用于口服肽遞送的脂肪酸酰化的氨基酸的制作方法
【專利摘要】本發明涉及充當治療性大分子（諸如肽）的口服遞送的滲透增強劑的脂肪酸酰化的氨基酸（FA-aa’s）和包含這樣的FA-aa’s的藥物組合物。
【專利說明】用于口服肽遞送的脂肪酸酰化的氨基酸
【技術領域】
[0001]本發明的【技術領域】涉及用于口服遞送治療性親水肽和蛋白的脂肪酸酰化的氨基酸(FA-aa’ s)和包含這樣的FA_aa’ s的藥物組合物。
【背景技術】
[0002]許多由某些大分子(例如蛋白和肽)的產生的缺乏或完全衰竭引起的病理學狀態通過治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)的侵襲性的和不方便的胃腸外施用來治療。其一個例子是在胰島素依賴性的患者的治療中施用胰島素，所述患者需要每天施用一次或多次胰島素。口服途徑由于它的非侵襲性性質對于施用而言是合乎需要的，且具有減少患者的與藥物施用有關的不適和增加藥物順應性的巨大潛力。但是，存在幾個障礙；諸如在胃腸(GI)道中的酶促降解，藥物流出泵，從腸粘膜的吸收的不足和變化，以及在肝臟中的首過代謝，并且迄今為止尚未發現用于口服遞送治療性親水蛋白的產品面市。
[0003]親水蛋白和多肽的一個非限制性例子是人胰島素，其被存在于胃中(胃蛋白酶)、腸腔中(糜蛋白酶、胰蛋白酶、彈性酶、羧肽酶等)和胃腸道粘膜表面中(氨肽酶、羧肽酶、腸肽酶、二肽基肽酶、內肽酶等)的多種消化酶降解。
[0004]W02004147578涉及脂肪酸酰化的氨基酸，其被用作包括疏水大分子(諸如環孢菌素)在內的疏水分子的滲透增強劑。
[0005]W02001035998涉及酰化的氨基酸，其被用作大分子(諸如親水肽或蛋白)的透皮和透粘膜吸收促進劑。
[0006]W02004064758涉及一 種包含吸收增強劑(包括酰基氨基酸)的口服組合物，其用于遞送藥用肽，諸如胰島素、生長激素和GLP-1。
[0007]US2005282756涉及一種干粉組合物，其包含胰島素和吸收增強劑。
[0008]W02003030865涉及胰島素組合物，其包含表面活性劑諸如離子型表面活性劑，并且還含有油或脂質化合物諸如甘油三酯，且進一步包含長鏈酯化的脂肪酸(C12至C18)。
[0009]W02004064758涉及一種包含吸收增強劑的口服藥物組合物，其用于遞送藥用肽。
[0010]口服給藥途徑是比較復雜的，并且需要建立適合患者治療的可接受的組合物，其中大分子(諸如親水肽或蛋白)具有有效的生物利用度。
【發明內容】
[0011]本發明是一種口服藥物組合物，其包含某些在它們的α -氨基處被8-18個碳的脂肪酸酰化的氨基酸和活性成分(諸如親水肽或蛋白)。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0012]圖1.在注射進麻醉的禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 6)的空腸中段以后，在有脂肪酸酰化的氨基存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物A14E，B25H, B29K (N(eps)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動力學分布。
[0013]圖2.在注射進麻醉的禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 4-6)的空腸中段以后，在有2種不同濃度的N-癸酰基亮氨酸鈉(sodium N-capric leucine)存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物A14E，B25H, B29K(N(印s)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動力學分布。
[0014]圖3.在注射進麻醉的禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 6)的空腸中段以后，在有2種不同的脂肪酸酰化的氨基酸存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物 A14E, B25H, B29K (N (印s)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60nmol/kg)的藥代動力學分布。具有N-椰油酰基肌氨酸的制劑(-□-)含有50%的共溶劑丙二醇。椰油酰基肌氨酸鹽中的脂肪酸鏈分布是1% C6、8% C8、6% C10,48% C12、18% C14、8% C16、6% C18飽和的和5% C18不飽和的。
[0015]圖4.在注射進麻醉的禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 6)的空腸中段以后，在有遞增量的月桂酰基肌氨酸鈉存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物 A14E, B25H, B29K (N(印s)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60nmol/kg)的藥代動力學分布。
[0016]圖5.在注射進麻醉的禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 4-6)的空腸中段以后，在有遞增量的肉豆蘧酰基谷氨酸鈉存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物 A14E, B25H, B29K (N (印s)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60nmol/kg)的藥代動力學分布。
[0017]圖6.在注射進麻醉的禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠的結腸以后，在有10mg/ml月桂酰基肌氨酸鈉存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物A14E，B25H, B29K (N(eps)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動力學分布。
[0018]圖7.在注射進麻醉的禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 6)的空腸中段以后，在有油酰基肌氨酸鹽存在下或在有椰油酰基肌氨酸鹽和16.5%的共溶劑丙二醇存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物A14E，B25H, B29K(N(eps)十八烷二酰基-gGlu-0EG-0EG)，desB30人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動力學分布。椰油酰基肌氨酸鹽中的脂肪酸鏈分布是1% C6、8% C8、6% C10,48% C12、18% C14、8% C16、6% C18飽和的和5% C18不飽和的。
