選擇性雄激素受體調節劑的固體形態的制作方法

專利名稱：選擇性雄激素受體調節劑的固體形態的制作方法
技術領域：
本發明涉及(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態及其制備方法。
背景技術：
雄激素受體(“AR”)是配體激活的轉錄調節蛋白，其通過其內源性雄激素活性介導男性性發育和功能的誘導。雄激素通常被稱為男性激素。雄激素是由睪丸和腎上腺皮質在體內產生的類固醇，或者可以是在實驗室中合成的類固醇。雄激素類固醇在許多生理過程中起到重要作用，包括男性性征如肌肉和骨量的產生和維持、前列腺生長、精子發生以及男性毛發分布(Matsumoto, Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23:857-75 (1994))。內源性甾體雄激素包括睪酮和二氫睪酮(“DHT”)。睪酮是由睪丸分泌的主要類固醇，并且是在男性血漿中發現的主要循環雄激素。在許多外周組織中，睪酮被酶5α-還原酶轉化為DHT。因此認為，對于大多數雄激素作用而言，DHT起到胞內介質的作用(Zhou等人，Molec.Endocrinol.9:208-18(1995))。其它甾體雄激素包括睪酮的酯，如環戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、環戍基丙酸酯、異已酸酯(isocarporate)、庚酸酯和癸酸酯，以及其他合成雄激素,如7-甲基-去甲睪酮(“MENT”)及其乙酸酯(Sundaram等人，“7Alpha_Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception,，，Ann.Med.，25:199-205(1993) ( “Sundaram”))。由于在男性性發育與功能中涉及AR，所以AR很可能是實現男性避孕或其它形式的激素替代治療的靶點。在基礎科學和臨床水平方面急需新的創新性方法來開發可用于以下的化合物:a)男性避孕；b)治療與激素有關 的多種病癥，例如與老年男性雄激素下降(ADAM)有關的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質疏松、脫發、貧血、肥胖、肌肉減少癥、骨質減少、骨質疏松、良性前列腺增生、情緒和認知改變及前列腺癌；c)治療與ADIF有關的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機能減退、肌肉減少癥、骨質減少、骨質疏松、認知和情緒改變、抑郁、貧血、脫發、肥胖、子宮內膜異位、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預防急性和/或慢性肌肉消瘦癥；e)預防和/或治療干眼癥；f) 口服雄激素替代治療；和/或g)降低前列腺癌的發病率、阻止前列腺癌或導致前列腺癌消退。在文獻中記載了多種藥物的多晶型物、溶劑化物和鹽賦予藥物新的性質。有機藥物小分子具有自組裝成為多種多晶型物形態的傾向，該多晶型物形態取決于促進自組裝的環境。熱介導效應和溶劑介導效應還可以導致將一種多晶型物形態轉化為另一種的變化。為了確保最終產物為其優選的多晶型物形態，在導致多晶型物形態變化的每種作用條件及方法下確定何種多晶型物形態最為穩定對于設計藥物制備方法是關鍵的。活性藥物組分(API)的不同多晶型物形態可以導致藥物的溶解度、溶出速率、藥代動力學及其最終在患者中的生物利用度和療效的變化。發明概沭在一實施方案中，本發明涉及(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3_(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態及其制備方法。在某些實施方案中，這種化合物由于它們的雄激素活性和合成代謝活性而有用。(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺為選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)，其可用于:a)男性避孕；b)治療多種與激素有關的病癥，例如與老年男性雄激素下降(ADAM)有關的病癥；c)治療與女性雄激素下降(ADIF)有關的病癥；d)治療和/或預防慢性肌肉消瘦；和/或；e)降低前列腺癌的發病率、阻止前列腺癌或導致前列腺癌消退；f) 口服雄激素替代和/或其它臨床治療和/或診斷領域。在一實施方案中，本發明提供了(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)_2_輕基-2-甲基丙酸胺化合物的結晶形態。在一實施方案中，本發明提供了(R)或⑶-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)_2_輕基-2-甲基丙酸胺化合物的無水結晶形態。在另一實施方案中，本發明提供了·組合物，該組合物包含治療量的(R)或(S) -N- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的無水結晶形態的結晶形態以及適合的載體或稀釋劑。在一實施方案中，本發明提供了制備(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態的方法，所述方法包括在允許結晶的條件下，將(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺在約-20°C至+5°C的溫度下溶于至少一種有機溶劑，從而得到所述結晶形態。