防粘連膜的制作方法
【專利摘要】本發明的目的在于提供一種防粘連膜，其不發生破損容易較小地卷曲成筒狀，能夠通過套管針插入體內，并且具有適當的挺度，操作性優異。本發明為一種包括由生物體吸收性材料構成的具有凹凸的膜的防粘連膜。
【專利說明】防粘連膜
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種防粘連膜，其不發生破損容易較小地卷曲成筒狀，能夠通過套管針插入體內，并且具有適當的挺度(〕'>)，操作性優異。
【背景技術】
[0002]在外科手術后，屢次發生生物體組織彼此的粘連，引起疼痛、功能障礙，在婦產科、消化道外科、整形外科和心血管外科領域中粘連特別成為問題，嚴重時需要進行將粘連剝離的手術。另外，發生這樣的粘連時，原疾病在再次手術時的危險性升高。作為防止這樣的生物體組織彼此粘連的方法，提出有使用被稱為防粘連膜的膜來隔離有可能發生粘連的部位的方法。
[0003]作為防粘連膜所要求的性能，可以列舉作為含水凝膠具有能夠適合于患處的柔軟性，以及一定時間在生物體內保持形態、之后迅速被生物體吸收的性能，組織反應輕微等。在專利文獻I~6等中提出了滿足上述性能的防粘連膜。另外，作為防粘連膜的市售品，有含有透明質酸和羧甲基纖維素的膜。
[0004]另一方面，近年來，為了盡量減輕患者的負擔，在很多病例中采用使用內窺鏡的手術方式。為了防止生物體組織彼此的粘連而使用防粘連膜時，防粘連膜也使用被稱為套管針(Trocar)的器具，通過細的筒部插入體內。
[0005]但是，現有市售的包括含有透明質酸和羧甲基纖維素的膜的防粘連膜硬、容易破裂，因此存在以下問題:在想要較小地卷曲成筒狀時發生破裂，或者即便被卷曲，通過套管針時也發生破裂。
[0006]相對于此，對減小防粘連膜的厚度并賦予柔軟性的方法進行了研究，但存在以下問題:減小厚度時，強度下降且膜的挺度消失，較小地卷曲成筒狀時，產生褶皺，或由于靜電而變形，操作性顯著變差。
[0007]現有技術文獻
[0008]專利文獻
[0009]專利文獻1:日本特開平11 - 47258號公報
[0010]專利文獻2:日本特開平11 - 279296號公報
[0011]專利文獻3:日本特開2000 - 212286號公報
[0012]專利文獻4:日本特開2003 - 62063號公報
[0013]專利文獻5:日本特開2004 - 209228號公報
[0014]專利文獻6:日本專利第3517358號公報。
【發明內容】
[0015]發明所要解決的課題
[0016]本發明的目的在于提供一種不發生破損容易較小地卷曲成筒狀，能夠通過套管針插入到體內，并且具有適當的挺度，操作性優異的防粘連膜。[0017]用于解決課題的方法
[0018]本發明為包括由生物體吸收性材料構成的具有凹凸的膜的防粘連膜。
[0019]以下詳細地闡述本發明。
[0020]本發明的發明人進行精心研究，其結果發現，通過對包括由生物體吸收性材料構成的膜的防粘連膜賦予凹凸，即使為具有適當的挺度的厚度，也不損害柔軟性，不發生破損，容易較小地卷曲成筒狀，能夠通過套管針插入體內，由此完成了本發明。
[0021 ] 本發明的防粘連膜包括由生物體吸收性材料構成的膜。
[0022]作為構成上述膜的生物體吸收性材料沒有特別限定,例如可以列舉聚乙醇酸交酯、聚丙交酯(D、L、DL體)、聚己內酯、乙交酯一丙交酯(D、L、DL體)共聚物、乙交酯一 ε -己內酯共聚物、丙交酯(D、L、DL體)一 ε 一己內酯共聚物、聚(對二氧環己酮)、乙交酯一丙交酯(D、L、DL體)一 ε 一己內酯共聚物等的合成吸收性高分子、明膠、膠原蛋白、纖維蛋白、透明質酸、羧甲基纖維素等的天然高分子。這些可以單獨使用，也可以并用2種以上。其中，從作為含水凝膠具有能夠適合于患處的柔軟性，并且一定時間在生物體內保持形態、之后迅速被生物體吸收的觀點考慮，優選含有明膠，或者含有透明質酸和羧甲基纖維素。
