鈉離子和鈣離子的藥物組合物及治療癌癥、腫瘤和非惡性增生性疾病的方法
【專利摘要】本發明公開了一個新藥成份及其制藥處方和用于腫瘤內注射治療癌癥與腫瘤的新方法。所述新藥成份是指聯合應用鈉離子(Na+)和鈣離子(Ca2+)作為癌癥和腫瘤的殺傷劑。所述新藥成分處方是指由5.0479摩爾的Na+加250毫摩爾的Ca2+加水所生成的飽和離子濃度水溶液,也稱做“醫用離子彈”。所述腫瘤內注射“醫用離子彈”新方法是指直接注射5.0479摩爾Na+加250毫摩爾Ca2+的飽和濃度水溶液進入一個腫瘤病灶內。本發明可用于人體癌癥和腫瘤的一線治療。其應用范圍包括(一)皮膚和皮下組織，乳腺、前列腺、甲狀腺、肺臟、肝臟、腎臟、生殖器官、頭顱腦和胰腺等九大人體器官的癌癥與腫瘤；和(二)皮膚和皮下腫物，乳腺纖維囊性病變，良性前列腺肥大和甲狀腺結節等四大人體良性疾病。
【專利說明】鈉離子和鈣離子的藥物組合物及治療癌癥、腫瘤和非惡性 增生性疾病的方法 優先權申明和相關申請的交叉引用
[0001] 本申請要求2011年12月4日提交的美國臨時申請序列號61/566, 655的優先權 權益，其全部內容通過引用整體并入本文。
【技術領域】
[0002] 本發明涉及制藥學，癌癥新藥開發和臨床腫瘤治療方法。細節見發明摘要部分。
【背景技術】
[0003] 癌癥是人體內某群異常細胞不可控制的增生。通常癌腫從其原發病灶侵犯其它組 織，或通過血流和淋巴組織播散到機體其它部位。依照病理學和臨床診斷學分類，惡性腫瘤 可分為癌癥、肉瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、中樞神經系統腫瘤和白血病等。
[0004] 癌癥的現代治療方法有手術、化療、放療、免疫療法，生物療法，激光療法，冷凍療 法和熱療法等等。盡管近年來在癌癥預防和治療方面已經取得顯著進展，但是癌癥病人生 存率仍然很低。據美國統計資料報告2011年新增癌癥病人150萬例，癌癥相關死亡約50 萬例。因此，癌癥是公眾健康的主要危害者。
[0005] 文獻中，曾有二篇個案報道使用高滲鹽水治療腫瘤。Siegle等報導使用高滲 鹽水治療一名多發型皮膚血管球瘤病人，一種罕見的良性腫瘤，起源于指甲下方或耳鼓 膜下方的球狀血管小體（Siegle,etal. 1994J.DermatologicSurgery&0ncology20 : 347-348)。作者應用了 23. 4%的氯化鈉溶液行腔內注射，六個月內共計治療4次，無果。 林及其同事使用36. 5%高滲鹽水治療兔的肝臟腫瘤，也未獲得成功。（Lin，etal. 2005 Am.J.Roentgenologyl84:212-219)
[0006] 因此，需要盡快研發新的和有效的癌癥藥物及其治療方法。
【發明內容】
[0007] 本發明包括二個主要部分：一是發現聯合應用Na+和Ca2+作為一種治療癌癥和腫 瘤的新藥成分，和發明Na+-Ca2+聯合應用的新藥處方，即由5. 0479摩爾的Na+和250毫摩 爾的Ca2+加水所生成的飽和離子濃度水溶液，又稱作"醫用離子彈"。二是發明腫瘤內注 射"醫用離子彈"治療新方法用于治療人體多種癌癥、惡性腫瘤、良性腫瘤和非惡性增生性 疾病。
[0008] 所述新藥成份Na+，可由氯化鈉（NaCl)生成。所述新藥成份Ca2+，可由于氯化鈣 (CaCl2)生成。所述由Na+和Ca2+聯合應用加水生成的處方產品稱作"醫用離子彈"。所述"醫 用離子彈"是指由5. 0479摩爾的Na+和250毫摩爾的Ca2+加無菌蒸餾水所生成的Na+-Ca2+ 飽和離子濃度水溶液。所述Na+和Ca2+組成的飽和離子濃度水溶液是一種藥物前產品。每 升上述"離子彈"溶液中還包括二種附加成份。第一種是10毫升（mL)UltraViSt370,第二 種是20毫克（mg)腎上腺素。所述Ultravist和腎上腺素在施行腫瘤內注射之前與"醫用 離子彈"溶液相混合。
[0009] "醫用離子彈"處方中聯合應用Na+和Ca2+具有協同的、互補的、和雙波殺傷癌癥效 應。本處方中的Na+和Ca2+是殺死癌細胞的藥用部份。無菌蒸餾水是用于溶解Na+和Ca2+ 的溶劑。Ultravist370是一種X線對照劑，用于電子計算機斷層掃描（CT掃描）引導下示 蹤治療癌癥或惡性腫瘤內"醫用離子彈"溶液的擴散范圍。腎上腺素是一種血管收縮藥，可 以延緩腫瘤內注入的"醫用離子彈"溶液從注射部位釋入血液循環，從而起到增強癌癥殺傷 效果。其作用機理是腎上腺素能夠收縮所治腫瘤內的血管，形成一個短暫的"人工腫瘤包 膜"從而阻止"醫用離子彈"溶液從一個沒有腫瘤包膜的腫塊內快速流出。