在一實施方案中，本發明提供了類結晶的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺化合物。在另一實施方案中，本發明提供了組合物，該組合物包含(R)或⑶-N_(4-氰基_3_( 二氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-輕基-2-甲基丙酰胺的類結晶形態以及適合的載體或稀釋劑。在一實施方案中，本發明提供了制備類結晶的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的方法，該方法包括在約20-30° C的環境溫度下，將(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態在水中的懸浮液攪拌至少0.5小時，以得到類結晶的化合物。在一實施方案中，本發明提供了組合物，該組合物包含(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺化合物的結晶固體形態及類結晶固體形態的混合物，以及適合的載體或稀釋劑。


在說明書的結尾部分特別指出并清楚地要求保護作為本發明的主題。然而，通過參考以下詳細說明同時閱讀附圖，可以最好地理解關于本發明的結構和操作方法，及其目的、特征和優點，其中:
圖1圖示了化合物I的外消旋混合物的合成。圖2圖示了化合物S-1的(S)-對映異構體的合成。圖3圖示了化合物R-1的(R)-對映異構體的合成。圖4A-4D表示化合物S-1的固體形態的XRPD圖。4A-化合物S-1的固體形態A-Pl批；4B-化合物S-1的固體形態A-P2批；4C_化合物S-1的固體形態A-P3批；4D_化合物S-1的固體形態B’ -P4批。圖5A- 分別為化合物S-1的P1-P4批樣品的拉曼光譜。在2CHT1分辨率下的激光功率設定為100mW。圖6A-6D分別為化合物S-1的P1-P4批樣品的TG-FTIR光譜。條件包括在N2氣氛中的25°C /10.0/250°C的動態模式的工作溫度范圍。圖7A-7D分別為化合物S-1的P1-P4批樣品的DSC譜。星號表示沉降效應，即所用機器的偽像(artifact)。圖8A、8B和8C分別為化合物S-1的P1、P2和P4批樣品的SEM顯微圖。圖9A、9B和9C分別為化合物S-1的P1、P2和P4批樣品的動態氣相吸附(DVS)譜。9A為形態A的DVS。9B為形態A的DVS。9C為形態B’的DVS。圖10表示在改變S-1在給定溶劑中的濃度、改變該溶劑，或者其組合之后得到的化合物的XRPD譜。A-表示108mg/2.0mL化合物S-1的形態A懸浮于正庚烷后的XRPD譜。B-表示8lmg/1.7mL化合物S-1的形態B’懸浮于l:2(v/v)的乙酸乙酯+正庚烷后的XRPD譜。C-表示101mg/l.0mL化合物S-1的形態B’懸浮于l:2(v/v)的乙酸乙酯+正戊烷后的XRPD譜。D表示128mg/2.0mL化合物S-1的形態A懸浮于1:2 (v/v)的乙酸乙酯+正戊烷后的XRPD譜。E-表示112mg/2.0mL化合物S-1的形態A懸浮于1:2 (v/v)的乙酸乙酯+正戊烷后的XRPD譜。F-表示126mg/2.0mL化合物S-1的形態A懸浮于1:2 (v/v)的乙酸甲酯+正戊烷后的XRPD譜。圖11表示XRPD圖，該XRPD圖表示用化合物S_1實施的氣相擴散實驗的結果。A-表示在23°C下，化合物S-1在甲苯和正己烷中2天的XRH)譜。B-表示Pl批(形態A)的XRPD和圖1lA中得到的XRPD的疊加譜。C-表示在23° C下，化合物S-1在乙酸和水中7天得到的XRPD譜。D-表示Pl批(形態A)的XRPD和圖1lB中得到的XRPD的疊加譜。圖12表示XRPD圖，該XRPD圖表示蒸發實驗的結果，其中在沒有攪拌的情況下將化合物的溶液在室溫下(干燥N2流)干燥。12A-表示化合物S-1 (Pl批)在乙酸乙酯溶液中得到的XRPD圖。12B-表示Pl批(形態A)的XRPD和圖12A中得到的XRPD的疊加譜。12C-表示為了提供形態C，從THF中得到的化合物S-1 (Pl批)的XRPD圖。12D-表示如圖12C中提供的形態A (紅色，上圖)和形態C (藍色，下圖)的混合物的XRPD圖。 圖13表示XRro譜，該XRro譜表示從溶液實驗中重結晶的結果，其中將化合物S-1在室溫下溶于不同的溶劑體系，并冷卻到+5°C或-20°c。13A-表示化合物s-1 (Pl批)在1: 1(v/v)的乙酸乙酯+正庚烷中得到的XRro譜。13B-表示Pl批(形態A)的XRTO和圖13A中得到的XRPD的疊加譜。13C-表示化合物S-1 (Pl批)在1: 3v/v的乙腈+甲苯中得到的XRPD譜。13D-表示Pl批(形態A)的XRPD和圖13B中得到的XRPD的疊加譜。圖14表示XRro譜，該XRro譜表示冷凍干燥實驗的結果。14A-表示化合物S-1 (P-1批)在1-4-二氧六環中并冷卻到-50°c所得到的XRro譜。14B-表示Pl批(形態A)的XRPD和圖14A中得到的XRPD的疊加譜。圖15表示DSC熱譜，該DSC熱譜表示當將化合物S_1 (P4批)在干燥N2氣氛中干燥過夜時的干燥實驗的結果。星號表示沉降效應，即所用機器的偽像。圖16表示XRPD譜，該XRPD譜表示相對穩定性實驗的結果，其中用S_1的多個批次混合物實施懸浮實驗。16A-表示從130mg/2.0mL化合物S-1的多個批次(P1、P18、P24、P30、P37和P38，所有批次均具有形態A的XRPD特征)混合物在1:2 (v/v)的乙酸乙酯+正庚烷中得到的XRPD譜。16B表示Pl批(形態A)的XRPD和圖16A中得到的XRPD的疊加譜。