一種鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法

一種鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法，該鹽酸法舒地爾注射液每支含有鹽酸法舒地爾5-50mg。其制備方法為：取溫度為50-65℃的處方量注射用水的90%，加入pH調節劑適量，調節pH的范圍為4.0-5.0；加入處方量的鹽酸法舒地爾、滲透壓調節劑、水溶性的遮光劑和穩定劑，攪拌至溶解完全后，向其中加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調節pH值范圍在5.7-6.3；補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝；121℃濕熱滅菌15分鐘。該鹽酸法舒地爾注射液對光穩定，不會產生結晶、澄明度，穩定性好，易于實現產業化，更好的應用于臨床。
【專利說明】一種鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法
[0001]一、【技術領域】
本發明涉及藥物制劑【技術領域】，尤其是涉及一種對光穩定，澄明度好，穩定性好的鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法。
[0002]二、【背景技術】
自上世紀90年代后期，心血管病已經逐漸成為我國城鄉居民的第一位死因，目前已占死亡人數的近40%。該領域的疾病主要是由于動脈硬化、糖尿病、不良的脂血癥、高血壓和肥胖癥等因素造成的。近些年來，腦血管意外如動脈瘤破裂后導致的蛛網膜下腔出血已被臨床醫師所熟知。蛛網膜下腔出血最常見且最嚴重的并發癥為腦血管痙攣，其致殘或致死的主要原因是動脈痙攣引起的遲發性腦缺血，近半數患者發生于出血后，若不給予治療，神經功能缺失或死亡的發生率高達20%。雖然腦血管痙攣其潛在的危險性很大，但是對其發病的機制尚未完全清楚，通常認為是多種原因共同作用的結果。鈣拮抗劑類藥物能有效的擴張血管改善微循環，所以臨床上應用的最多，其中應用最多的為尼莫地平，但其存在對腦血管的選擇性不強的問題，在舒張腦血管的同時也使全身血壓降低。而鹽酸法舒地爾選擇性地作用于腦血管，其對全身血壓無影響，尤其是對心肌的鈣通道無作用，避免了相關的副作用。臨床上使用也較為方便，由于其溶于水，注射劑完全以水為溶媒，避免了有機溶媒(如乙醇和聚乙二醇等)的不適反應。鹽酸法舒地爾使用方便，可在0.5小時內注射完成，而尼莫地平需至少12小時。
[0003]鹽酸 法舒地爾，英文名:Fasudil Hydrochloride,其結構式見圖1 ;
分子式:C14H17N302S.HCl ；
分子量:327.83 ；
性狀:本品為白色或類白色結晶性粉末。無臭，味微苦；有引濕性。本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。
[0004]鹽酸法舒地爾是日本旭化成株式會社和名古屋大學藥理學研究室合作開發的一種新型異喹啉磺胺衍生物。作為一種新型、高效的蛋白激酶抑制劑即細胞內鈣離子拮抗劑的血管擴張藥，鹽酸法舒地爾不僅能抑制細胞內游離鈣離子的活動，而且還能抑制蛋白激酶A，GC和肌球蛋白輕鏈激酶，即抑制平滑肌收縮最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，使血管平滑肌舒張，擴張血管，可以有效緩解腦血管痙攣，改善蛛網膜下隙出血患者的預后，在日本于1995年被正式批準進入臨床。臨床實踐表明人體對此藥有較好的反應性，對包括心絞痛、高血壓、冠脈血管痙攣、冠脈再通手術后再狹窄和動脈粥樣硬化在內的心血管疾病均有較好的治療作用。
[0005]近年來關于鹽酸法舒地爾藥理作用及臨床應用的研究不斷深入，并取得了大量成果，現已發現其主要的藥理作用有:1、抑制鈣敏化效應，擴張血管；2、抑制炎細胞的遷徙和浸潤，減少炎癥介質的產生，減輕炎癥反應；3、增加內皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表達促進一氧化氮(NO)生成；4、抑制細胞增殖，減輕器官重構。但大面積腦梗塞能否使用此血管擴張藥物仍無明確的結論。
[0006]鹽酸法舒地爾注射液由日本旭化成制藥株式會社開發，1995年6月在日本上市，2001年8月在我國上市，商品名:依立盧*。而后我國食品藥品監督管理局于2004年3月17日和2010年5月7日分別批準天津紅日藥業股份有限公司所生產的鹽酸法舒地爾原料藥(國藥準字H20040355)和規格為2ml:30mg鹽酸法舒地爾注射液(國藥準字H20040356，商品名“川威”)和山西普德藥業有限公司所生產的鹽酸法舒地爾注射液上市銷售。主要用于改善和預防蛛網膜下腔出血后的腦血管痙攣及伴隨的腦缺血癥狀。
[0007]申請號為200510089011.2的發明公開了一種鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法，該專利公開的鹽酸法舒地爾注射液含鹽酸法舒地爾，以及氯化鈉、葡萄糖、氨基酸或其他藥學上可接受的稀釋劑的水溶液。鹽酸法舒地爾含量為0.01%-0.2%(重量百分比)，藥學上可接受的稀釋劑含量為0.5%-50%。使用氯化鈉時，其含量為0.9%-5%，使用葡萄糖時，其含量為5%-20%，使用氨基酸時，其含量為0.5%-30%。為大容量注射劑，成本高，質量可控性差，不利于運輸貯存。