[0019]圖8.在注射進麻醉的禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 4-6)的空腸中段以后，在有不同的脂肪酸酰化的氨基酸存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物 A14E, B25H, B29K (N (印s)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60nmol/kg)的藥代動力學分布。
[0020]圖9.在注射進麻醉的禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 5-6)的空腸中段以后，在有不同的脂肪酸酰化的氨基酸存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物 A14E, B25H, B29K (N (印s)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60nmol/kg)的藥代動力學分布。
[0021]圖10.在注射進麻醉的禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 6)的空腸中段以后，在有N-癸酰基亮氨酸鈉存在下溶解在丙二醇中的胰島素衍生物Α14Ε，Β25Η,B29K(N(eps)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動力學分布。
[0022]圖11.在給雄性比格狗口服施用腸溶包衣片劑以后，胰島素衍生物A14E，B25H,B29K(N(eps)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(120 nmol/kg)的藥代動力學分布，所述腸溶包衣片劑包含200 mg月桂酰基肌氨酸鈉和50 mg大豆胰蛋白酶抑制劑和用于腸溶包衣的 Eudragit?L30D55 和 Eudragit?NE30D。
[0023]圖12.在注射進麻醉的禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 5-6)的空腸中段以后，在有根據本發明的不同的脂肪酸酰化的氨基酸或其混合物存在下或在有通常使用的滲透增強劑存在下溶解在磷酸鹽緩沖液(pH 7.4)中的胰島素衍生物A14E，B25H,B29K(N(eps)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動力學分布。
[0024]圖13.在注射進麻醉的禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠(η = 5-6)的空腸中段以后，溶解在包含N-月桂 酰基苯丙氨酸鈉的液體SEDDS、SMEDDS和SNEDDS制劑中的胰島素衍生物 Α14Ε, Β25Η, Β29Κ (N (印s)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(30nmol/kg)的藥代動力學分布。所述組合物顯示在表I中。
[0025]圖14.顯示了在口服施用腸溶衣的軟膠囊以后，胰島素衍生物Al (N，N_二甲基)，A14E, BI (N, N-二甲基)，B25H, B29K(N(印s)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)，desB30 人胰島素(120 nmol/kg)在單只比格狗中的藥代動力學分布，所述軟膠囊包含30mg月桂酰基亮氨酸鈉鈉鹽、150mg丙二醇、300mg聚山梨酯20和520mg單辛酸二甘油酯(diglycerolmonocaprylate)。
[0026]將Euragit?L30-D55 和 Eudragit?NE30D 的 1:1 混合物用于腸溶包衣。
【具體實施方式】
[0027]本發明涉及適合用于口服施用治療性大分子(即治療性的活性肽和蛋白)的藥物組合物，其包含充當滲透增強劑的FA-aa’S。更具體地，根據本發明的治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)是具有治療活性的親水肽和蛋白，且包括、但不限于胰島素。對具有低刺激作用的新表面活性劑的研究，已經導致了源自氨基酸的不同表面活性劑的開發(Mitjans等人，2003; Benavides 等人，2004; Scinchez 等人，2006)。FA_aa’ s 是基于氨基酸的表面活性劑，并且因而是具有低毒性的、溫和的可生物降解的表面活性劑。
[0028]已經令人驚訝地發現，與本領域中已知的通常使用的滲透增強劑(諸如脂肪酸鹽、膽汁鹽和其它滲透增強劑)相比，某些脂肪酸N-酰化的氨基酸會將口服施用后的親水肽和蛋白的吸收增加至更高的程度。已經針對不同大小的親水肽和蛋白證實了該作用。
[0029]由于它們的低毒性和增加治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)的口服生物利用度的作用，根據本發明的FA-aa’s是口服藥物組合物中的有價值的成分。特別有價值的是，在包含親水肽或蛋白作為活性成分的口服藥物組合物中的根據本發明的FA-aa’s。這對于需要長期施用治療性大分子(例如肽或蛋白)的疾病(但不限于此)而言是重要的，因為最非侵襲性的、無毒的藥物施用在任何治療中通常是有利的，對于治療劑的偶爾施用或大批施用也是如此。到目前為止，沒有可用作口服制劑的商購親水蛋白，這主要是由于這樣的親水蛋白和肽的酶促降解和非常低的腸滲透性的巨大挑戰。F0ger等人描述了分子量對親水肽藥物的口服吸收的影響，并證實，滲透性隨著這樣的親水肽藥物的分子量增加而降低(AminoAcids (2008) 25: 233-241， DOI 10.1007/s00726-007-0581_5)。
[0030]本發明還可以解決從示例性實施方案的公開內容顯而易見的其它問題。本發明涉及包含FA-aa’s的口服藥物組合物，其適合用于增加治療性大分子(例如肽和蛋白)的生物利用度和它們的吸收。
[0031]本發明的一個實施方案是一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和至少一種FA-aa。本發明的一個實施方案是一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子和至少一種FA-aa，其中所述治療性大分子是親水肽或蛋白。
[0032]本發明也涉及一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子和至少一種FA-aa，其中所述治療性大分子是肽。
[0033]本發明也涉及一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子和至少一種FA-aa，其中所述治療性大分子是治療性的活性肽。
