雜芳基，其中任ー個任選是用ー個或多個氨基、鹵基、氰基、硝基、羥基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2) 2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷基硫代、低級酰基氨基、或芐氧基羰基取代的；-(CH2)ppl-亞烷基鏈任選是用ー個或多個氨基或羥基取代的，或者亞烷基鏈是不飽和的；pPL 是 0 至 8 ;qlPL和q2PL獨立地是0至2 ;而m是I到至少約500 ； 附帯條件是如果A1和A2是噻吩，那么極性基團不能是3-(丙酸)或甲氧基(ニこ氧基)こ基，而非極性基團不能是正十_■燒基。優選用于所公開方法的式I的聚合物和低聚物是這樣的聚合物和低聚物，其中A1和A2獨立地是任選地取代的鄰_、間_、或對-亞苯基。尤其優選這樣的聚合物和低聚物，其中A1和A2是任選地取代的間亞苯基。還優選這樣的式I聚合物和低聚物，其中A1或A2其中一個是鄰_、間_、或對-亞苯基，而A1或A2其中另ー個是雜亞芳基。優選的雜亞芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、和吡嗪基。還優選這樣的式I聚合物和低聚物，其中A1和A2獨立地是任選地取代的亞芳基或是任選地取代的雜亞芳基的，且(DA1或A2其中一個是用一種或多種極性(PL)基團和ー種或多種非極性(NPL)基團取代的，而A1或A2其中另ー個是未取代的；或(U)A1或A2其中一個是用一種或多種極性(PU基團取代的，而A1或A2其中另ー個是未取代的；或(iii)Ai或A2其中一個是用一種或多種極性(PL)基團取代的，而A1或A2其中另ー個是用ー種或多種非極性(NPL)基團取代的。尤其優選這樣的聚合物和低聚物，其中或是⑴ん或A2其中一個是用一種或多種極性(PU基團和ー種或多種非極性(NPL)基團取代的，而A1或A2其中另ー種是未取代的，而A1或A2其中另ー個是未取代的；或是(U)A1或A2其中一個是用一種或多種極性(PU基團取代的，而A1或A2其中另ー個是未取代的。優選這樣的式I聚合物和低聚物，其中A1和A2是任選地取代的間亞苯基，其中A1或A2其中一個是用一種或多種極性(PL)基團取代的，而A1或A2其中另ー個是未取代的。尤其優選這樣的聚合物和低聚物，其中A1或A2其中一個是用一種或多種極性(PL)基團取代的，而A1或A2其中另ー個是未取代的。在本發明的有些方面，優選的式I的聚合物和低聚物是其中s不存在的聚合物和低聚物。在其它方面，優選用于所公開方法的式I的聚合物和低聚物是其中s是-CH=CH-或-C E C-的聚合物和低聚物。尤其優選其中s是-C E C-的式I的低聚物。優選的式I的聚合物和低聚物是這樣的聚合物和低聚物，其中R1是(i)氫、極性基團(PU、或非極性基團(NPL)，而R2是-A1-R1,其中A1如上定義，且任選是用ー種或多種極性(PU基團、一種或多種非極性(NPL)基團、或者一種或多種極性(PL)基團與ー種或多種非極性(NPL)基團的組合取代的；或(^^’-『，而妒是-んマ^’，其中A’是芳基或雜芳基，二者任一個任選是用ー種或多種極性(PU基團、一種或多種非極性(NPL)基團、或者一種或多種極性(PU基團與ー種或多種非極性(NPL)基團的組合取代的。更優選的是這樣的式I的低聚物，其中R1是氫或極性基團(PU，而R2是-A1-R1,其中A1任選是用一種或多種極性(PU基團取代的。尤其優選這樣的低聚物，其中R1是極性基團(PL)，諸如鹵基，而R2是-A1-R1,其中A1任選是用一種或多種極·性(PL)基團取代的。在本發明的有些方面，優選的式I的聚合物和低聚物是這樣的聚合物和低聚物，其中NPL是-B(OR4)2，其中R4是氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、或雜芳基，其中任ー個任選是用一種或多種烷基或鹵基取代的。在其它方面，優選的式I的聚合物和低聚物包括這樣的聚合物和低聚物，其中NPL是-(NR3Iinpl-Unpl-(CH2) Pnpl-(NR^)q2npl-R4，而 R3、R3'、R3"、R4、UNPL、pNPL、qlNPL 和 q2NPL 如上定義。R3、R3,、和R3〃每ー個的優選值是氫、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。氫是R3、R3'、和R3"的尤其優選值。R4的優選值是氫、C1-Cltl烷基、C3-C18支鏈烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基和雜芳基，其中任ー個任選是用ー個或多個C1-C6烷基或鹵基取代的。