用于治療hcv的方法
【專利摘要】本發明涉及用于治療丙肝病毒感染的治療分子的組合。本發明涉及方法、用途、給藥方案和組合物。
【專利說明】用于治療HCV的方法
[0001] 本發明的優先權
[0002] 本申請要求2011年9月16日提交的美國臨時申請號61/535, 885 ;和2011年11 月18日提交的美國臨時申請號61/561，753的優先權。將這些臨時申請每一篇的全部內容 通過引用并入本申請中。
【技術領域】
[0003] 本發明涉及用于治療丙肝病毒（HCV)感染的治療分子的組合。本發明涉及方法、 用途、給藥方案和組合物。
【背景技術】
[0004] 肝炎是全世界廣泛發生的疾病。肝炎通常是病毒性質的，盡管，如果考慮肝臟慢性 炎癥的狀況，存在其他已知的非傳染性誘因。病毒性肝炎是迄今為止最常見的肝炎形式。美 國疾控中心已經估算至少1.8%的美國人群具有HCV感染的血清學證據，大部分病例與慢 性活性感染相關。HCV是屬于黃病毒（Flaviviridae)科的正鏈RNA病毒并且與包括豬瘟病 毒和牛病毒性腹瀉病毒的瘟病毒（pestiviruse)具有密切關聯。
[0005] HCV基因組是編碼3009-3030個氨基酸的聚蛋白的約9, 600bp的單鏈、正義RNA， 并且其通過細胞和兩個病毒蛋白酶在翻譯時和翻譯后分裂成成熟病毒蛋白（核、El、E2、 p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。認為結構蛋白El和E2包埋在病毒脂質包膜中并 且形成穩定的異二聚體。認為結構核蛋白與病毒RNA基因組相互作用，以形成核衣殼。稱 為NS2至NS5的非結構蛋白包括具有涉及病毒復制和蛋白加工的酶功能的蛋白，所述酶包 括聚合酶、蛋白酶和解螺旋酶。HCV通過產生互補負鏈RNA模板來復制。
[0006] HCV是遺傳上變化多的病毒。在單個感染病人內，可以鑒定出許多變體病毒，導致 描述"病毒蜂群（viral swarm)"或病毒準種（viral quasispecies)。在全球人群中，HCV 在遺傳上也是多種多樣的，鑒定出了至少6種主要的"基因型"（基因型1-6)和各種亞型 (即，HCV基因型Ia和lb)。HCV基因型通過基因組系統發育分析來限定，并且通過基于HCV RNA序列的診斷試驗來診斷（在指定的病人中）。
[0007] 感染HCV的主要途徑是血液暴露。通過高風險組中的發病率來說明作為健康問題 的HCV感染規模。例如，在一些調查中，西方國家的60%至90%的血友病患者和超過80% 的靜脈內藥物濫用者帶有慢性HCV感染。對于靜脈內藥物濫用者，根據研究的群體，發病率 從約28 %至80 %。由于藥物發展和廣泛使用的靈敏血清學及用于篩選捐血者的RNA檢測 試驗，與血液或血液制品輸入相關的新HCV感染比例已經顯著下降，然而，已經確定了老齡 化、慢性感染人員的大群體。
[0008] -種可利用的HCV感染治療是PEG化的干擾素- a (PEG-IFNa Ia或 PEG-IFN a Ib)，即，在目前的治療指導下，每周通過皮下注射給藥，持續24至48周，這取決 于待治療的HCV病毒基因型。盡管可以預期超過50%的患有基因型IHCV感染的患者在完成 48周治療時具有抑制HCV病毒血癥，但這些病人中的很大一部分將具有病毒復發。因此，僅 在用單獨的PEG-IFN治療的基因型IHCV感染的30-40 %中獲得了持續病毒學應答（SVR，限 定為治療停止后24周的HCV RNA陰性，并且認為等于"治愈")。此外，用PEG-IFN+RBV的治療 不是非常耐受，具有包括流感樣癥狀、血小板減少、貧血和嚴重的精神病副作用的不良事件 譜。盡管使用目前醫療標準的治療是次佳的，但由于HCV感染群體的共存病（comorbidity) 普遍性，許多病人從開始治療就被排除在外，所述共存病包括精神疾病、晚期肝病和藥品濫 用。
[0009] 病毒唑是何干類似物抗病毒藥物。病毒唑通常每日口服（通過嘴）兩次。病毒唑的 確切機理是未知的。染色，認為當病毒唑進入細胞時，其被磷酸化；然后其作為肌肝5'-單 磷酸脫氫酶（MPDH)的抑制劑。MPDH抑制劑（如病毒唑）降低了鳥嘌呤的胞內合成和存 儲，鳥嘌呤是DNA和RNA產生必需的核苷"構建塊"，因此抑制病毒復制。頂PDH抑制劑還干 擾快速增殖細胞和具有高蛋白質翻轉率（turnover)的細胞的繁殖。使用病毒唑單一療法 的治療對HCV RNA水平很少起到作用，但與血清丙氨酸轉移酶（ALT)的下降有關。這一觀 察結果表明病毒唑不是作為抗病毒劑，而是作為免疫系統功能的調節劑。病毒唑只批準結 合IFN使用，用于HCV感染。
[0010] 使用PEG-ICF加上病毒唑的聯合治療提高了高于單獨的PEG-IFN觀察到的那些的 SVR率，大部分是由于治療停止時病毒復發頻率降低引起的。對于PEG-IFN/病毒唑治療的 患有HCV基因型1感染的病人的大臨床試驗SVR率為40-55%。目前，認為PEG-IFN/病毒 唑療法是用于慢性HCV感染的"醫療標準"治療。然而，預期醫療標準在近期快速改變，批 準直接作用的抗病毒劑，其最初將結合PEG-IFN/病毒唑使用。
[0011] 不幸地，不同基因型的HCV對PEG-IFN/病毒唑療法的應答不同；例如，HCV基因型 1比型2和3對療法的抵抗性更大。另外，許多目前用于HCV的治療產生不希望的副作用。 因此，目前對新的抗病毒療法存在需求。特別地，對產生較少不希望的副作用的、對抗各種 HCV基因型更有效的或具有不太復雜的給藥時間表（即，在一天過程中需要給藥較少次的 藥劑）的新抗病毒療法存在需求。