[0034]本發明的一個實施方案是一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子和至少一種FA-aa，其中所述治療性大分子是蛋白。
[0035]本發明的一個實施方案是一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子和至少一種FA-aa，其中所述治療性大分子是治療性蛋白。
[0036]本發明的一個實施方案是一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子和至少一種FA-aa，其中所述治療性大分子是胰島素。
[0037]本發明的一個實施方案是一種藥物組合物，其包含至少一種治療性大分子和至少一種FA-aa，其中所述治療性大分子是胰島素肽。
[0038]在本發明的一個實施方案中`，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子和一種或多種FA-aa,所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸。
[0039]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(He)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)和肌氨酸鹽(Sarcosinate)。
[0040]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由8_18個碳原子組成的脂肪酸部分。
[0041]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由8_18個碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(He)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)和肌
氨酸鹽。
[0042]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由10個碳原子組成的脂肪酸部分。
[0043]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA-aa是基于非極性的疏水氨基酸和由10個碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(He)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)和肌氨酸鹽。
[0044]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由12個碳原子組成的脂肪酸部分。
[0045]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由12個碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(He)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)和肌氨酸鹽。
[0046]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由14個碳原子組成的脂肪酸部分。
[0047]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA-aa是基于非極性的疏水氨基酸和由14個碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(He)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)和肌氨酸鹽。
[0048]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由16個碳原子組成的脂肪酸部分。
[0049]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA-aa是基于非極性的疏水氨基酸和由16個碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(He)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)和肌氨酸鹽。
[0050]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由18個碳原子組成的脂肪酸部分。
[0051]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA-aa是基于非極性的疏水氨基酸和由18個碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(He)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)和肌氨酸鹽。
[0052]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa,所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸、所述非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、苯丙氨酸(Phe)。
[0053]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由8_18個碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、苯丙氨酸(Phe)。
[0054]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由10個碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、苯丙氨酸(Phe)。
[0055]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由12個碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、苯丙氨酸(Phe)。
[0056]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由14個碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、苯丙氨酸(Phe)。
[0057]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由16個碳原子組成的脂肪酸部分，所述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、苯丙氨酸(Phe)。