[0023]上述生物體吸收性材料含有明膠時，作為成為原料的明膠沒有特別限定，例如可以使用來自牛、豬、雞、鮭魚等的骨、腱、皮等的明膠。
[0024]成為上述明膠膜的原料的明膠，利用GPC測定的重均分子量的優選下限為10萬，優選上限為30萬。上述重均分子量低于10萬時，得到的本發明的防粘連膜的拉伸強度變低，另一方面從明膠的性質考慮，其上限不超過30萬，因此將其作為上限。上述重均分子量的更優選下限為15萬。
[0025]成為上述原料的明膠，凝膠強度的優選下限為150g、優選上限為350g。其理由是，上述凝膠強度低于150g時，有時得到的本發明的防粘連膜的變形率會變大或者拉伸強度變低，制造超過350g的明膠是比較困難的。上述凝膠強度的更優選下限為250g。
[0026]另外，在本說明書中，所謂凝膠強度，是指基于JIS K6503 一 2001而確定的凝膠強度，可以通過如下方法而測定:將6.67重量％明膠水溶液以10°C冷卻17小時，調制凝膠，將該凝膠的表面利用12.7mm直徑的栓塞以每秒Imm的速度壓下4mm，讀取所需要的負荷。
[0027]成為上述原料的明膠，優選內毒素含量極少、安全性優異的堿性處理明膠，更具體而言，可以例示NIPPI公司制的來自牛的堿性處理明膠、來自豬的堿性處理明膠等。
[0028]在作為上述原料的明膠中，在不損害本發明的目的的范圍內，例如以對膜賦予柔軟性為目的，可以添加甘油、聚乙二醇、透明質酸等，另外可以配合抗菌劑、抗炎劑等現有公知的添加物。
[0029]上述生物體吸收性材料含有明膠時，優選明膠被交聯。通過交聯，能夠防止配置在生物體中時，吸收水分而溶脹得很大，或在極短時間內分解失去形態。
[0030] 上述交聯的方法沒有特別限定，可以使用熱交聯、紫外線交聯、利用交聯劑的化學交聯等現有公知的交聯方法。其中，優選能夠均勻交聯且沒有交聯劑殘留的危險的熱交聯、紫外線交聯，更優選熱交聯。
[0031]上述生物體吸收性材料含有透明質酸和羧甲基纖維素時，優選上述透明質酸在I重量％水溶液中的粘度為30~150mPa.s，上述羧甲基纖維素在0.5重量％水溶液中的粘度為2~50mPa.S。使用該程度的粘度范圍的分子量的透明質酸和羧甲基纖維素時，容易制膜，并且得到的膜具有能夠適合于患處的柔軟性，并且一定時間在生物體內保持形態，之后迅速被生物體吸收。
[0032]上述由生物體吸收性材料構成的膜具有凹凸。通過具有凹凸，相比于相同厚度的由生物體吸收性材料構成的膜，柔軟性優異，不發生破損容易較小地卷曲成筒狀，能夠通過套管針，另外具有適當的挺度，操作性也優異。
[0033]在本說明書中具有凹凸的膜是指在表面具有曲面狀的凹部和凸部兩者的膜，明顯區別于只在平面上賦予壓花(凸部)的膜。
[0034]上述凹凸的形狀沒有特別限定，例如可以列舉針點狀(pin spot shape)、格子狀、波紋狀^才一 7 ^ 狀)、金字塔狀等。其中，優選針點狀。
[0035]在本說明書中，所謂針點狀，是指曲面狀的凸部和凹部規則地排列的形狀。圖1表示實際上將本發明的發明人制作的具有針點狀凹凸的本發明的防粘連膜的表面的凹凸進行三維解析而得到的圖(圖1(a))，以及將該三維解析圖作為基礎而制作的防粘連膜的截面圖(圖1 (b))。