尤其優選的R4值是C1-Cltl烷基、C3-C18支鏈烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基、和C6-Cltl芳基，尤其是苯基。Unpl 的優選值是 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NH、- (C=O) -、- (C=O) -N=N-NH-, - (C=O) -NH-N=N-、-N=N-NH-、-C (=N-N (R3) 2) _、_C (=NR3) -、-C (=0) 0_、-C (=0) S-,-C (=S) -、-O-P (=0) 20_、-R3O-、-R3S-、-S-C=N-JP - (C=O) -NR3-O-,其中具有兩個化學非等價末端的基團可以米取可能的兩種取向。尤其優選的 Um 值是 O、NH、_(C=O)-、-(C=O)-N=N-NH-、_(C=O)-NH-N=N-、-N=N-NH-、-C (=N-N (R3)2)-、-C (=NR3)-、-C (=0)0-、和-R3O-。優選的式I的聚合物和低聚物還包括其中U肌不存在的聚合物和低聚物。在本發明的有些方面，優選的式I的聚合物和低聚物是其中Um1-0-P(=0)20_的聚合物和低聚物。pNPL的優選值是0至6，尤其優選的pNPL值是0至4，最優選的pNPL值是0至2。qlNPL和q2NPL的優選值是0或1，尤其優選的qlNPL和q2NPL值是0或1，qlNPL和q2NPL每ー個最優選的值是O。在優選的式I的聚合物和低聚物中，NPL中的亞烷基鏈是未取代的或不飽和的。對于式I的聚合物和低聚物而言尤其優選的NPL值包括C1-Cltl烷氧基、C1-Cltl烷硫基、和C1-Cltl烷基氨基。在本發明的有些方面，優選用于所公開方法的式I的聚合物和低聚物包括其中PL是鹵基的聚合物和低聚物。尤其優選的PL值是溴基和碘基。在本發明的其它方面，優選的式I的聚合物和低聚物是這樣的聚合物和低聚物，其中 PL 是-(NR5，) qlPL-UPL- (CH2)pPL- (NR5〃)q2PL-V,而 R5、R5’、R5〃、V、UPL、pPL、qlPL 和 q2PL 如上定義。R5、R5’、和R5"的優選值是氫、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。氫是R5、R5’、和R5"每ー個的尤其優選值。Upl 的優選值是 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NH、- (C=O) -、- (C=O) -N=N-NH-,- (C=O) -NH-N=N-、-N=N-NH-、-C (=N-N (R5) 2) _、_C (=NR5) -、-C (=0) 0-、-C (=0) S-、-C (=S) -、-O-P (=0) 20_、-R5O-、-R5S-、-S-C=N-^P - (C=O) -NR5-O-,其中具有兩個化學非等價末端的基團可以米取可能的兩種取向。尤其優選的 Upl 值是 0、NH、_ (C=O) -,-(C=O) -N=N-NH-、- (C=O) -NH-N=N-、-N=N-NH-、-C(=N-N(R5)2)-、-C(=NR5)-、-C(=0)0-、和-R5O-。優選的式I的聚合物和低聚物還包括其中Upl不存在的聚合物和低聚物。在本發明的有些方面，優選的式I的聚合物和低聚物是其中Ua是-0_P(=0)20-的聚合物和低聚物。V的優選值是硝基、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6 二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2, -N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、縮氨基脲、C6-Cltl芳基、雜環、和雜芳基，其中任一個任選是用一個或多個氨基、鹵基、氰基、硝基、羥基、-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、低級酰基氨基、或芐氧基羰基取代的。合適的雜芳基包括I, 2，3-三唑、1，2，4-三唑、5_氨基-1, 2，4_三唑、咪唑、<*惡唑、異p惡唑、1，2，3- η悉二唑、1，2，4- 惡二唑、3-氨基-1，2，4- 二η悉唑、1，2，5- -惡二唑、
