替莫唑胺注射用粉針制劑和制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種注射用抗腫瘤藥替莫唑胺凍干粉針制劑以及其制備方法。本發明所得制劑穩定、質量可控，制備工藝簡單、可操作性強，制得品具有復溶性好、臨床使用方便、貯存期長等特點。
【專利說明】替莫唑胺注射用粉針制劑和制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥【技術領域】一種注射用抗腫瘤藥替莫唑胺凍干粉針制劑以及其制備方法。
【背景技術】
[0002]替莫唑胺(Temozolomide,商品名Temodar)為先靈公司生產，治療腦質膠瘤和惡性黑色素瘤的抗癌新藥，于1999年通過FDA批準在美國上市。替莫唑胺為白色或淺棕色或淡粉色粉末，相對分子量為194.5，其水溶液在pH <5下較穩定，pH >7時易分解。替莫唑胺是一種咪唑四嗪類化合物，具有毒性小、耐受性好、生物利用度高(口服最高可達90%)、藥物體內組織分布好等特點。基于上述優點，替莫唑胺能夠長期給藥，可使患者的身體及健康狀況得到明顯改善，從而提高患者的生活質量。常規化療過程中，當其它藥物產生耐藥性后，其仍然有效，并且在使用過程中發現替莫唑胺和其它抗癌藥物無交叉耐藥性且有協同增效作用。另外，替莫唑胺對白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和實體瘤也有較好的治療效果。目前，國內臨床使用替莫唑胺制劑主要為口服固體制劑，雖然其具有臨床效果好、毒性小、吸收利用高等特點，但對有某些吞咽困難或術后患者來說，口服替莫唑胺固體制劑較為不適。故開發替莫唑胺注射用粉針，供臨床上不適合口服藥物患者靜脈注射使用。此外靜脈給藥可不直接刺激胃腸道，并通過調節靜脈給藥速度，控制體內藥物濃度，提高療效并減少毒性，最終到達提高患 者給藥順應性的目的。替莫唑胺為水難溶性物質，增加其溶解性為本項研究的主要難題。按國內外專利(CN 101984968 A、CN 101869551 A、CN 100346784 C 等)所述，均以氨基酸類作為增溶劑；而本方案則以肽類作為增溶劑，其增溶作用優于氨基酸類。
【發明內容】
[0003]本發明提供一種藥物制劑，包含替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽、至少一種實質上可以溶解所述替莫唑胺的增溶劑。本發明還提供一種替莫唑胺注射用凍干粉針的制備方法及冷凍干燥方法。
[0004]本發明提供的藥物制劑中，增溶劑是肽類，二肽、三肽、多肽等兩性小分子化合物，如丙谷二肽、谷胱甘肽、苯丙二肽等。還包括一種選自聚山梨醇酯、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇或它們混合物的增溶劑，優選為聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-80或它們的混合物。
[0005]上述制劑還包含一種賦形劑，如填充劑，選自甘露醇、乳糖、蔗糖、氯化鈉、海藻糖、右旋糖、氨基酸或它們的混合物，填充劑優選為甘露醇。
[0006]上述制劑還包含一種緩沖劑，所述的緩沖劑選自檸檬酸鈉、檸檬酸鈉水合物、檸檬酸鉀、檸檬酸鉀水合物、檸檬酸鈣、檸檬酸鈣水合物、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣、馬來酸鈉、馬來酸鉀、馬來酸鈣、酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈣、琥珀酸鈉、琥珀酸鉀、琥珀酸鈣、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣或它們的混合物。
[0007]上述制劑還包含一種pH調節劑，所述的pH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它們的混合物，PH調節劑優選為鹽酸。[0008]上述制劑的pH在3.0至4.5范圍內，優選在3.8至4.2范圍內。
[0009]本發明的藥物制劑，替莫唑胺含量為lwt%至50wt%，鹽酸的含量為5wt%至60wt%，檸檬酸鹽緩沖劑的含量為5wt%至60wt%，聚山梨醇酯的含量為lwt%至50wt%，增溶劑的含量為2wt%至60wt%，甘露醇的含量為20wt%至80wt%。
[0010]制備方法如下:
I)在至少一種增溶劑中如丙谷二肽、苯丙二肽、谷胱甘肽其中一種或多種，加入替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽。
[0011]2)還可以加入:
a)加入至少一種填充劑；
b)加入至少一種緩沖劑；
c)加入至少一種PH調節劑以形成一種溶液；
d)過濾所述的 溶液。
[0012]3.冷凍干燥從步驟(d)得到的溶液，生成一種冷凍干燥粉劑。
[0013]本發明替莫唑胺凍干粉針采用以下方案制備而成:
a.藥物制劑中各制劑重量百分數(wt%):替莫唑胺含量為1?丨％至50wt%，所述鹽酸的含量為5wt%至60wt%,所述檸檬酸鹽緩沖劑的含量為5wt%至60wt%,所述聚山梨醇酯的含量為lwt%至50wt%，所述增溶劑的含量為2wt%至60wt%，所述甘露醇的含量為20wt%至80wt%o
