專利名稱：環-反-4-l-羥脯氨酰-l-絲氨酸注射液及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，涉及一種治療自身免疫性肝病的注射液，更具體地說，涉及環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸(JBP485)的注射液及其制備方法。
背景技術：
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一種肝臟的炎癥性疾病,是由于機體的免疫系統攻擊自身的肝組織所造成的肝臟病理損害和肝功能異常，其特點為具有肝病和(或)非特異性的體質性臨床表現，血清氨基轉移酶增高，血液中可以檢測到一些非器官特異和肝特異的自身抗體伴有高免疫球蛋白G (IgG)血癥。肝組織學改變的特征為界面性肝炎、匯管區有單核細胞、淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞侵潤，并侵及肝小葉的實質，炎性細胞圍繞于壞死肝細胞，最終導致肝纖維化和肝硬化。
AIH的發病機制至今仍未完全闡明，而且針對AIH的治療目前尚無特效藥物。目前，應用皮質類固醇激素(如潑尼松和強的松等)和其他免疫抑制劑(如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、環磷酰胺、環孢菌素、FK506等)是AIH的主要治療方法。皮質類固醇作用于免疫系統，抑制T淋巴細胞活性，其生物半衰期短，免疫抑制劑主要通過阻止淋巴細胞前體的成熟而發揮免疫抑制作用，需要長時間服藥才能產生效果。但是應用激素治療者2/3可產生輕微并發癥，包括滿月臉、痤瘡、多毛癥、鈉潴留、水牛背和肥胖，在減量或停藥后可以消失。1/5-1/3可產生嚴重并發癥必須停止治療，如柯興氏外觀、骨質疏松伴脊柱彎曲、十二指腸潰瘍、精神病、感染、白內障、糖尿病、高血壓等。應用硫唑嘌呤治療者可出現惡心、嘔吐、皮疹、胰腺炎、白細胞和血小板減少、腹水、黃疸加深等癥狀。目前對于AIH患者的免疫抑制劑治療均需長期用藥，并且AIH患者在停用免疫抑制劑治療后，半年復發率達50%以上。人胎盤提取物(Human placental extract, ΗΡΕ)已經在臨床上用來治療各種肝疾病，如肝炎和肝硬化。JBP485 (cyclo-trans-4-L-Hydroxyprolyl-L-serine)是從人胎盤提取物中分離出的二肽，現已用化學方法合成，其結構如下。研究證明，JBP485對CCL4(carbontetrachloride)致毒和刀豆球蛋白 A (concanavalin A, Con A)誘發的免疫性肝損傷大鼠具有抗炎和肝保護作用。由于皮質固醇類激素和免疫抑制劑的副作用比較大，因此開發一種高效安全，副作用小的新型抗AIH新藥是十分必要的。
權利要求
1.環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸注射液，其特征在于注射液成分包括JBP485，填充劑，PH調節劑，滲透壓調節劑，注射用水，每IOOmL中各組成成分的重量體積百分組成如下環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸1-50%，pH調節劑O. 1-0. 2%，填充劑1_2%，滲透壓調節劑0-5%，注射用水余量。
2.根據權利要求I所述的環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸注射液，其特征在于所說的注射液包括凍干粉針或溶液型注射液。
3.根據權利要求2所述的環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸注射液，其特征在于凍干粉針由環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸水溶液加入適當的支撐劑，再經冷凍干燥而成。
4.根據權利要求3所述的環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸注射液，其特征在于其中的填充劑選自甘露醇，右旋糖苷、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸的任意一種或多種，PH調節劑為O. ImoI/L氫氧化鈉溶液，pH調至6. 5-7. 5之間。
5.根據權利要求2所述的環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸注射液，其特征在于所述的溶液型注射液是水針劑或輸液。
6.根據權利要求5所述的環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸注射液，其特征在于所述的輸液是由環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸加入適量的滲透壓調節劑，pH調節劑，經滅 菌而成。
7.根據權利要求I所述的環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸注射液，其特征在于所述的滲透壓調節劑是氯化鈉或葡萄糖。
8.如權利要求I所述的環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸注射液的制備方法，其特征在于稱取處方量的環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸和填充劑，置于燒杯中，加入約處方量80%的注射用水，攪拌至全溶，加入pH調節劑適量，調節pH，加入針用活性炭適量，攪拌20分鐘，濾過，炭餅用余下的注射用水分次洗,洗液原液合并經O. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，按預定劑量分裝于輸液瓶中，115°C熱壓滅菌30分鐘得環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸輸液；或將洗液原液合并經O. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，按預定劑量無菌分裝，冷凍干燥得環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸凍干粉針。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于攪拌溫度為40°C下至全溶，加入活性炭后在50°C下攪拌。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，涉及一種治療自身免疫性肝病的注射液，更具體地說，涉及環-反-4-L-羥脯氨酰-L-絲氨酸(JBP485)的注射液及其制備方法，該注射液中各主要成分分別為JBP485，填充劑，pH調節劑，滲透壓調節劑，注射用水。其中，每100mL注射液中各組分的優選重量體積比為JBP4851-50%(w/v)，pH調節劑0.1-0.2%(w/v)，填充劑1-2%(w/v)，滲透壓調節劑0-5%(w/v)，注射用水余量。本發明的注射液，可以是凍干粉針或溶液型注射液,本發明的制備方法相對方便、經濟、易于工業化生產。所制備的注射劑經穩定性考察，結果穩定性良好。藥效學研究表明，本制劑具有良好的抗肝炎效果和儲存穩定性。
文檔編號A61P29/00GK102920653SQ201210403708
公開日2013年2月13日 申請日期2012年10月22日 優先權日2012年10月22日
發明者孫進, 何仲貴, 韓曉鵬, 王永軍, 孫英華 申請人:沈陽藥科大學