專利名稱：磷酸二酯酶-4抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及磷酸二酯酶-4抑制劑、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物，它們的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和藥物組合物在制備治療和/或預防以不希望的炎性免疫反應為特征或與不希望的炎性免疫反應有關的炎性疾病、病癥和病情以及由TNF-a和PDE-4分泌過多誘發的或與TNF-a和PDE-4分泌過多有關的所有疾病的藥物中的應用。
背景技術：
激素是一類以不同方式影響細胞活性的化合物。在許多情況下，激素作為觸發特異性細胞反應和活性的信使。然而，由激素產生的許多效應并不僅由激素的特殊效應所引起。相反，激素首先與 受體結合，從而觸發釋放第二化合物，該第二化合物進而影響細胞活性。在這種情況下，激素稱為第一信使，而第二化合物則稱為第二信使。環腺苷酸(腺苷3’，5’ -環一磷酸，cAMP或環AMP)被認為是腎上腺素、胰高血糖素、降鈣素、促腎上腺皮質激素、促脂解素、促黃體素、降腎上腺素、甲狀旁腺素、促甲狀腺素及后葉加壓素等激素的第二信使。因此，cAMP介導細胞對激素的反應，cAMP也介導細胞對各種神經遞質的反應。磷酸二酯酶(phosphodiesterases, F1DEs)具有水解細胞內第二信使的功能，降解細胞內cAMP，從而終結這些第二信使所傳導的生化作用。TOEs家族有11種酶，其中TOE4酶是特異性的cAMP水解酶，主要分布于氣道平滑肌細胞以及淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞、上皮細胞等炎癥細胞和免疫細胞中，調節這些細胞內cAMP的水平。TOE4抑制劑可以抑制這些免疫細胞和炎癥細胞的活性，可以用于治療由炎癥引起的疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、類風濕性關節炎、多發性硬化、阿爾茲海默病(AD)、帕金森病(PD)和中風等由潛在的炎癥引起神經兀受損傷造成的中樞神經系統疾病。羅氟司特(Roflumilast)是第一個上市的TOE4抑制劑。CCffD患者口服羅氟司特4周以上可明顯減少痰內中性粒細胞數量，服用6-12個月以上可輕度改善肺功能，但不能顯著減少病情急性加重或改善生活質量，原因可能是藥物副作用限制了其使用劑量。使用TOE4抑制劑的一個值得關心的問題是其導致嘔吐的副作用，研究表明，PDE4有4種亞型:PDE4A、PDE4B, PDE4C, PDE4D ;其中，PDE4B與抗炎有關，PDE4D也有抗炎作用，但與中樞的嘔吐反應有關，因此，高選擇性的PDE4B抑制劑將大大降低嘔吐的不良反應，提高藥物治療窗口，從而達到更好的治療效果。西洛司特(Cilomilast)是一個因嘔吐不良反應而止步于phase III的H3E4抑制齊U。研究表明，西洛司特(Cilomilast)對TOE4D的活性好于TOE4B的活性10倍，而羅氟司特對PDE4B和PDE4D的活性相當，因此，設計PDE4B與PDE4D活性相當的TOE4抑制劑，將大大降低嘔吐的副作用，提高藥物治療窗口，達到最佳的藥物治療效果。
權利要求
1.通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物:
2.如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物:其中，R1為氫，-C (0) -Ra, -S (0) q-R%未被取代或任選被f 3個Q取代的k烷基，未被取代或任選被3個Q取代的Cm烷氧基，未被取代或任選被3個Q取代的C3_8環烷基，未被取代或任選被f 3個Q取代的C6_14芳基，或未被取代或任選被廣3個Q取代的5 15元雜芳基； R2為氫，或未被取代或任選被3個Q取代的Cm烷基； R3, R4, R5和R6分別獨立地為氫，鹵素原子，-C (0) -Ra, -S (0) q-R%硝基，氰基，-NRaRa ，未被取代或被f 3個取代基取代的CV8烷基，或未被取代或任選被廣3個Q取代的CV8烷氧基; R7為未被取代或任選被f 3個Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、或噻二唑基，或未被取代或任選被f 3個Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它們的氮氧化物； R7’不存在，未被取代或任選被廣3個Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、_唑基、噁唑基、噻唑基、或噻二唑基，或未被取代或任選被f 3個Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它們的氮氧化物； 且R7’為未被取代或任選被廣3個Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、二唑基、噻唑基、或噻二唑基，或未被取代或任選被f 3個Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它們的氮氧化物時，R1為氫，-C (O) -Ra, -S (0) q-R%未被取代或任選被f 3個Q取代的CV8烷基，未被取代或任選被廣3個Q取代的Cm烷氧基，未被取代或任選被3個Q取代的C3_8環烷基，或未被取代或任選被3個Q取代的C6_14芳基；R8 為氫，鹵素原子，-NRaRa’，-C(0)-Ra, -C(0)NRaRa’，_NRaC(0)Ra’，-S(O)rRa, -S(O)q-NRaRa>，-NRa-S (0) q-Ra>，-C (0) ORa的基團，或未被取代或任選被f 3個Q取代的k烷基；R8’ 