[0010] 在組織培養試驗中已經證明，應用"醫用離子彈"只需數分鐘就能殺死18種不同 類型人體癌細胞株。在裸鼠動物實驗中，只需數日殺死多種人體癌癥模型。單次腫瘤內注 射0. 12mL"醫用離子彈"溶液殺死了相當于2-3%體重的小鼠腫瘤模型。在選擇性人體病 人單次腫瘤內注射"醫用離子彈"溶液可以殺死一個50毫米X70毫米（mm)大小良性腫瘤 或惡性腫瘤。本發明成果已經成功用于78名患有6種不同類型癌癥或惡性腫瘤，和10種 良性腫瘤或非惡性增生性疾病。
[0011] 發明要點一，強調用于治療癌癥、惡性腫瘤、良性腫瘤和非惡性增生性疾病的新藥 成份是聯合應用Na+和Ca2+加水生成的水溶液。強調應用這兩種離子溶液經腫瘤內注射時 各自的最低和最高有效治療濃度范圍。所述Na+可由氯化鈉（NaCl)加水產生，其有效治療 濃度范圍為2. 0摩爾至大約5. 5摩爾。所述Ca2+可由氯化鈉（CaCl2)加水產生，其有效治 療濃度范圍為50毫摩爾至6. 0摩爾。
[0012] 發明要點二，強調用于治療腫瘤新藥成分的特定處方是指在室溫條件下，由 5. 0479摩爾的Na+加250毫摩爾的Ca2+加適量的水而生成的Na+-Ca2+飽和濃度水溶液（"醫 用離子彈"）。
[0013] 發明要點三，強調給藥途徑是經腫瘤內注射（直接注射）所述5. 0479摩爾的Na+ 和250毫摩爾Ca2+飽和濃度水溶液到一個需要治療的腫瘤病灶內。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0014] 圖照1是一個種植在C57BL6小鼠的MCA207小鼠肉瘤模型。圖照1A是一個治療 前腫瘤，大小8mmX8mm。圖照1B示小鼠腫瘤內注射"醫用離子彈"標準治療方法。圖照1C 示經一次性腫瘤內注射0.lmL"醫用離子彈"溶液治療后該腫瘤被殺死。
[0015] 圖照2示在裸鼠體內接種的一個MCF7人體乳腺癌模型。圖照2A，治療前該瘤直徑 為13mmX13mm，瘤重相當于裸鼠體重3%。圖照2示小鼠腫瘤內注射"醫用離子彈"標準治 療方法。圖照2C示經過一次性腫瘤內注射0. 14mL"醫用離子彈"該瘤被殺死。
[0016] 圖照3解釋在MCF7人體乳腺癌細胞應用螢光標記Ca2+探針技術體外檢測Ca2+從 細胞外液流入細胞內液。圖照3A是用螢光Ca2+探針標記的7個治療前癌細胞。圖照3B， 應用"醫用離子彈"治療開始后14秒，7個癌細胞中有2個已死亡。圖照3C，治療開始后18 秒土，所有7個癌細胞全部死亡。檢測Na+從細胞外液向細胞內流的方法與測定Ca2+向細 胞內液內流方法相同，換用熒光標記Na+探針即可。
[0017] 圖照4顯示由NikonDiaphot倒置顯微鏡拍攝的視屏截圖。圖照4A，治療前的MCF7 人體乳腺癌細胞。圖照4B示細胞培養器中加入"醫用離子彈"后5-7秒，培養液中正在接 受治療的癌細胞出現旋渦樣旋轉。圖照4C示治療開始后16秒土，所有癌細胞死亡。放大 倍數X400
[0018] 圖照5系一組顯微鏡下照片描述"醫用離子彈"體內治療后的MCA207小鼠肉瘤病 理特征。圖照5A，圍繞在癌細胞周圍的白色線條即為Na+(Na+鹽）和Ca2+(Ca2+鹽）。放大倍 數X1000。圖照5B示"醫用離子彈"溶液擴散到達過的所有治療的癌組織均有壞死性病理 特征。放大倍數X400。圖照5C，治療腫瘤切片血管內出現多個血栓形成。放大倍數X400。
[0019] 圖照6展示在裸鼠接種MCF7人體乳腺癌模型治療前后的一組掃描電鏡〈SEM〉照 片。SEM1是對照癌細胞。SEM2,接受"醫用離子彈"治療的人體乳腺癌細胞膜遭到損壞成碎 片。SEM3,可見嚴重的腫瘤血管損傷，特別是腫瘤組織內小動脈或小靜脈血管外層的損傷， 還觀察到許多腫瘤血管橫型斷裂。
[0020] 圖照7是種植在裸鼠體內MCF7人體乳腺癌模型治療前后的一組透射電鏡〈TEM〉 照片。TEM1是對照癌細胞。TEM2示治療的癌細胞膜、細胞核、線粒體、胞漿細胞小體遭到破 壞。TEM3揭示腫瘤血管的外層、中層和內層全部遭到破壞。一條小靜脈內層有一內皮細胞 正從管壁內層脫落。放大倍數X5000