[0008]申請號為200910016702.8公開了鹽酸法舒地爾脂質體注射劑及其新應用，其注射劑主要是由重量份計的鹽酸法舒地爾1份、磷脂2-20份、膽固醇0.5-10份、聚山梨酯80 1-8份組分。同時也可用于冶療椎動脈型頸椎病。聚山梨酯80目前很少應用于注射劑中作為輔料被添加，因臨床上有一定的溶血和皮膚刺激作用。
[0009]日本旭化成株式會社在國內申請專利CN200580008301.8提出無色透明容器中的法舒地爾或其鹽類的光穩定性可以在溶液的PH維持在5.5以下得到改善。
[0010]我們為了提高藥品的穩定性，研究發明了一種新的鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法。其特征在于在藥物溶解的時候，保證藥物穩定，調節注射用水的pH范圍為4.0-5.0,加入處方量的鹽酸法舒地爾、滲透壓調節劑、水溶性的遮光劑和穩定劑，攪拌至溶解完全后，向加入藥用活性炭，吸附攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調節pH值范圍在5.7-6.3;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝；滅菌。由于處方中加入了水溶性的遮光劑，并且充入惰性氣體，灌封于棕色安瓿瓶和白色安瓿瓶中均可，且對光穩定性好。
[0011]穩定性實驗發現此種方式制備出的鹽酸法舒地爾注射液有關物質低，灌封于白色和棕色安瓿瓶均可，故本發明可以制備出一種鹽酸法舒地爾注射液，其質量穩定，對光穩定，可以提聞經濟效益。
[0012]三、
【發明內容】

本發明的目的在于提供一種供鹽酸法舒地爾注射液及其制備方法，該鹽酸法舒地爾注射液對光穩定，不會長生結晶，穩定性好，對提高產品收率，降低成本，實現產業化，更好的應用于臨床，具有更明顯的優勢。
[0013]本發明采用如下技術方案實施，一種鹽酸法舒地爾注射液，每1000支所述的鹽酸法舒地爾注射液，其處方組成為:
鹽酸法舒地爾5-50g
滲透壓調節劑0.2%-1.5%
水溶性遮光劑0.01%-0.1%
穩定劑0.05%-0.2%
pH調節劑適量
0.1M NaOH適量 注射用水加至2L優選，每1000支所述的鹽酸法舒地爾注射液，其配方組成為:
鹽酸法舒地爾30g
滲透壓調節劑0.5-1.0%
水溶性遮光劑0.02%-0.05%
穩定劑(λ 08%-0.15%
pH調節劑適量
0.1M NaOH適量
注射用水加至2L 本發明所述的鹽酸法舒地爾注射液是采用如下方法制備的:
取溫度為50-65°C的處方量注射用水的90%，加入pH調節劑適量調節pH ;加入處方量的法舒地爾鹽、滲透壓調節劑、水溶性的遮光劑和穩定劑，攪拌至溶解完全后，向加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調節pH值范圍在5.7-6.3 ;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；包裝；入庫；即得鹽酸法舒地爾注射液。
[0014]本發明中，所述的滲透壓調節劑選自甘露醇、氯化鈉、山梨醇、葡萄糖中的一種或幾種。
[0015]本發明中，所述的水溶性遮光劑為有機遮光酸鹽，選自對甲氧基肉桂酸鹽、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸鹽、2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鹽中的一種或幾種；有機遮光酸鹽的鹽型選自鈉鹽、鉀鹽、二乙醇胺鹽和三乙醇胺鹽中的一種。
[0016]本發明中，所述的穩定劑選自丙二醇、乙醇和甘油中的一種或幾種。
[0017]本發明中，所述的pH調節劑選自稀鹽酸、L-精氨酸、枸櫞酸、硼酸、稀醋酸和磷酸中的一種或幾種；調節pH范圍為4.0-5.0，優選4.3-4.7。
[0018]本發明中，加入適量藥用活性炭既能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，且適量藥用活性炭對鹽酸法舒地爾并無明顯吸附，故考察了藥用活性炭用量、吸附時間對注射液中鹽酸法舒地爾含量的影響。結果表明，藥用活性炭用量在0.10%，吸附時間在10分鐘，效果最佳。
[0019]本發明中，所述的滅菌采用的是過度殺滅，121°C熱壓滅菌15-30分鐘，優選15分鐘，既達到滅菌效果，又不破壞溶液，效果最佳。
[0020]本發明中，所述的灌封過程需充入的惰性氣體進行保護，充入的惰性氣體選自氮氣、二氧化碳和氦氣中的一種，優選為氮氣或二氧化碳，更優選為氮氣；由于制備的注射液對光穩定，故灌封時采用的棕色或白色的安瓿瓶均可。
[0021]本發明中，在對鹽酸法舒地爾注射液光的穩定性研究過程中，發現先調節溶液的pH值后，再溶解鹽酸法舒地爾，同時在處方中加入了水溶性的遮光劑，灌封過程中充入惰性氣體，可以有效提高該制劑對光的穩定性。