I,3，4-"惡二唑、吡啶、和2-氨基吡啶。尤其優選的V值是氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6 二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、和縮氨基脲，其中任一個任選是用一個或多個氨基、鹵基、氰基、硝基、羥基、-NH (CH2) ρΝΗ2、-N (CH2CH2NH2) 2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氣基燒氧基、低級酸基氣基、或節氧基擬基取代的。甚至更優選的V值是氨基、C1-C6烷基氨基、-NH(CH2)pNH2, -N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、和胍基，其中任一個任選是用一個或多個氨基、鹵基、氰基、硝基、羥基、-NH(CH2)ρΝΗ2、-N (CH2CH2NH2) 2、脒基、胍基、脒基、或氨基烷氧基取代的。pPL的優選值是O至6，尤其優選的pPL值是O至4，尤其優選的pPL值是O至2。優選的qlPL和q2PL值是O或I，尤其優選的qlPL和q2PL值是O或1，0是qlPL和q2PL每一個的尤其優選值。 在優選的式I的聚合物和低聚物中，PL中的亞烷基鏈任選是用一個或多個氨基或羥基取代的。優選的式I的聚合物是其中m是I至約500的聚合物。尤其優選其中m是I至約100或其中m是I至約50的式I的聚合物。優選的式I的低聚物指其中m是I至約25的低聚物，更優選其中m是I至約20、或其中m是I至約10、或其中m是I至約5的低聚物，尤其優選其中m是1、2、或3的式I的低聚物。在本發明的有些方面，優選的式I的聚合物和低聚物是這樣的聚合物和低聚物，其中A1和A2獨立地是任選地取代的鄰_、間_、或對-亞苯基，其中(1)仏或4其中一個是用一種或多種極性(PL)基團和一種或多種非極性(NPL)基團取代的，而A1或A2其中另一個是未取代的；或(U)A1或A2其中一個是用一種或多種極性(PL)基團取代的，而A1或A2其中另一個是未取代的；或
(Ui)A1或A2其中一個是用一種或多種極性(PL)基團取代的，而A1或A2其中另一個是用一種或多種非極性基團取代的；S 是-C E C-;R1 是⑴氫、極性基團(PD、或非極性基團(NPL)，而R2是-A1-R1,其中^如上定義，且任選是用一種或多種極性(PL)基團、一種或多種非極性(NPL)基團、或者一種或多種極性(PL)基團與一種或多種非極性(NPL)基團的組合取代的；或
(ii) A’-S-,而R2是-A1-S-A',其中A’是芳基或雜芳基，二者任一個任選是用一種或多種極性(PL)基團、一種或多種非極性(NPL)基團、或者一種或多種極性(PL)基團與一種或多種非極性(NPL)基團的組合取代的；NPL 是-(NR3，其中R3,R3/、和R3〃獨立地選自下組氫、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；R4選自下組氫、C1-C10烷基、C3-C18支鏈烷基、C2-C10烯基、C2-Cltl炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基和雜芳基，其中任一個任選是用一個或多個C1-C6烷基或鹵基取代的；Unpl 不存在，或選自下組0、S、S (=0)、S (=0) 2、NH、- (C=O) -、- (C=O) -N=N-NH-, - (C=O) -NH-N=N-、-N=N-NH-、-C (=N-N (R3) 2) _、_C (=NR3) -、-C (=0) 0_、-C (=0) S-、-C (=S) -、-O-P (=0)20-、-R3-O-^-R3-S-、-S-C=N-JP - (C=O) -NR3-O-，其中具有兩個化學非等價末端的基團可以采取可能的兩種取向；亞烷基鏈-(CH2)pm-任選是用一個或多個氨基或羥基取代的；pNPL 是 O 至 6 ;qlNPL 和 q2NPL 獨立地是 O 或 I ;PL 是齒基或 _(NR5’)qlPL-UPL-(CH2)ppl-(NR5〃)q2PL-V，其中R5、R5’、和R5"獨立地選自下組氫、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；Upl 不存在，或選自下組0、S、S (=0)、S (=0) 2、NH、- (C=O) -、- (C=O) -N=N-NH-, - (C=O)-NH-N=N-、-N=N-NH-、-C (=N-N (R5) 2) -、-C (=NR5) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、-C (=S) -、-O-P (=0) 