[0058]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于非極性的疏水氨基酸和由18個碳原子組成的脂肪酸部分，所 述一種或多種非極性的疏水氨基酸可以選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、苯丙氨酸(Phe)。
[0059]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于極性的不帶電荷的氨基酸。
[0060]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA-aa是基于極性的不帶電荷的氨基酸，所述極性的不帶電荷的氨基酸可以選自:甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Apn)和谷氨酰胺(Gin)。
[0061]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于極性的酸性氨基酸。
[0062]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和一種或多種FA-aa，所述FA_aa是基于極性的酸性氨基酸、所述極性的酸性氨基酸可以選自:天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)。
[0063]在本發明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含至少一種治療性大分子(諸如親水肽或蛋白)和FA-aa’ s,所述FA_aa’ s基于混合物FA_aa’ S。
[0064]在一個實施方案中，根據本發明的藥物組合物包含一種或多種商購可得的PA_aa， S0
[0065]根據本發明，FA-aa包含氨基殘基和通過所述氨基酸的α -氨基的酰化與所述氨基酸連接的脂肪酸。[0066]在一個實施方案中，根據本發明的氨基酸殘基包括它的游離酸或鹽的形式。
[0067]在一個實施方案中，根據本發明的氨基酸殘基包括它的游離酸或鈉(Na+)鹽的形式。
[0068]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含酰化的氨基酸和由8-18個碳原子組成的脂肪酸部分。
[0069]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含酰化的氨基酸和由10個碳原子組成的脂肪酸部分。
[0070]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含酰化的氨基酸和由12個碳原子組成的脂肪酸部分。
[0071]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含酰化的氨基酸和由14個碳原子組成的脂肪酸部分。
[0072]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含酰化的氨基酸和由16個碳原子組成的脂肪酸部分。
[0073]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含酰化的氨基酸和由18個碳原子組成的脂肪酸部分。
[0074]在一個實施方案中，FA-aa包含被脂肪酸或其鹽酰化的氨基酸殘基。
[0075]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含酰化的氨基酸，其中所述脂肪酸部分位于所述氨基酸的a氨基處。
[0076]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含酰化的氨基酸，其中所述脂肪酸部分由8-18個碳原子組成。
[0077]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含酰化的氨基酸，其中所述脂肪酸部分由10個碳原子組成。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含酰化的氨基酸，其中所述脂肪酸部分由12個碳原子組成。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含酰化的氨基酸，其中所述脂肪酸部分由14個碳原子組成。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa 包含酰化的氨基酸，其中所述脂肪酸部分由16個碳原子組成。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含酰化的氨基酸，其中所述脂肪酸部分由18個碳原子組成。
[0078]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含酰化的氨基酸，其中所述脂肪酸部分是呈它的游離酸或鹽的形式。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含酰化的氨基酸，其中所述脂肪酸部分是呈它的游離酸或鈉(Na+)鹽的形式。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含呈它們的游離酸或鹽形式的氨基酸殘基。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa包含呈它們的游離酸或鈉(Na+)鹽形式的氨基酸殘基。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa在腸pH值、特別是在5.5-8.0范圍內是可溶性的。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa在腸pH值、特別是在6.5-7.0范圍內是可溶性的。
[0079]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa具有至少5 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa具有至少10 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa具有至少20 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA_aa具有至少30 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA_aa具有至少40 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa具有至少50 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa具有至少60 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa具有至少70 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA_aa具有至少80 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA_aa具有至少90 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa具有至少100 mg/mL的溶解度。