【發明內容】
[0012] 本發明提供了用于治療病毒感染（例如，HCV)的組合物和治療方法。本發明的特 定組合物和方法與目前可用療法相比，產生了較少不希望的副作用、對抗各種HCV基因型 更有效、減少由于抗性選擇引起的病毒反彈的可能和具有縮短的不太復雜的給藥時間表。
[0013] 因此，在一個實施方案中，本發明提供了包含兩種或多種選自化合物1、化合物2、 化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、 化合物13、化合物14、化合物15和化合物16及其藥物學上可接受鹽的化合物的組合物。
[0014] 在另一個實施方案中，本發明提供了治療人HCV感染的方法，其包括將選自化合 物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物9、化合物10、化合 物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15和化合物16及其藥物學上可接受鹽的兩 種或多種化合物給藥于人。
[0015] 在另一個實施方案中，本發明提供了用于改善人HCV感染的一種或多種癥狀的方 法，其包括將選自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合 物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15和化合物16及其藥 物學上可接受鹽的兩種或多種化合物給藥于人。
[0016] 在另一個實施方案中，本發明提供了用于降低患有HCV的人的病毒載量的方法， 其包括將選自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物 9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15和化合物16及其藥物 學上可接受鹽的兩種或多種化合物給藥于人。
[0017] 在另一個實施方案中，本發明提供了用于降低人體中具有共同給藥的口服抗病劑 抗性的HCV準種出現的方法，其包括將選自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物 5、化合物6、化合物7、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化 合物15和化合物16及其藥物學上可接受鹽的兩種或多種化合物給藥于人。
[0018] 在另一個實施方案中，本發明提供了選自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、 化合物5、化合物6、化合物7、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物 14、化合物15和化合物16及其藥物學上可接受鹽的兩種或多種化合物在醫學治療中的用 途。
[0019] 在另一個實施方案中，本發明提供了選自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、 化合物5、化合物6、化合物7、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物 14、化合物15和化合物16及其藥物學上可接受鹽的兩種或多種化合物用于病毒感染（例 如，HCV)的預防性或治療性治療的用途。
[0020] 在另一個實施方案中，本發明提供了本發明的組合物用于病毒感染（例如，HCV) 的預防性或治療性治療的用途。
[0021] 在另一個實施方案中，本發明提供了選自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、 化合物5、化合物6、化合物7、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物 14、化合物15和化合物16及其藥物學上可接受鹽的兩種或多種化合物用于制備治療人病 毒（例如，HCV)感染的藥物的用途。
[0022] 在另一個實施方案中，本發明提供了本發明的組合物用于制備治療人病毒（例 如，HCV)感染的藥物的用途。
[0023] 在另一個實施方案中，本發明提供了選自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、 化合物5、化合物6、化合物7、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物 14、化合物15和化合物16及其藥物學上可接受鹽的兩種或多種化合物用于制備改善人病 毒（例如，HCV)感染的一種或多種癥狀的藥物的用途。
[0024] 在另一個實施方案中，本發明提供了本發明的組合物用于制備改善人病毒（例 如，HCV)感染的一種或多種癥狀的藥物的用途。
[0025] 在另一個實施方案中，本發明提供了選自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、 化合物5、化合物6、化合物7、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物 14、化合物15和化合物16及其藥物學上可接受鹽的兩種或多種化合物用于制備減少人體 中病毒載量的藥物的用途。