[0021] 圖照8顯示一名臨床醫師為一名腫瘤病人施行腫瘤內注射"醫用離子彈"治療。圖 照8A示病人右肩部有一個良性腫瘤。治療前該瘤大小為40mmX60mm。圖照8B示加壓注 射，以便"醫用離子彈"溶液分布到整個腫瘤組織。此例共注入3mL"醫用離子彈"溶液。圖 照8C示注射針頭開口向上。圖照8D示注射針頭開口向下。
[0022] 圖照9系一名82歲女性，下背部長有一個巨大磷狀細胞癌三年，圖照9. 1，治療前 癌腫為70mmX70mm。圖照9. 2展示癌腫內一次性注入26mL"醫用離子彈"溶液。圖照9. 3 系治療后5天視頻截圖。肉眼觀，整個腫瘤已經完全壞死。顯微鏡下，整個腫瘤呈壞死性病 理特征。
[0023] 圖10是一名70歲女性左側臉部長有一磷狀細胞癌。圖照10A示治療前癌腫大小 為15mmX15mm。圖照10B示人體腫瘤內注射"醫用離子彈"標準治療技術。圖照10C，治后 7天癌腫發生凝固性壞死。肉眼觀猶如一枚燒焦黑色壞死腫瘤。傷口 2周內愈合，臉部未留 疤痕缺損。隨訪3年無復發。
[0024] 圖照11是一名52歲女性，后背部患有一個皮膚惡性黑色素瘤。其母瘤中央又生 一子瘤〈黃褐色〉。圖照11A，治前腫瘤為20mmX20mm。圖照11B示人體腫瘤內注射"醫用 離子彈"標準治療方法，2個腫瘤內共注入0.5mL"醫用離子彈"溶液。圖照11C，治后3天， 2個腫瘤被殺死。傷口2周內愈合。隨訪3年未有復發。
[0025] 圖照12是一名74歲男性，患有生殖器癌左側腹股溝轉移，圖照12A，治前轉移癌腫 大小為50mmX70mm。圖照12B示一次性腫瘤內注入3. 5mL"醫用離子彈"溶液。圖照12C， 治后4天該癌腫已被殺死。治后3周傷口愈合。
[0026] 圖照13是一名82歲男性其胸前區患有惡性黑色素瘤三年。圖照13A，治前黑色素 瘤照片，呈典型蝴蝶狀。圖照13B示黑色素瘤內一次性注入1.2mL"醫用離子彈"溶液。圖 照13C示治后幾日該瘤已被殺死。治后3周傷口愈合。隨訪9年未見復發。
[0027] -名58歲男性胸前區患有皮膚基底細胞癌。圖照14. 1示該癌治前大小為 12mmX12mm。圖照14. 2, 一次性腫瘤內注入0. 5mL"醫用離子彈"溶液。圖照14. 3,治后3 周癌腫消失。隨訪8年未見復發。
[0028] 圖照15。圖照15. 1為一名62歲男性，肝動脈造影顯示肝右葉有一巨大肝癌。 圖照15. 2,治前肝癌大小。一根超長導管針經皮經肝穿刺插入癌體中央并一次性注入 20mL"醫用離子彈"溶液。圖照15. 3,治后7天癌塊由治前67mmX67mmX80mm縮小到治后 45mmX45mmX60mm〇
[0029] 圖照16是一位女性乳腺纖維囊性病變病例。圖照16. 1，治前乳腺干板照像顯示 左側乳頭后方有一 40mmX40mm大小囊腫，其周圍還有數枚小的乳腺纖維囊性病灶。圖照 16. 2,反復抽吸囊腫內粘液后于囊腔內注入3. 5mL"醫用離子彈"溶液。圖照16. 3,治后三 月復查獲得痊愈。
[0030] 圖照17描述一名78歲男性后頸部生有一脂肪瘤長達18年。圖照17A示治前腫 瘤大小為40mmX40mm。圖照17B示人體腫瘤內注射"醫用離子彈"治療標準操作，該瘤內一 次性注入2.OmL"醫用離子彈"溶液。圖照17C示治后8周獲得痊愈。隨訪9年未見復發。
[0031] 圖照18是一名皮脂腺瘤病例。圖照18A示一個位于頭頂部的治療前皮脂腺瘤，腫 瘤大小為18_X18mm。圖照18B是視頻翻拍照片，展示腫瘤內注射"醫用離子彈"0. 5mL，治 后一月腫瘤完全消失。圖照18C，治后9年隨訪未見腫瘤復發。
[0032] 圖照19是一名66歲男性右耳旁生有一巨大皮脂腺瘤（22mmX28mm)。腫瘤內一次 性注入1.5mL"醫用離子彈"溶液。該瘤在一個月內獲得治愈，隨訪9年未見復發。
[0033] 圖照20是舉例病灶內注射"醫用離子彈"溶液用于整形美容。圖照20. 1展示治療 前病人面部有一枚皮疣。圖照20. 2示皮疣內注射0. 2mL"醫用離子彈"溶液。圖照20. 3， 治后7天皮疣發生凝固性壞死。圖照20. 4,皮疣自行消除，未留疤痕。
【具體實施方式】
[0034] 一個偶然機會點燃了這個發明的火花。此前，發明人曾在小鼠體內進行過腫瘤內 注射砷劑實驗，無果。一天，他去中國超市買了一打鹽鴨蛋，回家途中他想到為什么這些鹽 鴨蛋可在室溫下保存數年而不腐爛呢？答案是鹽腌鴨蛋里的蛋白質和蛋黃由于高濃度鈉 鹽，特別是高濃度的鈉離子作用而被凝固。發明人將此現象與細胞生物學、細胞生理學、細 胞膜電位、離子通道學和癌癥治療聯想起來。他假設高濃度的氯化鈉或高濃度的鈉離子也 有可能像凝固鹽腌鴨蛋的蛋白質和蛋黃一樣使癌細胞內的蛋白質發生凝固。