[0080]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa在水中具有至少5 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa在水中具有至少10 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa在水中具有至少20 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa在水中具有至少30 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的 FA-aa在水中具有至少40 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA_aa在水中具有至少50 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA_aa在水中具有至少 60 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa在水中具有至少70 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa在水中具有至少80 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa在水中具有至少90 mg/mL的溶解度。在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa在水中具有至少100 mg/mL的溶解度。
[0081]根據本發明的FA-aa可以由通式A-X表示，其中A是基于非陽離子氨基酸的氨基酸殘基，且X是通過酰化連接至A的a氨基的脂肪酸。
[0082]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa可以由通式A_X表示，其中A是基于非極性的疏水氨基酸的氨基酸殘基，且X是通過酰化連接至A的a氨基的脂肪酸。
[0083]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa可以由通式A_X表示，其中A是基于極性的不帶電荷的氨基酸的氨基酸殘基，且X是通過酰化連接至A的a氨基的脂肪酸。
[0084]在一個實施方案中，根據本發明的FA-aa可以由通式A_X表示，其中A是基于極性的酸性氨基酸的氨基酸殘基，且X是通過酰化連接至A的a氨基的脂肪酸。
[0085]根據本發明的FA-aa可以由下述通式表示:
【權利要求】
1.一種口服藥物組合物，其包含 a.至少一種下述通式的脂肪酸酰化的氨基酸:
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述親水肽或蛋白是胰島素肽。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含小于10%(w/w)的水。
4.根據權利要求1所述的口服藥物組合物，其中所述至少一種脂肪酸酰化的氨基酸的氨基酸殘基是基于非極性的疏水氨基酸、極性的不帶電荷的氨基酸或極性的酸性氨基酸。
5.根據任一項前述權利要求所述的口服組合物，所述口服組合物進一步包含腸溶包衣或延遲釋放包衣。
6.根據任一項前述權利要求所述的口服藥物組合物，其中所述脂肪酸酰化的氨基酸是呈它的游離酸或鹽的形式。
7.根據任一個前述實施方案所述的口服藥物組合物，其中所述脂肪酸酰化的氨基酸的脂肪酸部分由10、12、14、16或18個碳原子組成。
8.根據任一項前述權利要求所述的口服藥物組合物，其中所述脂肪酸酰化的氨基酸的氨基酸殘基選自:丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(lie)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、甲硫氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、肌氨酸鹽、甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Apn)和谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)。
9.根據任一項前述權利要求所述的口服藥物組合物，其中所述脂肪酸酰化的氨基酸選自:月桂酰基丙氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺鈉、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺鈉、N-十二烷酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、月桂酰基組氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-組氨酸、月桂酰基異亮氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-異亮氨酸、月桂酰基亮氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰基絲氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-絲氨酸、月桂酰基蘇氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-蘇氨酸、月桂酰基色氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰基纈氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-纈氨酸、月桂酰基肌氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、癸酰基丙氨酸鈉、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酰基天冬酰胺鈉、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酰基天冬氨酸鈉、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酰基半胱氨酸鈉、