[0022]本發明所述的鹽酸法舒地爾注射液的制備方法，簡單易行，按照本發明方法制得的鹽酸法舒地爾注射液經工業化放大生產穩定性考察，證明產品穩定。
[0023]四、【專利附圖】

【附圖說明】
圖1、鹽酸法舒地爾的結構式；
圖2、藥用活性炭用量對注射液中鹽酸法舒地爾含量的影響；
圖3、藥用活性炭吸附時間對注射液中鹽酸法舒地爾含量的影響；圖4、遮光劑和包裝條件對注射液中鹽酸法舒地爾的光穩定性的影響；
五、【具體實施方式】 實施例1
鹽酸法舒地爾30.0g
氯化鈉16.0g
對甲氧基肉桂酸鈉鹽0.5g
乙醇1.8g
L-精氨酸適量
0.1M NaOH適量
注射用水加至2L
本發明所述的鹽酸法舒地爾注射液是采用如下方法制備的:
取溫度為50-65°C的處方量注射用水的90%，加入適量L-精氨酸調節pH至4.3-4.7 ；加入處方量的鹽酸法舒地爾、氯化鈉、對甲氧基肉桂酸鈉鹽和乙醇，攪拌至溶解完全后，向加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調節pH值范圍在5.7-6.3 ;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝并進行充氮保護；滅菌；燈檢；包裝；入庫；即得鹽酸法舒地爾注射液。
[0024]實施例2
鹽酸法舒地爾30.0g
甘露醇12.0g
2-苯基苯并咪唑-5-磺酸鉀鹽 0.5g
甘油2.0g
L-精氨酸適量
0.1M NaOH適量
注射用水加至2L
本發明所述的鹽酸法舒地爾注射液是采用如下方法制備的:
取溫度為50-65°C的處方量注射用水的90%，加入適量L-精氨酸調節pH至4.3-4.7 ;加入處方量的鹽酸法舒地爾、甘露醇、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸鉀鹽和甘油，攪拌至溶解完全后，向加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調節pH值范圍在5.7-6.3 ;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝并進行充氮保護；滅菌；燈檢；包裝；入庫；即得鹽酸法舒地爾注射液。
[0025]實施例3
鹽酸法舒地爾30.0g
山梨醇12.0g
2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鈉鹽 0.5 g
丙二醇1.2 g
0.1M HCL適量
0.1M NaOH適量
注射用水加至2L
本發明所述的鹽酸法舒地爾注射液是采用如下方法制備的:取溫度為50-65°C的處方量注射用水的90%，加入適量0.1M HCL調節pH至4.3-4.7 ；加入處方量的鹽酸法舒地爾、山梨醇、2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鈉鹽和丙二醇，攪拌至溶解完全后，向加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調節pH值范圍在5.7-6.3 ;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝并進行充氮保護；滅菌；燈檢；包裝；入庫；即得鹽酸法舒地爾注射液。
[0026]實施例4
鹽酸法舒地爾30.0 g
氯化鈉16.0 g
2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鈉鹽 0.5g
甘油2.0 g
枸櫞酸適量
0.1M NaOH適量
注射用水加至2L
本發明所述的鹽酸法舒地爾注射液是采用如下方法制備的:
取溫度為50-65°C的處方量注射用水的90%，加入適量枸櫞酸調節pH至4.3-4.7 ;加入處方量的鹽酸法舒地爾、氯化鈉、2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鈉鹽和甘油，攪拌至溶解完全后，向加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調節pH值范圍在
5.7-6.3 ;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝并進行充氮保護；滅菌；燈檢；包裝；入庫；即得鹽酸法舒地爾注射液。
[0027]實施例5
鹽酸法舒地爾3.0 g
氯化鈉1.6 g
2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鈉鹽 0.05g 甘油0.20g
枸櫞酸適量
0.1M NaOH適量
注射用水加至200mL
稱取處方量的原輔料，溶解，定容至200ml容量瓶中，將藥液分為5份置于25ml容量瓶中，分別加入5.0 %。、3.0 %。、2.0%。、1.0 %。、0.5 %。的活性炭50-65 °C攪拌20min,脫色，過
0.22um濾膜，即可。考察了藥用活性炭用量對注射液中鹽酸法舒地爾含量的影響，結果如圖2所示。
