一種降血糖化合物、其制備方法、包含其的藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發明提供一種抗高血糖化合物及其制備方法、藥物組合物和用途，該化合物為式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，?其中，R1、R2、R3與R4獨立地為H，任選取代的烷基，任選取代的環烷基，任選取代的烷硫基，任選取代的烷氧基，任選取代的芳基，任選取代的芳烷基，或R1與R2一起形成任選取代的環烷基，或R2與R3一起形成任選取代的雜環基，或R3與R4一起形成任選取代的雜環基。該化合物經PepT1轉運體的主動轉運被胃腸道吸收，并在腸道內和肝臟內被酶分解緩慢產生沙格列汀，增加沙格列汀的血藥濃度或延長沙格列汀在血液中的停留時間，該穩定的血藥濃度有利于增加降血糖療效和降低副反應。
【專利說明】一種降血糖化合物、其制備方法、包含其的藥物組合物及其用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及一類降血糖化合物及其制備方法，以及包含該類降血糖化合物的藥物組合物和該類降血糖化合物在制備降血糖藥物方面的用途。
【背景技術】
[0002]糖尿病是由于胰島素分泌及(或)作用缺陷引起的以血糖升高為特征的代謝病。長期血糖控制不佳的糖尿病患者，可伴發各種器官，尤其是眼、心、血管、腎、神經損害或器官功能不全或衰竭，導致殘廢或者早亡。近年來，隨著世界各國社會經濟的發展和居民生活水平的提高，糖尿病的發病率及患病率逐年升高，成為威脅人民健康的重大社會問題，引起各國政府、衛生部門以及廣大醫務工作者的關注和重視。糖尿病可分為I型、2型、其他特殊類型及妊娠糖尿病4種。近年來，世界各國2型糖尿病的患病率均有急劇增加的趨勢，2型糖尿病患者激增是造成全世界糖尿病患者總數劇增的主要原因，研制新的降血糖藥物具有重要的意義。
[0003]美國食品藥品管理局(FDA)在2009年7月批準了美國百事美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)開發的二妝基妝酶 _4 (Dipeptidyl peptidase-4 DPP-4)抑制劑降血糖新藥沙格列汀(Saxagliptin)。它通過選擇性抑制DPP-4,可以升高內源性胰高血糖素樣肽-1 (Glucagon-like Peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(Glucose-dependent Insulinotropic Peptide, GIP)水平，從而調節血糖。進餐后 GLP-1在腸道即時分泌，進而刺激胰腺產生葡萄糖依賴性胰島素分泌，同時抑制胰高血糖素分泌，延遲胃排空。在生理狀態下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用沙格列汀可以使內源性GLP-1水平升高3~4倍，有效降低糖化血紅蛋白(HbAlc)和餐后血糖，且不影響體重，沒有明顯的低血糖風險。2010年，多項沙格列汀臨床研究相繼發表，一致證實了其降低HbAI c、空腹血糖(FPG )、餐后血糖(PPG )的水平。
[0004]但該藥物的平均血漿半衰期(T1/2)僅為2.5小時，平均達峰時間(Tmax)分別為2小時。臨床應用中也暴露出沙格列汀的一些不良反應，其發生率> 5%的不良反應有上呼吸道感染(7.7%, 7.6%)、頭痛(7.5%, 5.2%)、鼻咽炎(6.9%, 4.0%)和尿路感染(6.8%, 6.1%)，此外不良反應還包括過敏性反應(如蕁麻疹和面部水)和頭痛。而且，沙格列汀與噻唑啉二酮類(TZD)合用時，常見的不良反應有低血糖。因此，開發優于沙格列汀的新的降血糖藥物將更有利于糖尿病的治療。
[0005]前藥(prodrug)是指用化學修飾的方法使原有活性藥物轉變而成的無活性的衍生物，該衍生物在體內經酶促或非酶促反應能夠釋放出原有活性藥物，從而發揮療效。前藥本身沒有生物活性，其經過體內代謝轉變為有活性的物質，這一過程的目的在于增加藥物的生物利用度或延長其作用時間，特別是可以降低藥物的毒性和副作用。因此，為了延長沙格列汀(Saxagliptin)的作用時間、增加療效和擴大它在糖尿病疾病治療中的應用，特別是降低其副反應，對其進行結構改造并經篩選獲得能夠有效應用于臨床的沙格列汀前藥是非常必要的。
【發明內容】
[0006]因此，本發明的目的是對沙格列汀(Saxagliptin)的結構進行各種衍生化，并對大量的沙格列汀衍生物進行藥理活性篩選，以獲得能夠作為沙格列汀前藥的衍生物，而用于糖尿病疾病治療。
[0007]本發明對沙格列汀【(1S，3S, 5S) -2- [ (2S) _2_氨基_2_ (3_羥基_1_金剛烷基)-乙酸基]_2_ 氣雜雙環[3.1.0]己燒 _3_ 臆，(IS, 3S, 5S) ~2~ [ (2S) _2_Amino_2_ (3_hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitriIe]的結構進行衍生化改造，并且對其衍生物進行藥理試驗篩選，結果顯示，通式(I)所示的一類新化合物可以作為沙格列汀的前藥，在體內經酶解產生沙格列汀。這些化合物能夠與腸蛋白轉運體(如P印Tl)相互作用，使得它們在腸道內通過主動轉運被吸收，再經酶解產生較穩定的沙格列汀血藥濃度，因此可以有效地降低藥物的毒性和副作用。本發明提供的化合物還包括該通式(I)所示化合物的對映體或外消旋混合物，或它們的藥學上可接受的鹽，溶劑化物或多晶型體(polymorphs)。本發明還涉及包含這類化合物的藥物組合物以及這類化合物在制備抗高血糖藥物中的用途和其制備方法。
[0008]
【權利要求】