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酰基谷氨酸鈉、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酰基谷氨酰胺鈉、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酰基甘氨酸鈉、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酰基組氨酸鈉、N-癸酰基-L-組氨酸、癸酰基異亮氨酸鈉、N-癸酰基-L-異亮氨酸、癸酰基亮氨酸鈉、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酰基甲硫氨酸鈉、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酰基苯丙氨酸鈉、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酰基脯氨酸鈉、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酰基絲氨酸鈉、N-癸酰基-L-絲氨酸、癸酰基蘇氨酸鈉、N-癸酰基-L-蘇氨酸、癸酰基色氨酸鈉、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酰基酪氨酸鈉、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酰基纈氨酸鈉、N-癸酰基-L-纈氨酸、癸酰基肌氨酸鈉和N-癸酰基-L-肌氨酸、月桂酰基肌氨酸鈉、油酰基肌氨酸鈉、N-癸基亮氨酸鈉、Amisoft HS-1l P (硬脂酰基谷氨酸鈉、Amisoft MS-1l (肉豆蘧酰基谷氨酸鈉))、AmisoftLS-1l (月桂酰基谷氨酸鈉)、Amisoft CS-1l (椰油酰基谷氨酸鈉)、Amilite GCS-1l (椰油酰基甘氨酸鈉)、月桂酰基肌氨酸鈉、N-癸基亮氨酸鈉、椰油酰基甘氨酸鈉、椰油酰基谷氨酸鈉月桂酰基丙氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺鈉、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺鈉、N-十二烷酰基-L- 谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、月桂酰基組氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-組氨酸、月桂酰基異亮氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-異亮氨酸、月桂酰基亮氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰基絲氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-絲氨酸、月桂酰基蘇氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-蘇氨酸、月桂酰基色氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰基纈氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-纈氨酸、月桂酰基肌氨酸鈉、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、癸酰基丙氨酸鈉、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酰基天冬酰胺鈉、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酰基天冬氨酸鈉、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酰基半胱氨酸鈉、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酰基谷氨酸鈉、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酰基谷氨酰胺鈉、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酰基甘氨酸鈉、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酰基組氨酸鈉、N-癸酰基-L-組氨酸、癸酰基異亮氨酸鈉、N-癸酰基-L-異亮氨酸、癸酰基亮氨酸鈉、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酰基甲硫氨酸鈉、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酰基苯丙氨酸鈉、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酰基脯氨酸鈉、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酰基絲氨酸鈉、N-癸酰基-L-絲氨酸、癸酰基蘇氨酸鈉、N-癸酰基-L-蘇氨酸、癸酰基色氨酸鈉、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酰基酪氨酸鈉、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酰基纈氨酸鈉、N-癸酰基-L-纈氨酸、癸酰基肌氨酸鈉和N-癸酰基-L-肌氨酸、月桂酰基肌氨酸鈉、油酰基肌氨酸鈉、N-癸基亮氨酸鈉、Ami softHS-1l P (硬脂酰基谷氨酸鈉、Amisoft MS-1l (肉豆蘧酰基谷氨酸鈉))、Amisoft LS-1l(月桂酰基谷氨酸鈉)、Amisoft CS-1l (椰油酰基谷氨酸鈉)、Amilite GCS-1l (椰油酰基甘氨酸鈉)、月桂酰基肌氨酸鈉、N-癸基亮氨酸鈉和椰油酰基甘氨酸鈉、椰油酰基谷氨酸鈉。
10.根據任一項前述權利要求所述的口服藥物組合物，所述組合物進一步包含丙二醇。
11.根據任一項前述權利要求所述的口服藥物組合物，所述組合物進一步包含SEDDS、SMEDDS 或 SNEDDS。
12.根據任一項前述權利要求所述的口服藥物組合物，所述組合物進一步包含其它藥用賦形劑。
13.用作藥物的根據任一項前述權利要求所述的口服藥物組合物。
14.用作治療糖尿病的藥物的根據任一項前述權利要求所述的口服藥物組合物。
15.根 據任一項前述權利要求所述的口服藥物組合物用于增加所述親水肽或蛋白的生物利用度的用途。
【文檔編號】A61K9/107GK103458873SQ201280017853
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年4月12日 優先權日:2011年4月14日
【發明者】F.A.費格, A.馬克霍夫, H.霍耶 申請人:諾沃—諾迪斯克有限公司