[0035] 為比較研究不同高滲濃度氯化鈉水溶液及Na+_Ca2+飽和離子濃度水溶液（"醫用 離子彈"溶液）腫瘤內注射治療腫瘤的療效，用MCA207小鼠肉瘤，MC38小鼠結腸直腸癌和 B16F1小鼠黑色素瘤細胞分別接種于C57BL6小鼠。當腫瘤直徑達到8_X8_或更大時，應 用上述溶液行腫瘤內注射治療。
[0036] 根據上述三種類型腫瘤，用36只C57BL6小鼠隨機分為3組，每組12只小鼠分別 用于治療上述一種腫瘤。每組12只動物再分成4個亞組（每個亞組3只小鼠）。亞組I腫 瘤動物作為對照，其腫瘤內注射〇.lmL生理鹽水。亞組II腫瘤動物分別于腫瘤內注入0.lmL 不同濃度高滲透氯化鈉溶液。亞組III腫瘤動物分別于腫瘤內注入0.lmL不同濃度氯化鈣溶 液。亞組IV腫瘤動物分別于腫瘤內注射0.lmL"醫用離子彈"溶液。
[0037] 第一步，試驗性治療小鼠體內接種的小鼠腫瘤模型。治后24、48和72小時，使用 卡尺測量治療腫瘤壞死區大小。在對照組，沒有見到腫瘤壞死。但在高濃度氯化鈉溶液治 療組，高濃度氯化鈣溶液治療組和"醫用離子彈"溶液治療組所有治療腫瘤均發生不同程度 壞死。代表性結果是，一次性腫瘤內注射0.lmL5. 0479摩爾氯化鈉溶液組，治后48小時所 有治療腫瘤達到平均90% ±5壞死。一次性腫瘤內注入0.lmL250毫摩爾、1. 0摩爾、2. 0摩 爾和3. 0摩爾氯化鈣溶液，治后48小時所有治療腫瘤都發生了凝固性壞死。一次性腫瘤內 注射0.lmL"醫用離子彈"溶液，治后48小時所有治療腫瘤均有100%壞死。
[0038] 第二步，試驗性治療裸鼠體內接種的人體腫瘤模型。檢驗了"醫用離子彈"對三組 人體腫瘤模型（U87人體膠質母細胞瘤，MCF7人體乳腺癌和PC3人體前列腺癌）的療效。裸 鼠數量，動物分組，每個亞組的實驗方法和腫瘤內各種溶液的注射劑量均與前述治療小鼠 腫瘤模型相同。資料顯示，一次性腫瘤內注射〇.lmL"醫用離子彈"溶液根除了裸鼠體內三 組人體癌腫模型的所有腫瘤。
[0039] 第三步，獲得主管機構人體道德委員會批準后試驗性治療人體內不同類型惡性腫 瘤和良性腫瘤。腫瘤內注射"醫用離子彈"已經成功地用于治療78例病人，包括6種類型 惡性腫瘤或癌癥（皮膚基底細胞癌、磷狀細胞癌、頜竇癌、黑色素瘤、肝癌和生殖器轉移癌） 和10種良性腫瘤（皮脂腺瘤、脂肪瘤、贅生腫塊、囊腫、乳腺纖維囊性病變、淋巴結腫大、甲 狀腺結節、皮疣和美容等）。
[0040] 在此重申，"醫用離子彈"的有效成份是Na+和Ca2+。"醫用離子彈"由5.0479摩爾 的Na+(氯化鈉）和250毫摩爾的Ca2+(氯化鈣）和無菌蒸餾水三種成份組成。"醫用離子 彈"的給藥途徑是經腫瘤內注射，換言之，是指直接注射"醫用離子彈"溶液到一名病例的一 個或多個腫瘤或癌塊。
[0041] 當Na+單一成份或與其它成分聯合用于腫瘤內注射時，在室溫條件下，其有效治療 離子濃度溶液范圍是2. 0摩爾到大約5. 4414摩爾。當Ca2+單一成份或與其它成分聯合用 于腫瘤內注射時，在室溫條件下，其有效治療離子濃度溶液范圍是大約50毫摩爾至6. 0摩 爾。
[0042] 本發明中所述Na+來源不僅限于氯化鈉，Ca2+來源來不僅限于氯化鈣。除了氯化鈉 以外，Na+來源還包括無機的和有機的鈉鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氯酸鈉等。除了氯化鈣 以外，Ca2+的來源還包括無機的和有機的鈣鹽，例如葡萄糖酸鈣、碳酸鈣和醋酸鈣等。
[0043] 本發明中所述"醫用離子彈"處方與二個從前個案報告使用單一高滲鹽水成分相 比較有10個本質上的不同點。（一）本發明是應用離子科學理論使用Na+和Ca2+兩種離子 聯合應用處方生成的飽和離子濃度水溶液作為癌細胞殺傷有效成份。而從前二個報告使用 的是單一成份高滲鹽水。（二）"醫用離子彈"處方中共有5種成份。每種成份的量都是科 學設計的。例如，本處方中將Na+與Ca2+混合或聯合應用，可以產生協同的，互補的和雙波 殺癌效應。而從前的報告中只用了一種成分。（三）本發明中首次提出和應用Ca2+用作癌 癥治療的增效劑。Ca2+是細胞信號傳導生物學中的一個第二信使。