[0028] 稱取處方量的原輔料，溶解，定容至200ml容量瓶中，將藥液分為5份置于25ml容量瓶中，加入1.0%。的活性炭50-65°C，分別攪拌5、10、15和20min進行脫色，過0.22um濾膜，抽濾。考察了吸附時間對注射液中鹽酸法舒地爾含量的影響，結果如圖3所示。
[0029]結果表明，藥用活性炭用量在0.05-0.20%,吸附時間在10分鐘。
[0030]實施例6
鹽酸法舒地爾3.0g
氯化鈉1.6g
2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鈉鹽 0.05 g甘油0.20g
枸櫞酸適量
0.1M NaOH適量
注射用水加至200mL
批號12031901-12031902的制備方法:取溫度為50_65°C的注射用水適量，加入適量枸櫞酸調節PH至4.3-4.7 ;加入處方量的鹽酸法舒地爾、氯化鈉和甘油，攪拌至溶解完全后，向其中加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調節pH值范圍在5.7-6.3 ;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝并進行充氮保護；滅菌；燈檢。[0031]批號12031903-12031904的制備方法:取溫度為50_65 °C的處方量注射用水的90%，加入適量枸櫞酸調節pH至4.3-4.7 ;加入處方量的鹽酸法舒地爾、氯化鈉、2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鈉鹽和甘油，攪拌至溶解完全后，向其中加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調節pH值范圍在5.7-6.3 ;灌裝并進行充氮保護；滅菌；燈檢。考察遮光劑和包裝條件對光的穩定性的影響，結果如圖4所示。
[0032]結果表明加入遮光材料的鹽酸法舒地爾更加穩定，采用白色和棕色安瓿瓶灌封均可。
【權利要求】
1.一種鹽酸法舒地爾注射液，其特征在于，每1000支鹽酸法舒地爾注射液，其處方組成為: 鹽酸法舒地爾5-50g 滲透壓調節劑0.2%-1.5% 水溶性遮光劑0.01%-0.1% 穩定劑0.05%-0.5% pH調節劑適量 .0.1M NaOH適量 注射用水加至2L 該方法包括如下步驟: 取溫度為50-65°C的處方量注射用水的90%，加入pH調節劑適量調節pH ;加入處方量的鹽酸法舒地爾、滲透壓調節劑、水溶性的遮光劑和穩定劑，攪拌至溶解完全后，加入藥用活性炭，攪拌；抽濾；用0.1M氫氧化鈉溶液調節pH值范圍在5.7-6.3 ;補充注射用水至全量，攪拌均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；包裝；入庫；即得鹽酸法舒地爾注射液。
2.根據權利要求1所述的處方組成，其特征在于，所述的滲透壓調節劑選自甘露醇、氯化鈉、山梨醇、葡萄糖中的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的處方組成，其特征在于，所述的水溶性遮光劑為有機遮光酸鹽，選自對甲氧基肉桂酸鹽、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸鹽、2-羥基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸鹽中的一種或幾種；有機遮光酸鹽的鹽型選自鈉鹽、鉀鹽、二乙醇胺鹽和三乙醇胺鹽中的一種。
4.根據權利要求1所述的處方組成，其特征在于，所述的穩定劑選自丙二醇、乙醇和甘油中的一種或幾種。
5.根據權利要求1所述的處方組成，其特征在于，所述的PH調節劑選自稀鹽酸、L-精氨酸、枸櫞酸、硼酸、稀醋酸和磷酸中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的PH調節劑適量調節pH的范圍為 4.0-5.0 ;優選 4.3-4.7。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的藥用活性炭的用量為0.05-0.5%，優選0.05-0.20%,更優選0.10% ;藥用活性炭吸附攪拌時間為5-20分鐘，優選10分鐘。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的滅菌采用的是過度殺滅，121°C熱壓滅菌15-30分鐘，優選15分鐘。
9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的灌封過程需充入的惰性氣體進行保護，充入的惰性氣體選自氮氣、二氧化碳和氦氣中的一種；優選為氮氣或二氧化碳；更優選為氮氣。
10.根據權利要求9所述的灌封過程，其特征在于，所述的灌封過程采用棕色或白色安瓿瓶均可。
【文檔編號】A61K31/551GK103830169SQ201210487653
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月27日 優先權日:2012年11月27日
【發明者】楊鵬輝, 靳靜, 張霞 申請人:南京億華藥業有限公司