[0036]另外，在本說明書中，所謂格子狀，是指平面狀的凸部和凹部規則地排列的形狀。圖2表示具有格子狀凹凸的本發明的防粘連膜的正面(圖2 (a))和截面(圖2 (b))的示意圖。
[0037]另外，在本說明書中，所謂波紋狀，是指只在一個方向使凸部和凹部交替連續的波浪形狀。圖3表示具有波紋 狀凹凸的本發明的防粘連膜的正面(圖3(a))和截面(圖3(b))的示意圖。
[0038]另外，在本說明書中，所謂金字塔狀，是指多棱錐狀的凸部和凹部規則地排列的形狀。圖4表示具有金字塔狀凹凸的本發明的防粘連膜的正面(圖4 (a))和截面(圖4 (b))的示意圖。
[0039]上述凹凸的高度、即、凸部的頂點和凹部的底邊的距離沒有特別限定，根據形狀可以適當地選擇高度。例如，上述凹凸的形狀為針點狀時，凹凸的高度的優選下限為30 μ m、優選上限為200 μ m。上述凹凸的高度低于30 μ m時，凹凸部分小，因此來自膜的厚度的挺度的強度殘留過多，在較小地卷曲成筒狀使其通過套管針時，有時難以卷曲，或者會破損，超過200 μ m時，通過后述的澆鑄法制造本發明的防粘連膜時，澆鑄溶液時，需要使液面高于脫模片的凸部這樣的大量溶液流延，干燥需要很長時間，因此在工業生產上不優選。上述凹凸的高度的更優選下限為50 μ m、更優選上限為180 μ m。
[0040]上述凹凸的間距、即相鄰的凸部的頂點間距離沒有特別限定，根據形狀可以選擇適當的間距。例如，上述凹凸的形狀為針點狀時，間距的優選下限為ΙΟμπκ優選上限為20000μπ?。上述間距低于ΙΟμπ?時，制造期望的凹凸高度的防粘連膜變得困難，超過20000 μ m時，不能得到充分的挺度，操作性差。上述間距的更優選下限為20 μ m、更優選上限為 10000 μ m。
[0041]上述由生物體吸收性材料構成的膜的厚度、即、兩面的凸部的頂點間的距離沒有特別限定，但優選下限為30 μ m,優選上限為200 μ m。上述由生物體吸收性材料構成的膜的厚度低于30 μ m時，不能得到充分的挺度，操作性差，超過200 μ m時，較小地卷曲成筒狀使其通過套管針時，有時難以卷曲，或者會破損。上述厚度的更優選下限為ΙΟΟμπι，更優選上限為120 μ m。[0042]作為制造本發明的防粘連膜的方法沒有特別限定，可以列舉如下方法(澆鑄法):將成為上述原料的生物體吸收性材料溶解在適當的溶劑中，調制溶液，將該溶液流延在進行過憎水處理的玻璃板、聚苯乙烯片(盤)或氟樹脂片(盤)等脫模片上后，通過干燥而得到。其中，通過使用預先賦予期望的凹凸的脫模片，能夠得到賦予了凹凸的膜。
[0043]上述生物體吸收性材料含有明膠、透明質酸、羧甲基纖維素時，作為溶解這些原料的溶劑，例如可以使用蒸餾水、二甲亞砜(DMSO)等、或這些的混合液等，其中，從操作性方面考慮，優選蒸餾水。
[0044]生物體吸收性材料的添加比例沒有特別限定，優選下限為每IOOmL溶劑為0.lg、優選上限為50g。在低于0.1g時，有時成膜困難，超過50g時，有時溶液的粘度變高，難以均勻地流延。更優選的下限為lg，更優選的上限為30g。
[0045]作為溶解溫度，沒有特別限定，優選的下限為30°C，優選的上限為70°C。在低于30°C時，有時溶解需要長時間，在超過70°C時，有時明膠分解而低分子化，凝膠強度降低。更優選的下限為40°C，更優選的上限為60°C。
[0046]作為上述干燥方法，沒有特別限定，例如可以通過自然干燥、加熱干燥、減壓干燥(真空干燥)、強制排氣干燥、強制循環對流等而進行。