[0026] 在另一個實施方案中，本發明提供了本發明的組合物用于制備減少人體中病毒載 量的藥物的用途。
[0027] 在另一個實施方案中，本發明提供了選自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、 化合物5、化合物6、化合物7、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物 14、化合物15和化合物16及其藥物學上可接受鹽的兩種或多種化合物用于制備減少人體 中具有共同給藥的口服抗病劑抗性的HCV準種出現的藥物的用途。
[0028] 在另一個實施方案中，本發明提供了本發明的組合物用于制備用于減少人體中具 有抵抗共同給藥口服抗病劑的HCV準種出現的藥物的用途。
[0029] 本發明的組合物和方法可以提供"協同作用"和"協同效果"，即活性成分（包括兩 種或多種組合化合物）一起使用時獲得的效果大于分開使用化合物得到的效果的總和。
[0030] 本發明的化合物和組合物是有益的，因為與目前的HCV療法（例如，包括給藥干擾 素的治療）相比，它們提供了用于多種HCV基因型的治療并且因為它們引起較少或不太嚴 重的副作用。因此，特定的化合物組合（例如，化合物10和5,化合物10和6,以及化合物 10、5和6)可以提供顯著高于目前的療法（例如，HCV療法）獲得的持續病毒學應答（SVR)。 例如，一些化合物組合可以提供至少約70%或至少約80%的SVR。
【具體實施方式】
[0031] 定義
[0032] 除非另外指出，本文中使用的以下術語和短語確定具有以下含義。事實是沒有具 體限定的特定術語或短語不應當與不明確或不清楚相關聯，而是本文中的術語在其普通含 義內使用。當本文中使用商品名時， 申請人:打算獨立地包括商品名產品和商品名產品的活 性藥物成分。
[0033] 如本文中所用的，術語"組合化合物"是指化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、 化合物5、化合物6、化合物7、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物 14、化合物15和化合物16。
[0034] 如本文中所用的，化合物1是：
【權利要求】
1. 一種組合物，該組合物包括：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽和2)化合物5 或其藥物學上可接受的鹽，或化合物6或其藥物學上可接受的鹽。
2. 根據權利要求1所述的組合物，所述組合物包括：1)化合物10或其藥物學上可接受 的鹽，和2)化合物5或其藥物學上可接受的鹽。
3. 根據權利要求1所述的組合物，所述組合物包括：1)化合物10或其藥物學上可接受 的鹽，和2)化合物6或其藥物學上可接受的鹽。
4. 根據權利要求1所述的組合物，所述組合物包括：1)化合物10或其藥物學上可接受 的鹽，2)化合物5或其藥物學上可接受的鹽，和3)化合物6或其藥物學上可接受的鹽。
5. 根據權利要求1-4中任一項所述的組合物，所述組合物進一步包含一種或多種藥物 學上可接受的稀釋劑或載體。
6. 根據權利要求5所述的組合物，所述組合物被配制成用于每日給藥一次的單位劑 型。
7. 根據權利要求5-6中任一項所述的組合物，所述組合物被配制成用于口服給藥。
8. 根據權利要求5-7中任一項所述的組合物，所述組合物被配制成片劑。
9. 根據權利要求1-8中任一項所述的組合物，所述組合物進一步包含病毒唑。
10. -種治療人HCV感染的方法，該方法包括將以下組合物給藥于人：1)化合物10或 其藥物學上可接受的鹽，和2)化合物5或其藥物學上可接受的鹽，或化合物6或其藥物學 上可接受的鹽。
11. 根據權利要求10所述的方法，其中，給藥：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽， 和2)化合物5或其藥物學上可接受的鹽。
12. 根據權利要求10所述的方法，其中，給藥：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽， 和2)化合物6或其藥物學上可接受的鹽。
13. 根據權利要求10所述的方法，其中，給藥：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽， 2)化合物5或其藥物學上可接受的鹽，和3)化合物6或其藥物學上可接受的鹽。
14. 根據權利要求10所述的方法，其中將權利要求1-8中任一項所述的組合物給藥于 人。
15. -種改善人HCV感染的一種或多種癥狀的方法，該方法包括將以下組合物給藥于 人：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽，和2)化合物5或其藥物學上可接受的鹽，或化 合物6或其藥物學上可接受的鹽。
16. 根據權利要求15所述的方法，其中，給藥：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽， 和2)化合物5或其藥物學上可接受的鹽。
17. 根據權利要求15所述的方法，其中，給藥：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽， 和2)化合物6或其藥物學上可接受的鹽。