[0014]其中替莫唑胺優選為4被％至12 wt%，優選增溶劑丙谷二肽的含量為12 wt%至32 wt%，優選增溶劑谷胱甘肽的含量為12被％至32 wt%，增溶劑聚山梨醇酯-80含量優選為2被％至12 wt%，緩沖劑二水合檸檬酸鈉優選為8被％至28 wt%，填充劑甘露醇優選為25 wt%至65 wt%, pH調節劑鹽酸優選為5 wt%至20wt%。
[0015]b.制備工藝:將填充劑甘露醇、緩沖劑二水合檸檬酸鈉、增溶劑聚山梨醇酯-80、增溶劑丙谷二肽(或苯丙二肽、谷胱甘肽)溶于總量(批體積)80%的注射用水內，待其澄清后，調節PH值在3.8^4.2之間；再加入替莫唑胺至上述溶液內，攪拌約2小時以上，再以鹽酸調節PH至3.8^4.2之間；檢測替莫唑胺濃度后，加入足量注射用水；將上述溶液通過經消毒處理后的0.22Mm過濾器濾過,將濾過后溶液移至潔凈西林瓶內，后置冷凍干燥機內冷凍干燥。
[0016]冷凍干燥過程簡述如下:
Cl)預凍期:將冷凍機機身迅速降溫至一 50±5°c，并維持此溫度約 3~5小時；
(2)升華期:開啟真空系統，待達到足夠真空度(約50~150MmHg)
時，將冷凍機機身緩慢升溫至一 20±5°C，并維持此溫度至少10小時；
(3)干燥期:將冷凍機機身逐步升溫至40±5°C，維持真空(約50~
150MmHg)，保溫約6~10小時；
(4)充氮、加塞，軋蓋，裝盒，并放置至合適條件下貯存。
[0017]本發明所得制劑穩定、質量可控；制備工藝流程簡單、可操作性強；制得品具有復溶性好、復溶后替莫唑胺含量48小時穩定、臨床使用方便、貯存期長等特點。【具體實施方式】
[0018]實施例1:
【權利要求】
1.一種藥物制劑，包含替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽以及至少一種實質上可以溶解所述替莫唑胺的增溶劑，其中所述的增溶劑是肽類。
2.如權利要求1所述的藥物制劑，增溶劑是二肽、三肽、多肽類兩性小分子化合物。
3.如權利要求1或2所述的藥物制劑，增溶劑是丙谷二肽、苯丙二肽或谷胱甘肽。
4.如權利要求1~3所述的藥物制劑，還包括一種選自聚山梨醇酯、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇或它們混合物的增溶劑。
5.如權利要求4所述的藥物制劑，其中所述的增溶劑為聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-80或它們的混合物。
6.如權利要求4或5所述的藥物制劑，還包括一種填充劑，所述的填充劑選自甘露醇、乳糖、蔗糖、氯化鈉、海藻糖、右旋糖、氨基酸或它們的混合物。
7.如權利要求6所述的藥物制劑，其中所述的填充劑為甘露醇。
8.如權利要求6或7所述的藥物制劑，還包括一種緩沖劑，所述的緩沖劑選自檸檬酸鈉、檸檬酸鈉水合物、檸檬酸鉀、檸檬酸鉀水合物、檸檬酸鈣、檸檬酸鈣水合物、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣、馬來酸鈉、馬來酸鉀、馬來酸鈣、酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸鈣、琥珀酸鈉、琥珀酸鉀、琥珀酸鈣、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣或它們的混合物。
9.如權利要求8所述的藥物制劑，還包含一種pH調節劑，所述的pH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它們的混合物。
10.如權利要求9所述的藥物制劑，其中pH調節劑是鹽酸。
11.如權利要求1~10所述的藥物制劑，其中所述制劑的pH在3.0至4.5范圍內。
12.權利要求11的藥物制劑，其 中所述制劑的pH在3.8至4.2范圍內。
13.如權利要求1的藥物制劑，其中所述的增溶劑選自丙谷二肽、苯丙二肽、谷胱甘肽，并且其中所述的藥物制劑還包含聚山梨醇酯、鹽酸、至少一種檸檬酸鹽緩沖劑、甘露醇和水。
14.權利要求13的藥物制劑，其中所述的替莫唑胺含量為1?丨％至50wt%，所述鹽酸的含量為5wt%至60wt%,所述檸檬酸鹽緩沖劑的含量為5wt%至60wt%,所述聚山梨醇酯的含量為lwt%至50wt%，所述增溶劑的含量為2wt%至60wt%，所述甘露醇的含量為20wt%至80wt%o
15.一種制備藥物制劑的方法，包括下列步驟: 第一步:在至少一種增溶劑中如丙谷二肽、苯丙二肽、谷胱甘肽其中一種或多種，加入替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽； 第二步還可以加入: a)加入至少一種填充劑； b)加入至少一種緩沖劑； c)加入至少一種pH調節劑以形成一種溶液； d)過濾所述的溶液； 第三步:冷凍干燥從步驟(d)得到的溶液，生成一種冷凍干燥粉劑。
【文檔編號】A61K9/19GK103845294SQ201210505365
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年12月3日 優先權日:2012年12月3日
【發明者】唐勇, 施水萍, 孫曉玲 申請人:杭州容立醫藥科技有限公司