1.一種通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，所述烷基選自未取代的或經氨基、羥基、羧基、烷氧基、燒硫基、氣基擬基、酸基、酸胺基、狐基、疏基、苯基、噴噪基、味唑基、羥基苯基取代的C1-C8直鏈或支鏈烷基； 所述環烷基選自未取代的或經氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、狐基取代的C3-C8環烷基； 所述烷硫基選自未取代的或經氨基、羥基、羧基、烷氧基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的C3-C5烷硫基； 所述烷氧基選自未取代的或經氨基、羥基、羧基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的C3-C5烷氧基; 所述芳基選自未取代的或經鹵素、氣基、羥基、竣基、烷氧基、燒硫基、氣基擬基、酸基、酰胺基取代的苯基； 所述芳烷基選自芳基取代的C1-C8直鏈或支鏈烷基； 所述雜環基選自未取代的或經氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的五元雜環基、六元雜環基或吲哚基。
3.根據權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，所述R1與R2獨立地為H，未取代的或經氨基、羥基、竣基、烷氧基、燒硫基、氣基擬基、酸基、酸胺基、狐基、疏基、苯基、噴噪基、味P坐基、輕基苯基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；或未取代的或經氨基、羥基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基取代的C3-C8環烷基；或R1與R2與所連接的C 一起形成環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基或環己烷基。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，所述R2與R3與所連接的C和N —起形成吡咯烷基或哌啶基。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，所述R3與R4獨立地為H，未取代的或經氣基、羥基、竣基、烷氧基、燒硫基、氣基擬基、酸基、酸胺基、狐基、疏基、噴噪基、味唑基、羥基苯基取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，所述R3與R4為H 和R2中之一為H，另一個選自 H、-CH3> -CH2CH3、-SCH3> -CH(R5) R6 或-CH2CH(R5) R6，其中 R5 和 R6 中之一選自H、-CH3或-CH2CH3 ;另一個為H、C1-C3直鏈、支鏈烷基或環丙烷基；R5或R6任選地被一個或多個下列基團取代:氣基、羥基、竣基、烷氧基、燒硫基、氣基擬基、酸基，酸胺基、狐基、疏基、苯基、吲哚基、咪唑基和羥基苯基。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，所述R3與R4為H 和R2中之一為H,另一個選自 H、-CH3> -CH2CH3、-CH2CH (CH3) CH3> -CH (CH3) CH3、-CH (CH3) CH2CH3、-CH2CH2CONH2、-CH2CONH2、-CH2CH2COOH' -CH2COOH' -SCH3、-CH2SH' -CH2OH' -CH (OH) CH3、-CH2CH2SCH3' -CH2C6H5、-CH2C6H4 (OH)、-CH2CH2CH2CH2NH2、
8.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，所述化合物選自:
9.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，所述化合物選自:
10.根據權利要求1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物，其特征在于，所述化合物選自:
11.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物的制備方法，其包括將式(II)所示化合物與式(III)所示化合物進行反應制得式(I)所示化合物，
12.—種降血糖藥物組合物，其包含根據權利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物。
13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括一種或多種降血糖藥，例如非磺脲類促分泌藥如瑞格列萘、那格列萘，磺脲類促分泌藥如格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列奎酮、格列美脲，葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖、伏格列波糖，鹽酸二甲雙胍，胰島素受體增敏劑如羅格列酮、比格列酮。
14.根據權利要求12或13所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
15.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物在制備預防和/或治療高血糖及其相關疾病的藥物中的用途。
16.根據權利要求15所述的用途，其特征在于，所述高血糖為II型糖尿病。
17.根據權利要求15或16所述的用途，其特征在于，所述高血糖相關疾病為妊娠糖尿病、繼發性糖尿病、糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病心血管病變。
18.根據權利要求15至17中任一項所述的用途，其特征在于，所述式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型體、其對映體或其外消旋混合物用于制備同時、分別或順序對高血糖及其相關疾病的患者進行給藥的藥物。
【文檔編號】A61K31/4178GK103896923SQ201210581798
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月27日 優先權日:2012年12月27日
【發明者】王建民, 盧華君, 尹磊, 張小光, 李志強 申請人:北京萊博賽路森藥物科技有限公司