[0047]上述干燥溫度的優選下限為一40°C、優選上限為60°C。在低于一40°C時，有時干燥過于耗時，在超過60°C時，明膠分解而低分子化。更優選的下限為0°C，更優選的上限為40。。。
[0048]上述一系列的由生物體吸收性材料構成的膜的制造工序優選例如在超凈臺、超凈室內無菌地進行。這是為了防止由于操作中的雜菌繁殖而使由生物體吸收性材料構成的膜污染。因此，使用的制造器具優選使用例如利用高壓滅菌器、EOG (環氧乙烷氣體)、干熱、電子射線等進行滅菌處理的器具。另外，上述明膠溶解液優選例如進行現有公知的膜過濾滅菌之后，供于上述工序。
[0049]這樣得到的由生物體吸收性材料構成的膜因為是未交聯狀態，所以根據需要進行加熱或紫外線照射而實施交聯。
[0050]作為上述紫外線交聯的方法沒有特別限定，優選使用紫外線照射裝置對膜的兩面照射紫外線。
[0051]作為上述熱交聯的方法沒有特別限定，優選從膜的兩面均勻地加熱。通過從兩面進行加熱，在厚度方向上也能夠實施均勻的交聯。
[0052]加熱優選在ITorr以下的減壓下進行。通過減壓，能夠抑制由加熱引起明膠的熱分解。
[0053]發明效果
[0054]根據本發明，能夠提供不發生破損容易較小地卷曲成筒狀，能夠通過套管針插入體內，并且具有適當的挺度，操作性優異的防粘連膜。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0055]圖1為將具有針點狀凹凸的本發明的防粘連膜的表面的凹凸進行三維解析后的構造圖(a)、和以該三維解析圖為基礎得到的防粘連膜的截面圖(b)。
[0056]圖2為具有格子狀凹凸的本發明的防粘連膜的正面(a)和截面(b)的示意圖。[0057]圖3為具有波紋狀凹凸的本發明的防粘連膜的正面(a)和截面(b)的示意圖。
[0058]圖4為具有金字塔狀凹凸的本發明的防粘連膜的正面(a)和截面(b)的示意圖。
[0059]圖5為表示實施例1得到的防粘連膜的彎曲剛度(B值)的圖表。
[0060]圖6為表示實施例1得到的防粘連膜的彎曲恢復力(2HB值)的圖表。
[0061]圖7為表示實施例1得到的防粘連膜的靜摩擦力的圖表。
[0062]圖8為表示實施例2得到的防粘連膜的彎曲剛度(B值)的圖表。
[0063]圖9為表示實施例2得到的防粘連膜的彎曲恢復力(2HB值)的圖表。
【具體實施方式】
[0064]以下列舉實施例對本發明的方式進行詳細地說明，但本發明不只限定于這些實施例。
[0065](實施例1)
[0066]將明膠(NIPPI公司制、來自豬的堿性處理品、重均分子量13.2萬、凝膠強度257g)溶解在蒸餾水中，使之為5重量％，將其IOmL流入表面具有凹凸的塑料制的脫模片(大小IOcmX IOcm),直接風干,調制未交聯明膠膜。
[0067]其中，通過調整脫模片的表面形狀和明膠溶液的流延量，得到具有各種厚度的具有針點狀凹凸的未交聯明膠膜、具有格子狀凹凸的未交聯明膠膜、具有波紋狀凹凸的未交聯明膠膜、具有金字塔狀凹凸的未交聯明膠膜、和不具有凹凸的平板狀的未交聯明膠膜。
[0068]利用厚度Imm的氟樹脂片從兩側夾持所得到的各未交聯明膠膜，另外以將其兩側夾持于厚度3_的鋁板的狀態，放置在真空干燥機的架子上。在該狀態下，進行壓力ITorr以下、135 °C、8小時的熱交聯，得到防粘連膜。
[0069]得到的具有針點狀凹凸的包含交聯明膠膜的防粘連膜的三維解析圖表示在圖1中。由圖1可知，具有該針點狀凹凸的交聯明膠膜中的凹凸的間距、即相鄰的凸部的頂點間的距離為1250 μ m。另外，膜的厚度、即、凸部的頂點與凹部的底邊的距離根據使用的明膠的量在77~150 μ m的范圍進行調整。