16C-表示從(81+64)mg/2.0mL化合物S-1的多個批次(Pl和P52，其中Pl為形態A，而P52為形態A+C)混合物在l:2(v/v)的乙酸乙酯+正庚烷中得到的XRI3D譜。16D表示Pl批(形態A)的XRPD和圖16B中得到的XRPD的疊加譜。圖17提供了表示水蒸汽吸附結果的DSC熱譜和XRPD圖，其中在96%r.h (相對濕度)及室溫下將S-1 (Pl批)保存在玻璃管中。17A-表示11周后得到的無溶劑的化合物S-1的Pl批的DSC結果。17B-表示在37°C下，化合物S-1的Pl批(形態A)在水中19h (導致形態B’的形成)后的XRPD。17C-表示在23°C下，化合物S-1的Pl批(形態A)在l:2(v/V)的乙酸+水中20h后的XRPD。17D-表示將形態A的樣品加熱(黑色)，在熔融后將該樣品冷卻(灰色)，并將該樣品再加熱(白色)的DSC熱譜。加熱速率為10° C/min，而冷卻速率為1° C/min。在超過熔點加熱形態A形成B”，其即使在將樣品冷卻回環境溫度時也不恢復成A。17E-形態A (灰色)、B”(黑色)、A和D的混合物(白色)以及B”和D的混合物(深灰色)的1° C/min DSC運行。A和B”可以結晶為D，但僅在D作為晶種而存在的情況下。17F-在環境溫度/100%RH下儲存7天(淺灰色)、在50° C/0%RH下儲存7天(深灰色)、以及在50° C/75%RH下儲存6小時(白色)的形態A的DSC圖，以及原始樣品(黑色)的DSC圖。17G- (a)用形態D引晶，并在50 ° C/75%RH下儲存的多晶型物A的DSC圖。(b)用形態D引晶，并在50° C下儲存于水中的形態A的DSC圖。圖18表示化合物S-1的形態A(上圖)和形態D (下圖)的XRPD疊加譜的XRPD`圖。圖19表示形態A和D的DSC熱譜。圖20甲苯溶劑化物(紅色)和形態D (黑色)的熱重分析(TGA)圖。發明詳沭在某些實施方案中，本發明提供了(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3_(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態及其制備方法。本發明還提供了包含(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態的藥物組合物及其用途。(R)或(S) -N- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)_3_ (4_氰基苯氧基)_2_羥基_2_甲基丙酰胺是顯示雄激素活性和合成代謝活性的雄激素受體靶向劑(ARTA)。在某些實施方案中，如本文所述的甲基丙酰胺為選擇性雄激素受體調節劑(SARM)，其在某些實施方案中可用于:a)男性避孕；b)治療與激素有關的多種病癥，例如與老年男性雄激素下降(ADAM)有關的病癥，如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、勃起功能障礙、性腺機能減退、骨質疏松、脫發、貧血、肥胖、肌肉減少癥、骨質減少、骨質疏松、良性前列腺增生、情緒和認知改變和前列腺癌；c)治療與雌性雄激素下降(ADIF)有關的病癥，如性功能障礙、性欲降低、性腺機能減退、肌肉減少癥、骨質減少、骨質疏松、認知和情緒改變、抑郁、貧血、脫發、肥胖、子宮內膜異位、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預防慢性肌肉消瘦癥；e)降低前列腺癌的發病率、阻止前列腺癌或導致前列腺癌消退；f) 口服雄激素替代治療和/或其它臨床治療和/或診斷領域。在某些實施方案中，本發明提供了本發明的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺化合物的多晶型固體形態。在一實施方案中，術語“多晶型物”是指本發明的SARM化合物的特定形態，例如多晶型物可以表示例如在不同的結晶條件、環境條件、化合物的吸濕活性等條件下，一種形態和另一種形態之間藥物有關的物理性質方面可不同的多種結晶形態。在一實施方案中，本發明提供了(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)_2_輕基-2-甲基丙酸胺化合物的結晶形態。在一實施方案中，本發明提供了無水(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)_2_輕基-2-甲基丙酸胺化合物的結晶形態。在一實施方案中，本發明提供了無水⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)_2_輕基-2-甲基丙酸胺化合物的結晶形態。在另一實施方案中，(S)-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(化合物S-1)的結晶形態的特征在于:a.在約以下。2Θ (d值人)角包括峰的X射線粉末衍射圖:5.6(15.9)，7.5(11.8),8.6 (10.3), 9.9 (8.9)，12.4 (7.1)，15.0 (5.9)，16.7 (5.3)，17.3 (5.1)，18.0 (4.9)，18.5 (4 8)，19.3 (4.6)，19.8 (4.5)，20.6 (4.3), 21.8 (4.1)，22.3 (4.0)，23.4 (3.8)，23.9 (3.7)，24.6 (3.6)，24.9 (3.6)，25.4 (3.5)，26.0 (3.4)，26.5 (3.4)，27.8 (3.2)；以及b.約 80°C的熔點 。根據該方面以及在另一實施方案中，這種具有(a)和(b)中所列的全部或部分特征的化合物S-ι的結晶形態在本文中被稱為結晶形態A。