2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C=N-、和-(C=O) -NR5-O-，其中具有兩個化學非等價末端的基團可以采取可能的兩種取向；V選自下組硝基、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C1-C6烷基氨基、C1-C6 二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2, -N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、縮氨基脲、C6-Cltl芳基、雜環、和雜芳基，其中任一個任選是用一個或多個氨基、鹵基、氰基、硝基、羥基、-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、低級酰基氨基、或芐氧基羰基取代的；亞烷基鏈-(CH2)pa-任選是用一個或多個氨基或羥基取代的；pPL是O至6;qlPL和q2PL獨立地是O或I ;而m 是 I 至約 5。本發明的聚芳基和聚芳基炔基低聚物還包括式Ia的低聚物或其可接受鹽或溶劑合物R1-A1-S-A2-S-A1-R2 (Ia),
其中A1和A2獨立地是任選地取代的亞芳基或是任選地取代的雜亞芳基，其中(DA1和A2獨立地任選是用一種或多種極性(PL)基團、一種或多種非極性(NPL)基團、或者一種或多種極性(PL)基團與一種或多種非極性(NPL)基團的組合取代的；或(U)A1或A2其中一個如上定義，且任選是用一種或多種極性(PL)基團、一種或多種非極性(NPL)基團、或者一種或多種極性(PL)基團與一種或多種非極性(NPL)基團的組合取代的，而A1或A2其中另一個是基團-C = C (CH2)pC = C-,其中P是O至8,且-(CH2)P-亞烷基鏈任選是用一個或多個氨基或羥基取 代的；s不存在，或者是-CH=CH-或-C = C-;R1是氫、極性基團(PL)、非極性基團(NPL)、或_s_A’，其中A’是芳基或雜芳基，二者任一個任選是用一種或多種極性(PL)基團、一種或多種非極性(NPL)基團、或者一種或多種極性(PL)基團與一種或多種非極性(NPL)基團的組合取代的；R2 是 R1 ; NPL 是獨立選自-B (0R4) 2 或-(NR3，) qlNPL-UNPL- (CH2) pNPL- (NR3") q2NPL-R4 的非極性基團，其中R3、R3'、和R3〃獨立地選自下組氫、烷基、和烷氧基；R4選自下組氣、燒基、稀基、塊基、環燒基、芳基、和雜芳基，都任選是用一種或多種燒基或齒基取代的；Unpl 不存在，或選自下組0、S、S (=0)、S (=0) 2、NR3、- (C=O) -、- (C=O) -N=N-NR3-、- (C=0) -NR3-N=N-' -N=N-NR3-、-C (=N-N (R3) 2) _、_C (=NR3) -、-C (=0) 0_、-C (=0) S-、-C (=S) -、-O-P (=0) 20-、-R3-O-、-R3-S-、-S-C=N-、和-(C=O) -NR3-O-，其中具有兩個化學非等價末端的基團可以采取可能的兩種取向；亞烷基鏈-(CH2) pNPL-任選是用一個或多個氨基或羥基取代的，或者亞烷基鏈是不飽和的；pNPL是O至8;qlNPL 和 q2NPL 獨立地是 O 至 2 ;PL是選自下組的極性基團 基、羥基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯、和-(NR5，)仰l-Upl- (CH2) pPL- (NR5" ) q2PL-V,其中R5、R5’、和R5"獨立地選自下組氫、烷基、和烷氧基；Upl 不存在，或選自下組0、S、S (=0)、S (=0) 2、NR5、- (C=O) -、- (C=O) -N=N-NR5-、- (C=
O)-NR5-N=N-、-N=N-NR5-、-C (=N-N (R5) 2) -、_C (=NR5) -、_C (=0) 0_、_C (=0) S-,-C (=S) -,-O-P (=0)20_、-R5O-、-R5S-、-S-C=N-JP - (C=O) -NR5-O-,其中具有兩個化學非等價末端的基團可以米取可能的兩種取向；V選自下組硝基、氛基、氣基、輕基、燒氧基、燒基硫代、燒基氣基、_■燒基氣基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、縮氨基脲、芳基、雜環、和雜芳基，其中任一個任選是用一個或多個氨基、鹵基、氰基、硝基、羥基、-NH(CH2)pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷基硫代、低級酰基氨基、或芐氧基羰基取代的；亞烷基鏈-(CH2) pPL-任選是用一個或多個氨基或羥基取代的，或者亞烷基鏈是不飽和的；pPL是O至8;qlPL和q2PL獨立地是O至2 ;而附帶條件是如果A1和A2是噻吩，那么極性基團不能是3-(丙酸)或甲氧基(二乙氧基)乙基，而非極性基團不能是正十_■燒基。屬于本發明范圍內的一組優選的低聚物包括這樣的式Ia的低聚物，其中A1和A2獨立地是任選地取代的鄰_、間_、或對-亞苯基。尤其優選這樣的式Ia的低聚物，其中A1和A2是任選地取代的間亞苯基。還優選這樣的式Ia的低聚物，其中A1或A2其中一個是鄰_、間_、或對-亞苯基，而A1或A2其中另一個是雜亞芳基。優選的雜亞芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、和吡嗪基。