[0070]得到的具有格子狀凹凸的包含交聯明膠膜的防粘連膜利用圖2所示的示意圖表示。在該具有格子狀凹凸的交聯明膠膜中的凹凸的間距、即、格子間的距離為1200 μ m，凹部的深度為30 μ m。另外，膜的厚度根據使用的明膠的量在83~115 μ m的范圍進行調整。
[0071]得到的具有波紋狀凹凸的包含交聯明膠膜的防粘連膜利用圖3所示的示意圖表示。該具有波紋狀凹凸的交聯明膠膜中的凹凸的間距、即、凸部間的距離為4500μπι。另外，膜的厚度、即、凸部的頂點與凹部的底邊的距離為1000 μ m。
[0072]得到的具有金字塔狀凹凸的包含交聯明膠膜的防粘連膜利用圖4所示的示意圖表示。該具有金字塔狀凹凸的交聯明膠膜，具有三角形的I邊為5mm的正三角錐狀的凸部和凹部規則地排列的形狀，凹凸的間距、即、相鄰的凸部的頂點間的距離為3mm，厚度、即、凸部的頂點與凹部的底邊的距離為150 μ m。
[0073](評價)
[0074]針對得到的防粘連膜，利用以下的方法進行評價。另外，作為對照，對市售的包括含有透明質酸和羧甲基纖維素的膜的防粘連膜(Genzyme公司制、“S印rafilm”)進行相同的評價。[0075]另外，Seprafilm為不具有凹凸的平板狀。
[0076](I)彎曲剛度和彎曲恢復力的評價
[0077]通過KES純彎曲試驗法，評價防粘連膜的彎曲剛度和彎曲恢復力。即，通過以下的方法對B值和2HB值進行測定:將膜從水平(原點)向表面方向彎曲一定量，返回水平，向背面方向彎曲一定量，返回水平，測定通過這一系列動作所受到的負荷。
[0078]B值為表示利用外力彎曲膜時的硬度的值，該值越高則彎曲時需要的力越大。將各防粘連膜的B值的測定結果表示在圖5中。
[0079]由圖5可以判斷，利用相同的膜厚進行比較時，具有凹凸的防粘連膜與平板狀的防粘連膜相比，B值低、即、彎曲時柔軟。另一方面，利用相同的B值進行比較時，具有凹凸的防粘連膜與平板狀的防粘連膜相比，以2倍左右的厚度得到相同程度的B值。
[0080]2HB值為利用外力彎曲膜時的膜自身的恢復力的值，該值越高，返回原形狀的力越大。將各防粘連膜的2HB值的測定結果表示在圖6中。
[0081]由圖6可以判斷，利用相同厚度進行比較時，具有凹凸的防粘連膜與平板狀的防粘連膜相比，2HB值低、即、難以恢復。即，具有凹凸防粘連膜容易較小地卷曲制成筒狀。另一方面，利用相同的2HB進行比較時，具有凹凸的防粘連膜與平板狀的防粘連膜相比，以2倍左右的厚度得到相同程度的2HB值。
[0082](2)最小R值的評價
[0083]將得到的防粘連膜沿長軸方向卷曲成具有各種曲率半徑R (mm)的圓柱。將能夠不發生破損地進行卷曲的最小曲率半徑設為膜的最小R值。即，最小R值越小，越能卷成更小的筒狀。
[0084]將結果表示在表1中。
[0085][表 I]
[0086]
【權利要求】
1.一種防粘連膜，其特征在于:其包括由生物體吸收性材料構成的具有凹凸的膜。
2.如權利要求1所述的防粘連膜，其特征在于:由生物體吸收性材料構成的具有凹凸的膜含有被交聯的明膠。
3.如權利要求1所述的防粘連膜，其特征在于:由生物體吸收性材料構成的具·有凹凸的膜含有透明質酸和羧甲基纖維素。
【文檔編號】A61P41/00GK103717242SQ201280038143
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年8月2日 優先權日:2011年8月3日
【發明者】松崎光隆, 佐藤秀樹 申請人:郡是株式會社