在另一實施方案中，在22°C下形態A在水中的溶解度為20_30mg/L。在另一實施方案中，在22°C下形態A在水中的溶解度為23-27mg/L。在一實施方案中，本發明提供了(R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(化合物R-1)的結晶形態，其中所述結晶形態是通過與如本文所述的S異構體的方法相類似的方法而得到的。在某些實施方案中，化合物R-1的這種結晶形態與化合物S-1的結晶形態在結構上相關和/或具有類似的特征。在一實施方案中，本發明提供了類結晶的(R)或⑶-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺化合物。在一實施方案中，本發明提供了類結晶的⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺化合物。在一實施方案中，⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(化合物S-1)的類結晶形態的特征在于:a.在15-25° 2 Θ之間顯示具有兩個諧振峰的延伸暈的X射線粉末衍射圖，以及b.約55°C的玻璃化點。根據該方面以及在另一實施方案中，這種具有(a)和(b)中所列的全部或部分特征的化合物S-ι的類結晶形態在本文中被稱為類結晶形態B’。在一實施方案中，術語“類結晶”是指表現短程有序而非長程有序的物質狀態，如液晶或其它類型的層狀結構。在一實施方案中，該類結晶形態為液晶。在另一實施方案中，化合物S-1的形態B’為類結晶。在另一實施方案中，S-1的形態A可以全部或部分地轉化為S-1的類結晶形態B’。在另一實施方案中，在22°C下形態B’在水中的溶解度為20_30mg/L。在另一實施方案中，在22°C下形態B’在水中的溶解度為23-27mg/L。在一實施方案中，本發明提供了(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的類結晶形態B”，其特征在于:a.在15-25° 2 Θ之間顯示具有兩個諧振峰的延伸暈的X射線粉末衍射圖，以及b.約55°C的玻璃化點。在一實施方案中，本發明提供了(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態C，其特征在于:a.在約以下。2 Θ ·(d值A )角包括特征峰的X射線粉末衍射圖:6.9 (12.8),9.5(
9.3)，13.5 (6.6)，16.0 (5.6)，22.8 (3.9)。在另一實施方案中，通過從THF中蒸發出A而作為形態A和C的混合物得到化合物S-ι的結晶形態C。在一實施方案中，本發明提供了(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態D，其特征在于:a.在約以下。2 Θ (d值A)角包括特征峰的X射線粉末衍射圖:4.4 (19.9)，8.5(
10.4), 8.8(10.0), 11.3(7.8)，12.7(6.9)，13.8(6.4)，14.4(6.1), 14.6(6.0), 15.1(5.8)，I6.1 (5.5)，16.6 (5.3)，16.9 (5.2)，18.0 (4.9)，18.7 (4.7)，19.0 (4.6)，19.4 (4.55)，20.8 (4
25)，22.1 (4.0)，22.7 (3.9)，23.1 (3.8)，23.4 (3.8)，24.7 (3.6)，24.9 (3.56)，25.3 (3.51)，27.8(3.2), 29.3(3.0);以及，b.約 130°C 的熔點。在另一實施方案中，化合物S-1的結晶形態D在50° C/75%RH(相對濕度)下，以及在環境/75%RH、環境/100%RH、30° C/75%RH和50° C/0%RH的其它條件下是穩定的。在另一實施方案中，在實施例2和圖4-20中提供了 S-1的不同固體形態的特征。可以通過本領域已知的任何方法分析本發明的固體形態，例如在一實施方案中，該方法為X射線粉末衍射。在另一實施方案中，對本發明的固體形態的分析可以包括拉曼光譜法。在另一實施方案中，對本發明的固體形態的分析可以包括TG-FTIR(熱重傅立葉變換紅外光譜)。在另一實施方案中，對本發明的固體形態的分析可以包括FT-拉曼(傅立葉變換-拉曼光譜)。在另一實施方案中，對本發明的固體形態的分析可以包括DSC(差示掃描量熱法)。在另一實施方案中，對本發明的固體形態的分析可以包括DVS(動態氣相吸附)。在另一實施方案中，對本發明的固體形態的分析可以包括SEM(掃描電鏡)。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約95:5至85:15的結晶形態A和B’。在另一實施方案中，該比例分別為約85:15至75:25。在另一實施方案中，該比例分別為約75:25至65:35。在另一實施方案中，該比例分別為約95:5至90:10。在另一實施方案中，該比例分別為約90:10至85:15。在另一實施方案中，該比例分別為約97:3至93:7。在另一實施方案中，該比例分別為約85:15至80:20。在另一實施方案中，該比例分別為約70:20至60:20。在另一實施方案中，該比例分別% 50:50.