Ca2+還通過激活蛋白激 酶C和輔助活化第二信使cAMP而參與多種酶的代謝活動。Ca2+也參與鈣調節蛋白生成一 個a-螺旋結構。因此，輕微地增加細胞內液中Ca2+的量都會導致細胞內環境發生巨大的 病理生理性變化，從而引起治療的癌細胞遭受病變，凋亡或死亡。（四）本發明中所述"醫 用離子彈"處方中Na+，Ca2+濃度定量是通過大量實驗數據設定的。（五）本發明首次運用 細胞生理學，分子生物學，細胞膜生物學，細胞膜電位，離子通道學，病理學，掃描電鏡（SEM) 和透射電鏡（TEM)闡明了高濃度Na+、Ca2+殺傷癌細胞的理論機制。（六）本發明首次提出 了腫瘤內注射"醫用離子彈"和電腦輔助CT掃描精準制導下腫瘤內注射"醫用離子彈"治療 人體癌癥、惡性腫瘤、良性腫瘤和非惡性增生疾病的適應癥。包括皮膚和皮下組織、乳腺、前 列腺、甲狀腺、肺臟、肝臟、腎臟、生殖器、頭顱腦、和胰腺9大人體器官的癌癥和惡性腫瘤， 以及皮膚和皮下腫瘤、乳腺纖維囊性病變、良性前列腺肥大和甲狀腺結節4大人類良性疾 病。因此，本發明用于治療疾病的種類與從前報告的也不同。（七）本發明定義"醫用離子 彈"的投藥途徑是通過腫瘤內注射"醫用離子彈"或直接注射"醫用離子彈"溶液至一個人 體的癌癥或一個腫塊內。（八）本發明首次使用在CT掃描或超聲波儀精準制導下施行腫瘤 內注射"醫用離子彈"治療癌癥和其它腫瘤新概念。（九）所述"醫用離子彈"中的鈉離濃 度與二個從前個案報導的完全不同。本發明中所述"醫用離子彈"處方有效成份是聯合應 用5. 0479摩爾鈉離子和250毫摩爾鈣離子加適量水所生成的飽和離子濃度溶液。因此，本 發明處方中所用Na+濃度與從前報告不同。（十）本發明成果已經成功用于治療78例人體 病人，包括6種癌癥和10種良性腫瘤和非惡性增生性疾病。因此，本發明的應用技術范圍 也與二個從前報告不同。
[0044] 本文所述良性腫瘤是指病理分類和臨床診斷分類的所有單個或多個固體良性腫 瘤，包括但不限于腺瘤、血管瘤、皮脂腺瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤、甲狀腺瘤、囊腫、息肉、 皮疣、皮膚贅生物和其它腫物與增生性疾病。
[0045] 本文所述惡性腫瘤，系指病理分類和臨床診斷的所有單個或多個固體惡性腫瘤。 包括但不限于癌癥、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、肉瘤、頭顱和大腦腫瘤和其它類型人體惡性 腫瘤。 "醫用離子彈"的細胞生理學
[0046] 正常細胞，腫瘤細胞或癌細胞的生存依賴于細胞內外滲透壓平衡，細胞的正常 滲透壓依賴于細胞外液和細胞內液間數組離子濃度的平衡。從生理學上講，Na+、鉀離子 (K+)和Ca2+在維持活體細胞方面起著重要作用。當細胞外液和細胞內液中的離子濃度 相等時稱做等滲。因為此時細胞處于其膜外和膜內離子平衡狀態，所以沒有離子濃度梯 度，流入和流出細胞的水是等同的。所以細胞不會出現病變或死亡。當細胞內出現較高 離子濃度時稱做高滲，水就從細胞外流入細胞內。當細胞內出現較低離子濃度時稱做低 滲，于是水從細胞內液流出至細胞外液。[CostanzlLS，2010CostanzlPhysiology, 4th edition,Saunders,Philadelphia]
[0047] 當細胞外液和細胞內液間Na+和Ca2+濃度出現明顯變化時，會對細胞生理學產生 巨大改變，導致細胞生病，凋亡或死亡。"醫用離子彈"處方就是根據這個原理而特定設計的 一個含有高濃度Na+和高濃度Ca2+的飽和離子濃度水溶液，用于殺死在組織培養中的癌細 胞株，在動物體內接種的小鼠腫瘤模型，和在人體病人的多種癌瘤。
[0048]一個治療策略是輸送高濃度的Na+和Ca2+到達細胞外液或腫瘤組織內，使其迅速 跨過細胞膜從細胞外液進入細胞內液。
[0049] 首先，在BALB/c小鼠檢測了Na+、K+、Ca2+和鎂離子（Mg2+)在治療腫瘤和癌癥中的 可能作用。采用肌內注射Na+、K+、Ca2+、Mg2+飽和濃度離子水溶液方式模擬體內腫瘤內注射 模型。發現高濃度K+和高濃度Mg2+水溶液有毒性，接受治療的動物出現了肢體麻痹，心肺 系統衰竭和死亡。于是選用高濃度Na+和高濃度Ca2+水溶液作為治療癌癥和腫瘤的有效成 份。