18. 根據權利要求15所述的方法，其中，給藥：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽， 2)化合物5或其藥物學上可接受的鹽，和3)化合物6或其藥物學上可接受的鹽。
19. 根據權利要求15所述的方法，其中將權利要求1-8中任一項所述的組合物給藥于 人。
20. -種降低患有HCV的人體內病毒載量的方法，該方法包括將以下組合物給藥于人： 1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽，和2)化合物5或其藥物學上可接受的鹽，或化合物 6或其藥物學上可接受的鹽。
21. 根據權利要求20所述的方法，其中，給藥：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽， 和2)化合物5或其藥物學上可接受的鹽。
22. 根據權利要求20所述的方法，其中，給藥：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽， 和2)化合物6或其藥物學上可接受的鹽。
23. 根據權利要求20所述的方法，其中，給藥：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽， 2)化合物5或其藥物學上可接受的鹽，和3)化合物6或其藥物學上可接受的鹽。
24. 根據權利要求20所述的方法，其中將權利要求1-8中任一項所述的組合物給藥于 人。
25. -種用于降低人體中具有共同給藥的口服抗病劑抗性的HCV準種出現的方法，該 方法包括將以下組合物給藥于人：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽，和2)化合物5或 其藥物學上可接受的鹽，或化合物6或其藥物學上可接受的鹽。
26. 根據權利要求25所述的方法，其中，給藥：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽， 和2)化合物5或其藥物學上可接受的鹽。
27. 根據權利要求25所述的方法，其中，給藥：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽， 和2)化合物6或其藥物學上可接受的鹽。
28. 根據權利要求25所述的方法，其中，給藥：1)化合物10或其藥物學上可接受的鹽， 2)化合物5或其藥物學上可接受的鹽，和3)化合物6或其藥物學上可接受的鹽。
29. 根據權利要求25所述的方法，其中將權利要求1-8中任一項所述的組合物給藥于 人。
30. 根據權利要求10-29中任一項所述的方法，其中沒有將干擾素給藥于人。
31. 根據權利要求10-29中任一項所述的方法，所述方法進一步包括將干擾素給藥于 人。
32. 根據權利要求10-29中任一項所述的方法，所述方法進一步包括將一種或多種選 自病毒唑、干擾素 、α -葡糖苷酶1抑制劑、保肝藥、TLR-7激動劑、親環蛋白抑制劑、HCV病 毒進入抑制劑、HCV成熟抑制劑和HCV IRES抑制劑的其他藥劑給藥于人。
33. 根據權利要求1-9中任一項所述的組合物，所述組合物用于醫學治療中。
34. 根據權利要求1-9中任一項所述的組合物，所述組合物用于HCV感染的預防性或治 療性治療中。
35. 權利要求1-9中任一項所述的組合物用于制備治療人HCV感染的藥物的用途。
36. 權利要求1-9中任一項所述的組合物用于制備改善人HCV感染的一種或多種癥狀 的藥物的用途。
37. 根據權利要求1-9中任一項所述的組合物，所述組合物用于降低病毒載量。
38. 權利要求1-9中任一項所述的組合物用于制備降低人體中病毒載量的藥物的用 途。
39. 根據權利要求1-9中任一項所述的組合物，所述組合物用于降低具有共同給藥的 口服抗病劑抗性的HCV準種的出現。
40. 權利要求1-9中任一項所述的組合物用于制備降低人體中具有共同給藥的口服抗 病劑抗性的HCV準種出現的藥物的用途。
41. 根據權利要求34、37或39所述的組合物，所述組合物沒有與干擾素一起給藥。
42. 根據權利要求34、37或39所述的組合物，所述組合物與干擾素一起給藥。
43. 根據權利要求34、37或39所述的組合物，所述組合物與一種或多種選自病毒唑、 干擾素 、α -葡糖苷酶1抑制劑、保肝藥、TLR-7激動劑、親環蛋白抑制劑、HCV病毒進入抑制 齊IJ、HCV成熟抑制劑和HCV IRES抑制劑的其他藥劑一起給藥。
44. 根據權利要求35、36、38或40中任一項所述的用途，其中所述藥物沒有與干擾素一 起給藥。
45. 根據權利要求35、36、38或40中任一項所述的用途，其中所述藥物與干擾素一起給 藥。
46. 根據權利要求35、36、38或40中任一項的用途，其中所述藥物與一種或多種選自病 毒唑、干擾素 、α -葡糖苷酶1抑制劑、保肝藥、TLR-7激動劑、親環蛋白抑制劑、HCV病毒進 入抑制劑、HCV成熟抑制劑和HCV IRES抑制劑的其他藥劑一起給藥。
【文檔編號】A61K31/513GK104244945SQ201280053492
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2012年9月14日 優先權日:2011年9月16日
【發明者】艾德里安·S·雷, 威廉·J·沃特金斯, 約翰·O·林克, 大衛·W·奧爾達赫, 威廉·E·德萊尼四世 申請人:吉利德法莫賽特有限責任公司