尤其優選的式Ia的低聚物是這樣的低聚物，其中A1和A2是任選地取代的間亞苯基。優選的式Ia的低聚物包括這樣的低聚物，其中A1或A2其中一個是用一種或多種極性(PL)基團和一種或多種非極性(NPL)基團取代的，而其中另一個是未取代的。優選的低聚物還包括這樣的低聚物，其中A1或A2其中一個是用一種或多種極性(PL)基團取代的，而A1或A2其中另一個是未取代的。優選的低聚物包括其中s是-C = C-的低聚物。一組優選的式Ia的低聚物包括這樣的低聚物，其中R1是氫、極性基團(PL)、或非極性基團(NPL)，而R2是R1。尤其優選這樣的式Ia的低聚物，其中R1選自下組氫、鹵基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、和芐氧基羰基。尤其優選其中R1和R2是鹵基的式Ia的低聚物。屬于式Ia范圍內的優選的低聚物包括這樣的低聚物，其中NPL是-(NR3')_>L-UNPL-(CH2)p肌-(NR3") q2NPL-R4，而 R3、R3'、R3"、R4、UNPL、pNPL、qlNPL 和 q2NPL 如上定義。優選其中qlNPL和q2NPL獨立地是O或I的低聚物。優選的R3、R3'、R3"包括氫和C1-C4烷基。尤其優選其中R3、R3’、和R3"每一個是氫的式Ia的低聚物。優選的R4包括氫、C1-Cltl烷基、C3-C18支鏈烷基、C2-Cltl烯基、C2-Cltl炔基、C3-C8環烷基、C6-Cltl芳基、和雜芳基，其中任一個任選是用一個或多個C1-C6烷基或鹵基取代的。尤其優選這樣的低聚物，其中R4是C1-Cltl烷基、C3-C18支鏈烷基、C2-Cltl烯基、C2-Cltl炔基、或C6-Cltl芳基，尤其是苯基。尤其優選這樣的低聚物，其中R4是氫、C1-C10烷基、和C3-C18支鏈烷基，其中任一個任選是用一個或多個C1-C4燒基或齒基取代的。優選的式Ia的低聚物是這樣的低聚物，其中Unpl是O、S、S(=0)、S(=0)2、NH、-(C=O)-, - (C=O) -N=N-NH-, -(C=0)-NH-N=N-、-N=N-NH-、-C (=N_N (R3)2)-' -C (=NR3)-、-C (=0)O-、-C (=0) S-、-C (=S)-, -0-P(=0)20-、-R3O-、-R3S-、-S_C=N_、或-(C=O)-NR3-O-,其中具有兩個化學非等價末端的基團可以采取可能的兩種取向。尤其優選這樣式Ia的低聚物，其中Unpl是O、S、或-C(=0)-。還優選其中Unpl不存在的式Ia的低聚物。優選的低聚物指這樣的低聚物，其中NPL是正戊氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、乙氧基、甲氧基、或苯氧基。優選的式Ia的低聚物是這樣的低聚物，其中一種或多種PL是鹵基，尤其是溴基或碘基。屬于式Ia范圍內的優選的低聚物還包括這樣的低聚物，其中PL是_(NR5’)qlPL-UPL-(CH2)Ppl-(NR5)q2pl-V,而 R5、R5’、R5"、V、UPL、pPL、qlPL 和 q2PL 如上定義。優選的R5、R5’、和R5"值是氫、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。氫是R5、R5’、和R5"每一個的尤其優選值。優選的Upl值是 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NH、- (C=O) -、- (C=O) -N=N-NH-、- (C=O) -NH-N=N-,-N=N-NH-^-C (=N-N (R5) 2) -、_C (=NR5) -、_C (=0) 0_、_C (=0) S-,-C (=S) -、-R50-、-R5S-、-S_C=N-、和-(C=O)-NR5-O-,其中具有兩個化學非等價末端的基團可以采取可能的兩種取向。還優選其中Ua不存在的式Ia的低聚物。