在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約90:5:5至80:10:10的結晶形態A、B’和C。在另一實施方案中，該比例分別為約80:10:10至75:15:10。在另一實施方案中，該比例分別為約95:3:2至90:7:3。在另一實施方案中，該比例分別為約75:15:10至65:20:15。在另一實施方案中，該比例分別為約70:20:10至60:20:20。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約5:5:90至10:10:80的結晶形態A、B’和D。在另一實施方案中，該比例分別為約10:10:80至10:15:75。在另一實施方案中，該比例分別為約2:3:95至3:7:90。在另一實施方案中，該比例分別為約10:15:75至15:20:65。在另一實施方案中，該比例分別為約10:20:70至20:20:60。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約98:2至95:5的結晶形態A和C。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約95:5至90:10的結晶形態A和C。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約90:10至85:15的結晶形態A和C。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約85:15至80:20的結晶形態A和C。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約 50:50的結晶形態A和C。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約2:98至5:95的結晶形態A和D。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約5:95至10:90的結晶形態A和D。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約10:90至15:85的結晶形態A和D。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約15:85至20:80的結晶形態A和D。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約50:50的結晶形態A和D。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約2:98至5:95的結晶形態B’和D。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約5:95至10:90的結晶形態B’和D。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約10:90至15:85的結晶形態B’和D。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約15:85至20:80的結晶形態B’和D。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約50:50的結晶形態B’和D。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約98:2至95:5的結晶形態B’和C。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約95:5至90:10的結晶形態B’和C。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約90:10至85:15的結晶形態B’和C。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約85:15至80:20的結晶形態B ’和C。在一實施方案中，本發明提供了多晶型混合物，其包含比例分別為約50:50的結晶形態B’和C。在另一實施方案中，結晶形態A與結晶形態B’的比例為約95:5至85:15。在另一實施方案中，結晶形態A與結晶形態B’的比例為約98:2至95:5。在另一實施方案中，結晶形態A與結晶形態B’的比例為約85:15至75:25。在另一實施方案中，結晶形態A與結晶形態B，的比例分別為約75:25至65:35。在一實施方案中，⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的樣品可以包括固體形態A、B’、B”、C和D的混合物。在另一實施方案中，可以通過以下方法來測定幾種固體形態在樣品中的百分比(例如固體形態A和B在樣品中的百分比):在10°C至130°C下運行加熱速率為3°C /min的調制DSC(差示掃描量熱法)，隨后對固體形態A和/或固體形態B進行線性積分以得到每一形態的焓。在一實施方案中，SARM化合物的固體形態可以影響它的生物利用度、穩定性、可加工性和制備難易，并且其用途被認為是本發明的一部分。在一實施方案中，本發明提供了制備(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態的方法，該方法包括在允許結晶的條件下，將非晶態的(R)或⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺在約_20°C至+30°C的溫度下溶于至少一種有機溶劑，從而得到該結晶形態。在一實施方案中，本發明提供了制備⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態A的方法，該方法包括在允許結晶的條件下，將非晶態的(S)-N-(4-氰基_3_( 二氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺在約_20°C至+30°C的溫度下溶于至少一種有機溶劑，從而得到該結晶形態。在另一實施方案中，⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶溫度為約5°C。在另一實施方案中，該溫度為約_20°C。在另一實施方案中，該溫度為約20°C。在另一實施方案中，該溫度為約20°C至50°C。在另一實施方案中，該溫度為約-10°C至0°C。在另一實施方案中，該溫度為約0°C至5°C。在另一實施方案中，該溫度為約-10°C至-20°C。