[0050] 總計9個不同濃度Na+水溶液進行了體外殺癌效應比較試驗，包括1. 0摩爾，1. 5摩 爾，1. 711摩爾，3. 0摩爾，4. 28摩爾，4. 449摩爾，5. 0479摩爾，5. 133摩爾和5. 4414摩爾。 有18個不同濃度Ca2+水溶液進行了體外殺傷癌癥效應比較，包括25毫摩爾，50毫摩爾，100 毫摩爾，150毫摩爾，200毫摩爾，250毫摩爾，300毫摩爾，400毫摩爾，500毫摩爾，901毫摩 爾，1. 0摩爾，1. 5摩爾，2. 0摩爾，3. 0摩爾，4. 0摩爾，5. 0摩爾，5. 5摩爾，和6. 0摩爾。
[0051] 經過數百次體外和體內比較實驗，"醫用離子彈"處方確定為聯合應用5. 0479摩爾 Na+與250毫摩爾Ca2+加適量蒸餾水，在室溫條件下，生成的Na+_Ca2+飽和離子濃度水溶液。
[0052] 至少有三個理由選擇Na+作為"醫用離子彈"的主要有效成份。（l)Na+是人體內必 須的和安全的生理學離子。醫用氯化鈉溶液用作人體靜脈輸液由來已久。Na+在藥典規定 濃度使用沒有毒性，也無致突變作用。（2)Na+在活體內和活體腫瘤細織內彌散很快。實時 X線照像證明在裸鼠接種的人體癌癥模型5. 0479摩爾的氯化鈉溶液其擴散速度比1. 0摩爾 和2. 0摩爾氯化鈣溶液大約快25倍。（3)高濃度氯化鈉溶液能夠殺死C57BL6小鼠體內多 種小鼠腫瘤模型，和殺死裸鼠體內多種人體癌癥模型。
[0053] 在"醫用離子彈"處方中Ca2+是第二種殺癌有效成份。Ca2+是細胞信號傳導生物學 第二信使，Ca2+在細胞內液中的濃離僅有0. 0001毫摩爾。結果證明含250毫摩爾的組織培 養液誘導了 18種人體癌細胞株病變，凋亡和死亡。應用螢光標記的Ca2+探針試驗證實250 毫摩爾，1. 0摩爾，1. 5摩爾，2. 0摩爾和3. 0摩爾Ca2+水溶液可使癌細胞即刻產生病變或死 亡。 "醫用離子彈"體外殺傷試驗
[0054] 不同濃度的Na+溶液，Ca2+溶液和"醫用離子彈"溶液在體外殺傷腫瘤的作用進行 了檢驗。下面以"醫用離子彈"測試方法為例：受試腫瘤細胞分別在加有10%胎牛血清的 DMEM或RPMI1640培養液中生長。對照組樣本培養液中不加"醫用離子彈"溶液，受試18種 人體癌細胞株培養液中均含"醫用離子彈"溶液。樣本置有5%二氧化碳細胞培養箱中，每 3-5分鐘取樣一次。癌細胞死亡率使用胎盼藍試驗或細胞流試儀（flowcytometry)計數。 結果顯示，在3?30分鐘內含有"醫用離子彈"的培養液殺死了所有18種人體癌細胞株。 包括A549人體肺癌，AR0人體甲狀腺癌，CWR-22人體前列腺癌，Hela人體宮頸癌，HL60人體 白血病，HT-29人體結腸直腸癌，Jurkat人體T細胞白血病，K562人體白血病，M2人體淋巴 瘤，M24人體黑色素瘤，MCF7人體乳腺癌，MDA-MB-231人體乳腺腺癌，0VCAR3人體卵巢癌， PC3人體前列腺癌，和U87人體神經膠質母細胞瘤。 Na+和Ca2+體內最低和最商有效治療濃度
[0055] 首先在C57BL6小鼠建立MCA207小鼠肉瘤，MC38小鼠結腸直腸癌和B16F1小鼠黑 色瘤三個動物腫瘤模型。其二，準備不同濃度Na+和Ca2+溶液。其三，施行腫瘤內注射所述 不同濃度Na+和Ca2+溶液到上述三種小鼠體內腫瘤模型內。其四，觀測和記錄治療結果。具 體操作和結果見本申請說明書中第[0035,0036,0037和0041]。當Na+溶液用作腫瘤內注 射時，2. 0摩爾濃度的Na+溶液在治后48小時可致少量腫瘤組織輕微損傷。腫瘤內注射3. 0 摩爾的Na+溶液，治后48小時可見平均30% ± 10腫瘤組織壞死。腫瘤內注射5. 0479摩爾 Na+溶液，導致平均90% ±5腫瘤組織壞死。 結論：腫瘤內注射Na+溶液用于治療腫瘤時，其最低有效治療濃度是2. 0摩爾，最高有 效濃度是5. 4414摩爾。治后48小時產生了平均92% 土的腫瘤壞死。當Ca2+溶液用于腫 瘤內注射治療時，其最低有效治療濃度是大約50毫摩爾，最高有效治療濃度是6. 0摩爾。然 而，大于3摩爾的高濃度Ca2+溶液是有毒的，引起注射部位傷口經久不愈。 "醫用離子彈"在腫瘤組織中的擴散試驗
[0056] "醫用離子彈"體外擴散試驗。新鮮牛肝置于實驗臺上，室溫條件下保持牛肝濕潤 柔軟，模擬體內腫瘤組織。取30mL"醫用離子彈"溶液與l.OmL印度墨水混勻。在牛肝內 選擇多點分別于其深部注入1.OmL，2.OmL和3.OmL混合后的"醫用離子彈一印度墨水"溶 液。注射后60分鐘，切開注射部位牛肝，用卡尺測量"醫用離子彈"在牛肝內的擴散范圍。