優選這樣的式Ia的低聚物，其中Ua是O、 S、- (C=O) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、或不存在。尤其優選其中Ua是-(C=O)-的低聚物。 在本發明的有些方面，優選的式Ia的聚合物和低聚物是其中Upl是-O-P (=0) 20_的聚合物和低聚物。優選的式Ia的低聚物是這樣的低聚物，其中qlPL和q2PL獨立地是O或I。優選的式Ia的低聚物是這樣的低聚物，其中V是硝基、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6 燒硫基、C1-C6 燒基氨基、C1-C6 二燒基氨基、-NH (CH2) pNH2 > -N(CH2CH2NH2) 2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、縮氨基脲、雜環、或雜芳基，其中任一個任選是用一個或多個氨基、鹵基、氰基、硝基、羥基、-NH (CH2) pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、脒基、胍基、或氨基烷氧基取代的。尤其優選的V值包括氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6 二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2, -N (CH2CH2NH2) 2、重氮氨基、脒基、胍基、或脒基，其中任一個任選是用一個或多個氨基、齒基、-NH(CH2)pNH2、-N (CH2CH2NH2) 2、脒基、胍基、鳥嘌呤基、或氨基烷氧基取代的。合適的雜芳基包括I, 2，3-三唑、1，2，4_三唑、5_氨基-1, 2，4_三唑、咪唑、惡·唑、異15惡·唑、1，2，3- η惡二唑、1，2，4- -惡二唑、3-氨基-1，2，4- 二》惡,唑、1，2，5- 惡二唑、1，3, 4~ 惡_. 唑、吡唆、或2-氨基吡啶。尤其優選的低聚物包括這樣的低聚物，其中PL是鹵基、胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基、氣基甲基、氣基乙基、氣基丙基、氣基乙基氣基擬基、或氣基甲基氣基擬基。優選的式Ia的低聚物是其中pPL是O至4的低聚物。尤其是優選其中pPL是O至2的低聚物。屬于本發明范圍內的式Ia的低聚物的例示性結構包括下列結構式或其生理學可接受鹽
權利要求
1.式Ia的低聚物或其可接受的鹽R1-A1-S-A2-S-A1-R2 (Ia),其中A1和A2獨立地是任選取代的間-亞苯基，其中A1被一種極性基團取代，A2未被取代； s 是 _C = C_ ；R1是溴或碘；R2 是 R1 ;極性基團是選自下組的極性基團狐基甲基、狐基乙基、氣基甲基、氣基乙基和氣基乙基氣基擬基。
2.權利要求1的低聚物或其可接受的鹽，其中A1進一步被非極性基團取代，其中所述的非極性基團是正戊氧基。
3.權利要求1的低聚物，它是下列結構式之一或其可接受的鹽，
4.一種藥物組合物，它包含權利要求1 3任一項的低聚物或其可接受的鹽，以及藥物可接受載體或稀釋劑。
5.權利要求4的藥物組合物在制備藥物中的用途，其中所述的藥物用于治療動物中的微生物感染。
6.權利要求5的用途，其中所述微生物感染是細菌感染、真菌感染或病毒感染。
7.權利要求1 3任一項的低聚物或其可接受的鹽在制備藥物中的用途，其中所述的藥物用于殺死微生物或抑制微生物生長。
8.權利要求7的用途，其中所述微生物是細菌細胞、真菌或病毒。
9.權利要求4的藥物組合物在制備藥物中的用途，其中所述的藥物用于在動物中提供低分子量肝素服藥過量的矯正法。
全文摘要
本發明公開了表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其用途，以及使用表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法，包括但不限于聚合物和低聚物作為抗微生物劑和作為矯正法用于與肝素療法有關的出血并發癥的藥物用途。本發明還公開了新型表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物、新型聚合物和低聚物的組合物，包括藥物組合物、以及設計和合成表面兩親性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法。
文檔編號A61K31/74GK103012213SQ201210371788
公開日2013年4月3日 申請日期2005年1月21日 優先權日2004年1月23日
發明者W·F·德格拉多, 劉大慧, G·N·圖, M·L·克萊恩 申請人:賓夕法尼亞州大學理事會