`
在另一實施方案中，通過從有機溶劑中結晶來制備(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(化合物S-1)的形態A，該有機溶劑包括溶劑混合物。在另一實施方案中，該混合物包含比例分別為l:2v/v的兩種溶劑。在另一實施方案中，該混合物包含比例分別為l:3v/v的兩種溶劑。在另一實施方案中，該混合物包含比例分別為l:4v/v的兩種溶劑。在另一實施方案中，該混合物包含比例分別為I: 2v/v的甲酸乙酯和戊烷。在另一實施方案中，該混合物包含比例分別為1: 2v/v的乙酸甲酯和戍燒。在另一實施方案中，該混合物包含乙酸乙酯和正己燒。在另一實施方案中，該混合物包含甲苯和正己烷。在另一實施方案中，該混合物包含二氯甲烷和正己烷。在另一實施方案中，該混合物包含比例為l:2v/v的乙酸和水。在另一實施方案中，通過在環境溫度下從溶劑/反溶劑混合物中結晶來制備形態A。在另一實施方案中，乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷或乙腈為溶劑，而正己烷、正戊烷、正庚烷和環己烷等則用作反溶劑。在另一實施方案中，溶劑/反溶劑的比例為1:2至1:3。在另一實施方案中，通過形成式S-1的化合物的類結晶形態在溶劑/反溶劑混合物中的懸浮液來制備化合物S-1的結晶形態A。在另一實施方案中，通過形成式S-1的化合物的類結晶形態在比例分別為l:2v/v的乙酸乙酯和庚烷混合物中的懸浮液來制備固體形態A。在另一實施方案中，通過形成式S-1的化合物的類結晶形態在比例分別為l:2v/v的乙酸乙酯和戊烷的混合物中的懸浮液來制備固體形態A。在另一實施方案中，通過以下方法制備化合物S-1的結晶形態A:在23° C下形成形態B’在濃度高于飽和極限的溶劑/反溶劑混合物中的懸浮液數小時，隨后進行干燥以得到形態A。在另一實施方案中，通過在50°C下從分別使用乙酸乙酯和環己烷作為溶劑和反溶劑的溶劑/反溶劑混合物中結晶來制備(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(化合物I)的形態D。在另一實施方案中，通過以下方法從其它多晶型物形態制備形態D:用少量D “引晶”樣品，并在110° C/0%RH下儲存7天，或者在50° C下儲存于水中24小時，隨后進行干燥。在另一實施方案中，在D存在的情況下加熱形態A和/或B”導致形態A和B”重排成為形態D。在另一實施方案中，在濕氣存在的情況下，形態D在結晶過程中起到晶種的作用，并促進形態A和B’轉化為D。在另一實施方案中，圖17G表示在50° C/75%RH下用少量D引晶的多晶型物A的時間演化。最初加入到樣品中的多晶型物D的量非常微小，以至于其不可通過加熱速率為10° C/min的DSC進行檢測。24小時后，大多數多晶型物形態A已轉化為B’，而少量樣品也已轉化為D，并且D形態的樣品的量隨著時間的推移而增加。在圖17G中，通過在50°C下將樣品儲存于水中來加速轉化過程。6小時后，形態A已轉化為B’和D,而經過24小時該樣品主要為形態D。在一實施方案中，本發明提供了制備類結晶的(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-·2-羥基-2-甲基丙酰胺的方法，該方法包括在約20-30° C的環境溫度下將(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態在水中的懸浮液攪拌至少0.5小時，以得到類結晶化合物。在一實施方案中，本發明提供了制備⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-輕基-2-甲基丙酸胺的類結晶形態B’的方法，該方法包括在約20-30° C的環境溫度下將(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態在水中的懸浮液攪拌至少0.5小時，以得到類結晶化合物。在一實施方案中，本發明提供了制備⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-輕基-2-甲基丙酸胺的類結晶形態B’的方法，該方法包括在約20-30° C的環境溫度下將(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態A在水中的懸浮液攪拌至少0.5小時，以得到類結晶化合物。在另一實施方案中，通過在50° C下將結晶形態A在水中的懸浮液攪拌24h來制備類結晶形態B’。在另一實施方案中，通過以下方法制備類結晶形態B’:在37° C下將結晶形態A的懸浮液攪拌過夜以得到類結晶形態B’。在一實施方案中，通過將固體形態A在40°C和75%相對濕度(r.h.)下儲存l_2h來制備(S) -N- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態B’。在另一實施方案中，將固體形態A在40°C和75%r.h.下儲存2_4h。在另一實施方案中，將固體形態A在40°C和75%r.h.下儲存4_10h。在另一實施方案中，將固體形態A在40°C和75%r.h.下儲存10_15h。在另一實施方案中，將固體形態A在40°C和75%r.h.下儲存15-24h。在另一實施方案中，將固體形態A在40和75%r.h.下儲存24h。在另一實施方案中，將固體形態A在40°C和75%r.h.下儲存30天。