不存在，氫，鹵素原子，_NRaRa’，-C(0)-Ra, -C(0)NRaRa’，-NRaC(0)Ra’，-S(O)q-Ra，-S (0) ,-NRaRaJ，-NRa-S (0) q-Ra>，-C (0) ORa的基團，或未被取代或任選被f 3個Q取代的C1^8烷基； R9為氫，輕基，齒素原子，未被取代或任選被3個Q取代的Ck燒基； R9’不存在，氫，羥基，鹵素原子，或未被取代或任選被廣3個Q取代的Ci_8烷基； 環A為苯基，含4個選自N、S、0的5-8元雜芳基，或含4個選自N、S、0的8 14元雜環基； L為-0-，-S (0) q- , I, 1-環丙烷基，羰基，亞甲基，乙基，或乙炔基，且當L為乙炔基時，環A不能為苯基； q選自0，1或2 ; Ra> Ra’選自氫，未被取代或任選被3個Q取代的CV8燒基； Q選自輕基，竣基，氛基，1 素原子，C^8燒基，C3_8環燒基，C^8燒氧基，1 代(V8燒氧基，-NRbRb ’，-C (0) -Rb, -C (0) NRbRb ’，-NRbC (0) Rb’，-S (0) q-Rb, -S (0) q-NRbRb>，-NRb-S (0) q-Rb>，或-C (0) ORb的基團，其中Rb、Rb’分別獨立地是氫、或CV8烷基。
3.如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物: 其中，R1為氫*，甲基，乙基，丙基，異丙基，環丙基，環丁基，或環戍基； R2為氫，或甲基； R3，R4, R5和R6分別獨立地為氫，甲基，氟原子，氯原子，或溴原子； R8，R9分別獨立地為氫，甲基，氟原子，氯原子，甲基磺酰基，或2-羥基異丙基； R7，不存在； R8，，R9，不存在。
4.如權利要求廣3任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物: 其中， 環A為苯基，或含f 3個選自N、S、0的5-6元雜芳基； L為-0-，-S (0) q-, I, 1-環丙烷基，羰基，乙烯基，亞甲基，乙基，或乙炔基，且當L為乙炔基時,環A不能為苯基。
5.如權利要求4所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物: 其中， 環A為苯基，或含f 3個選自N的5-6元雜芳基； L為-0-，-S (0) q-, I, 1-環丙烷基，羰基，乙烯基，亞甲基，乙基，或乙炔基，且當L為乙炔基時,環A不能為苯基。
6.如權利要求5所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物: 其中，環A為苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，或吡嗪基； L為-O-，-S (O) q-, I, 1-環丙烷基，羰基，乙烯基，亞甲基，乙基，或乙炔基，且當L為乙炔基時,環A不能為苯基。
7.如權利要求廣3任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物: 其中， L為-0-, ~S~, -S (0) -，-S (0) 2_, I, 1-環丙燒基，擬基，乙稀基，亞甲基，或乙塊基，且當L為乙炔基時,環A不能為苯基。
8.如權利要求7所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物: 其中， L為-0-, ~S~, -S (0) -, -S (0) 2-, I, 1-環丙燒基，或乙塊基，且當L為乙塊基時,環A不能為苯基。
9.如權利要求廣3任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物: 其中，R7為吡啶基或它們的氮氧化物。
10.如權利要求廣3任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物: 其中， R7為吡啶基或它們的氮氧化物； 環A為苯基，吡啶基，嘧啶基，或吡嗪基； L為-0-, -S-, -S (0) -, -S (0) 或乙塊基，且當L為乙塊基時，環A不能為苯基。
11.如權利要求10所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物:
12.如權利要求f~11任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學上可接受的任一劑型。
13.如權利要求f~11任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物在用于制備治療以不希望的炎性免疫反應為特征或與不希望的炎性免疫反應有關的炎性疾病、病癥和病情以及由TNF- a和PDE-4分泌過多誘發的或與TNF- a和TOE-4分泌過多有關的所有疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及通式(Ⅰ)所示的磷酸二酯酶-4抑制劑、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其溶劑化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R7’、R8’、R9’、L和環A如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和藥物組合物在制備治療和/或預防以不希望的炎性免疫反應為特征或與不希望的炎性免疫反應有關的炎性疾病、病癥和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌過多誘發的或與TNF-α和PDE-4分泌過多有關的所有疾病的藥物中的應用。
文檔編號A61K31/444GK103183675SQ20121058129
公開日2013年7月3日 申請日期2012年12月27日 優先權日2011年12月27日
發明者吳永謙, 孫亮 申請人:山東軒竹醫藥科技有限公司