[0057] "醫用離子彈"活體腫瘤內擴散試驗。用99mL"醫用離子彈"溶液與l.OmLX線成 像對照劑Ultravist370相混合。在每只裸鼠接種人體腫瘤模型（8mmX8mm或10mmX10mm 大小）內注入0. 12mL"醫用離子彈-UltraVist370"混合液。3-5分鐘后于X線儀電視螢 光屏下實時觀察。發現5. 0479摩爾Na+溶液在腫瘤內的擴散時間和擴散速度比1. 0摩爾 和2. 0摩爾Ca2+溶液大約快25倍。
[0058] 根據以上實驗發現Na+和Ca2+在腫瘤組織內不同的擴散時間，不同的擴散速度和 不同的擴散范圍，建立了聯合應用Na+_Ca2+溶液組成"醫用離子彈"處方的理論基礎。由 于Na+和Ca2+共同形成的飽和離子濃度水溶液在體內腫瘤治療過程中顯示出協同的，互補 的和雙波腫瘤殺傷療效，又由于Na+在活體腫瘤組織內擴散快，其治療作用主要發揮在治后 1-12小時內，稱為早期殺傷作用。而Ca2+在活體腫瘤組織中擴散慢，主要在治后6-24小 時內發揮治療作用，故稱晚期殺傷作用。這些均由本發明中病理學光學顯微鏡，SEM和TEM 所證實。 Na+和Ca2+向細胞內流和癌細胞死亡的關系
[0059] 本發明應用三種離子通道跟蹤技術闡明了Na+和Ca2+從細胞外液流入細胞內液導 致癌細胞死亡的關系。 第一種細胞離子通道跟蹤技術：細胞膜片鉗技術（Patchclamptechnique)是測定心 肌細胞膜電位的常用工具。在此，細胞膜片鉗技術用來檢測膜電位改變和心肌細胞死亡關 系。正常小鼠心肌細胞預先置于細胞膜片鉗技術培養器池內。加入"醫用離子彈"溶液之 前，首先測定正常心肌膜電位作為對照值。結果顯示，當加入5%和10% "醫用離子彈"溶 液至細胞膜片鉗技術培養池后，小鼠心肌細胞分別在治療后5分鐘和3分鐘內死亡。當加 入100% "醫用離子彈"溶液時，小鼠心肌細胞在數秒鐘內死亡。說明"醫用離子彈"對細 胞的殺傷作用是藥物劑量和藥物濃度相關性的。
[0060] 第二種細胞離子通道跟蹤技術：螢光標記離子探針技術。NikonDiaphot倒置螢光 顯微鏡系統和螢光標記Na+和Ca2+探針技術可在電腦螢光屏上實時觀測和記錄Na+和Ca2+ 從細胞外液流入細胞內液的時間，治療癌細胞的死亡時間和死亡癌細胞的數量。結果顯示 使用5. 0479摩爾Na+溶液需要20±4秒殺死MCF7人體乳腺癌細胞。當使用"醫用離子彈" 溶液時只需18±4秒。表明Ca2+有癌癥治療增強作用。進一步證明本發明新藥成分處方中 Na+-Ca2+聯合應用有協同的和互補的癌癥殺傷效應。
[0061] 第三種細胞離子通道跟蹤技術：實時倒置顯微鏡下連續動態錄像回放分析技術。 資料揭示"醫用離子彈"殺傷癌細胞有5個病理學過程。①迅速的癌細胞膜損壞。②在應 用"醫用離子彈"后由于細胞外液中瞬間呈現高濃度Na+和Ca2+成份，導致細胞內液中的水 急速外流，癌細胞發生急性脫水。③又因大量Na+和Ca2+從細胞外液快速流入細胞內液，造 成細胞外液中的水快速回流細胞內液，隨后癌細胞內出現急性水腫。④極度腫脹的癌細胞 發生爆裂。⑤癌細胞死亡。五個病理過程只有十多秒，每一病理過程僅有3-4秒時間。
[0062]在生理條件下，哺乳動物的細胞內液中Na+濃度是140毫摩爾，細胞外液中是14毫 摩爾。因為"醫用離子彈"溶液中含有5. 0479摩爾的Na+，此時癌細胞的細胞外液中Na+濃 度比其正常水平高達36倍。因此，癌細胞被來自"醫用離子彈"中的極高濃度Na+在數秒鐘 內殺死。
[0063]在哺乳動物細胞，細胞外液中Ca2+正常濃度是2. 5毫摩爾，細胞內液中僅有0. 0001 毫摩爾。本發明設計的"醫用離子彈"溶液處方中含有250毫摩爾Ca2+，其濃度較細胞外液 中正常Ca2+水平高100倍，比細胞內液中Ca2+正常水平高250萬倍。因此，"醫用離子彈" 溶液中的高濃度Ca2+是癌癥治療增效劑。 病理學和超微結構研究
[0064]選用裸鼠皮下接種MCF7人體乳腺癌模型。"醫用離子彈"治后24小時取樣行光學 顯微鏡，掃描電鏡和透射電鏡檢查。用于光鏡病理檢查切片作HE染色。用于兩種電鏡檢查 的二組標本按其特殊要求制備。
[0065]光學顯微鏡病檢結果。"醫用離子彈"治療的人體癌癥有4個代表性病理特點。① 可見Na+(鈉鹽）和Ca2+(鈣鹽）呈白色線條狀沉積于治療的癌細胞間隙。②"醫用離子彈" 所到之處腫瘤組織和癌細胞全部壞死。③腫瘤血管內多發性血栓形成。④腫瘤血管結構遭 到破壞導致壞死區內廣泛性出血。