在一實施方案中，通過將固體形態A在40°C和75%相對濕度(r.h.)下儲存來制備
(S)-N- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態B’。在另一實施方案中，將固體形態A在約30-40°C的溫度范圍和約50-75%的相對濕度范圍下儲存。在另一實施方案中，將固體形態A在約40-50°C的溫度范圍和約60-80%的相對濕度下儲存。在另一實施方案中，將固體形態A在約40-50 V的溫度范圍和約60-80%的相對濕度下儲存。在一實施方案中，由于它的溶劑介導形成，形態B’被歸屬為溶致液晶形態。在一實施方案中，通過以下方法制備⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的液晶形態B”:將(S) -N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態A熔化或加熱到80°C，隨后進行冷卻。在一實施方案中，通過以下方法制備⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的形態B”:將(S)-N-(4-氰基_3_(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態D熔化或加熱到130°C，隨后進行冷卻。在一實施方案中，在沒有反溶劑的情況下將(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺從溶劑如乙醇中蒸發以得到形態B”。在一實施方案中，由于它的熱制備方法，形態B”被歸屬為熱致液晶形態。在一實施方案中，本發明提供了制備⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態C的方法，該方法包括將
(S)-N- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態A溶于THF，隨后進行蒸 發以得到固體形態C。在另一實施方案中，作為與形態A的混合物而得到形態C。在一實施方案中，本發明提供了制備⑶-N_(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的甲苯溶劑化物固體形態的方法，該方法包括使用任何使用甲苯作為反溶劑的溶劑/反溶劑結晶方法。在另一實施方案中，該甲苯溶劑化物固體形態的熔點為約100° C，熔化焓為70±5J/g。在另一實施方案中，圖20中的甲苯溶劑化物的熱重分析(TGA)圖顯示該溶劑化物中的甲苯含量為約7%，其相當于對每三個S-1分子含一個甲苯分子。在另一實施方案中，甲苯分子存在于晶胞結構內部而非晶格外的通路或層中。在另一實施方案中，甲苯溶劑化物固體形態是在甲苯中最為穩定的形態。在某些實施方案中，本發明的SARMs的結晶形態包括由給定結晶形態向與原形態結構類似卻不相同的形態的變化。在一實施方案中，這種結晶形態方面的變化可以形成比原形態在結構上更為穩定的形態。在某些實施方案中，本發明的結晶形態在單一制劑中包括變化的結晶形態以及原形態。在某些實施方案中，這種變化的結晶形態可以占全部SARM化合物制劑的一小部分，例如至多該制劑的1%，或者在另一實施方案中，至多該制劑的5%、或至多10%、或至多15%、或至多25%。在另一實施方案中，這種變化的形態可以占SARM化合物制劑的大部分，并可以占該SARM化合物制劑的55%，或者在另一實施方案中，占該SARM化合物制劑的75%、或80%、或85%、或90%、或95%或高達100%。在一實施方案中，有利的結晶形態是熱力學有利的。在另一實施方案中，結晶有利的形態是濕度變化的結果。在另一實施方案中，結晶有利的形態是溫度變化的結果。在另一實施方案中，結晶有利的形態是溶劑變化的結果。在某些實施方案中，(R)或⑶-N- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4_氰基苯氧基)-2_羥基-2-甲基丙酰胺化合物的多晶型物的制備方法得到多種結晶形態。在一實施方案中，該方法得到結晶/類結晶形態A、B’、C和D的混合物。在一實施方案中，該方法得到結晶/類結晶形態A、B’、B”、C和D的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結晶形態A和C的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結晶/類結晶形態A和B’的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結晶形態A和D的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結晶/類結晶形態B’和D的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結晶/類結晶形態B”和D的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結晶形態C和D的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結晶/類結晶形態B’和C的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結晶/類結晶形態A和B”的混合物。在另一實施方案中，該方法得到類結晶形態B’和B”的混合物。在另一實施方案中，該方 法得到結晶/類結晶形態C和B”的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結晶/類結晶形態A、C和B”的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結晶/類結晶形態A、D和B”的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結晶/類結晶形態B’、B”和C的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結晶/類結晶形態A、B’和B”的混合物。在另一實施方案中，該方法得到結晶/類結晶形態D、B’和B”的混合物。在一實施方案中，將本發明的固體形態化合物在室溫下從溶液中真空干燥，隨后逐漸提高溫度。在另一實施方案中，將本發明的固體形態化合物從溶液中過濾。在一實施方案中，術語“環境溫度”是指室溫。在另一實施方案中，術語“環境溫度”是指20-25°C。在另一實施方案中，術語“環境溫度”是指25-30°C。在另一實施方案中，在干燥條件以及在水的存在下，形態D是在環境溫度直到其熔點130° C下最為熱力學穩定的多晶型物。在另一實施方案中，圖19表示形態A和形態D的差示掃描量熱(DSC)熱譜，其中形態A在約80°C下熔化，而形態D在約130°C下熔化。在另一實施方案中，形態A的熔化焓為40±5J/g，而形態D的熔化焓為75±5J/g。在另一實施方案中，在環境溫度/75%RH (相對濕度)、環境溫度/100%RH、30° C/75%RH和50° C/0%RH的儲藏條件下，形態A以其A形態穩定至少7天。在另一實施方案中，當在50° C/75%RH下儲存時，形態A轉化為B’。在另一實施方案中，當在40° C/75%RH下儲存一個月以內時，形態A轉化為B’。在另一實施方案中，在25° C/60%RH和30° C/65%RH下儲存的形態A分別穩定36個月和9個月。在一實施方案中，通過手性合成來制備(R)或(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺。在一實施方案中，可以通過根據以下合成路線的方法來制備⑶-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺:
權利要求
1.結晶形態A，其中所述結晶形態A為無水⑶-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3_ (4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態，其中所述形態的特征在于: a.在約以下。2Θ(d值人)角包括特征峰的X射線粉末衍射圖:5.6(15.9),9.9(8.9)，15.0 (5.9), 21.8 (4.1)，22.3 (4.0);或者 b.約82°C的熔點。
2.如權利要求1所述的結晶形態A，其中所述形態的特征在于: a.在約以下。2Θ(d值A)角包括特征峰的X射線粉末衍射圖:5.6(15.9),7.5(11.8),8.6 (10.3), 9.9 (8.9)，12.4 (7.1)，15.0 (5.9)，16.7 (5.3)，17.3 (5.1)，18.0 (4.9)，18.5 (4 8)，19.3 (4.6)，19.8 (4.5)，20.6 (4.3), 21.8 (4.1)，22.3 (4.0)，23.4 (3.8)，23.9 (3.7)，24.6 (3.6)，24.9 (3.6)，25.4 (3.5)，26.0 (3.4)，26.5 (3.4)，27.8 (3.2);或者 b.約82°C的熔點。
3.如權利要求1或2所述的結晶形態，其中所述形態的特征在于(a)和(b)中所列的特征。
4.如權利要求1所述的結晶形態，其中所述結晶形態的特征在于如圖18中上圖所示的X射線衍射圖。
5.組合物，其包含如權利要求1或2所述的無水(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態以及適合的載體或稀釋劑。
6.制備如權利要求1或2所述的(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的結晶形態A的方法，所述方法包括在允許結晶的條件下，將非晶態的(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺在約_20°C至+5°C的溫度下溶于至少一種有機溶劑，從而得到所述結晶形態。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述有機溶劑包括溶劑和反溶劑的混合物；其中所述混合物包含比例為l:2v/v的甲酸乙酯和戊烷或者比例為l:2v/v的乙酸甲酯和戊烷。
全文摘要
本發明涉及選擇性雄激素受體調節劑的固體形態。具體而言，本發明涉及(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的固體形態及其制備方法。
文檔編號A61P5/24GK103073450SQ20121053010
公開日2013年5月1日 申請日期2008年9月11日 優先權日2007年9月11日
發明者T·安, J·T·多爾頓, D·迪卡森, D·洪, T·G·伯德 申請人:田納西大學研究基金會