[0066] 電鏡超微結構發現：掃面電鏡揭示在遭受"醫用離子彈"治療的人體乳腺癌模型， 其癌細胞膜出現破壞性病變。細胞膜表面布滿無數微孔。所有癌細胞膜破毀成碎片。腫瘤 血管外層組織脫落。小動脈和小靜脈橫斷性損傷到處可見。透射電鏡超微結構受損特征有： 癌細胞膜，線粒體，溶酶體和細胞核遭到廣泛性破壞。可見腫瘤血管內層的內皮細胞從血管 壁撕脫。絕大多數治療癌細胞被碎裂成幾個部分。腫瘤間質組織塌陷。所見上述治療的小 鼠腫瘤和人體癌癥模型的病理變化和超微結構損毀特征，猶如核彈爆后地點場景。結合本 發明新藥成分處方中使用的是Na+_Ca2+飽和濃度溶液，故取名為"醫用離子彈"。 "醫用離子彈"在人體病人的應用
[0067] 78例人體病人中，11例病人患有惡性腫瘤或癌癥。其中2例為皮膚基底細胞癌，3 例磷狀細胞癌，2例黑色素瘤，1例上頜竇腺癌，1例生殖器癌腹股溝轉移，和2例肝癌。除1 例終末期上頜竇腺癌病人死于治后3個月以外，其余10名病人均經一次性腫瘤內注射"醫 用離子彈"獲得不同程度成功治療。在良性腫瘤和非惡性增生性病理組，共有67名病人患 有10種良性腫瘤病癥。包括1例生殖器腫瘤，1例甲狀腺結節，2例淋巴腺腫大，3例皮疣， 4例囊腫，4例乳腺纖維囊樣病變，6例美容，10例軟組織腫塊，15例皮脂腺瘤和21例脂肪瘤 等。均用病灶內注射"醫用離子彈"成功治愈。
[0068] 位于體表和皮下組織的癌癥和腫瘤可在直視下施行治療。操作步驟簡單。病人取 仰臥或俯臥位，因為腫瘤內注射"醫用離子彈"療法不引起劇痛，故無需應用麻痹。瘤區用 70%酒精消毒，選用25號針頭作小體積腫瘤內注射，和19號針頭作大體積腫瘤內注射"醫 用離子彈"溶液。整個治療過程在3?5分鐘完成。
[0069]當惡性腫瘤或癌癥位于機體深處，例如腦瘤和胰腺癌，需在全麻下和CT掃描精準 制導下施行腫瘤內注射"醫用離子彈"，同時還可觀測"醫用離子彈"溶液是否在全部腫瘤組 織內均勻擴散。治后病人留醫院觀察并于第7、14、21和28天重復CT掃描隨訪查證所治腫 瘤是否體積變小或全部死亡。
[0070] 治療機體深處腫瘤需要使用超長導管針頭，它們應當能夠提供操作醫師根據所治 腫瘤位置隨意鉗夾形成任何所需彎度，便于超長導管針頭可達計劃治療腫瘤的中心。
[0071] 腫瘤內注射"醫用離子彈"的優點是能夠用于癌癥一線治療，使選擇性癌癥病人獲 得有效治療或有望治愈而不需應用外科手術，化療、放療、免疫療法、生物療法和其他癌癥 療法。
[0072] 在手術前應用腫瘤內注射本發明中新藥成分處方生成的飽和濃度Na+_Ca2+溶液 ("醫用離子彈"溶液）可于手術前預先原位殺死癌腫，然后再采用手術方法安全地摘除一 個業已死亡的癌腫。具有減少手術因素造成的醫源性癌轉移和術中癌擴散，提高病人存活 率和癌癥治愈率的優點。
[0073] 供腫瘤內注射的"醫用離子彈"溶液沒有致炎性、致熱性、致癌性和致突變性等副 作用。
[0074] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用作人體皮膚， 皮下癌癥和惡性腫瘤的一線治療，包括但不限于基底細胞癌、黑色素瘤、肉瘤、皮膚癌和其 他惡性腫瘤。本發明也可用于治療皮膚和皮下良性腫瘤，包括但不限于腺瘤、皮脂腺瘤、血 管瘤、脂肪瘤、皮疣和其他增生性腫物。
[0075] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用作人體顱腦腫 瘤的一線治療，包括惡性神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、腺瘤和其它腦腫瘤。在選擇性病 例，本發明提供腦瘤患者無需遭受高風險腦外科手術而獲得可能治愈機會。這類病人只需 承受一個小手術，在麻醉下在其顱骨上開個小洞，在頭顱CT精準制導下經小孔內將注射針 頭插入腦瘤中央注射"醫用離子彈"溶液殺死腦瘤。因此，降低了病人死亡率，增加了病人 存活率和腦腫瘤可能的治愈率。
[0076] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用作人體甲狀腺 癌病人一線治療。該治療可保護病人免遭因為外科手術所致甲狀旁腺損傷或同位素放射治 療損傷。在已計劃行甲狀腺全切手術或亞全切除手術甲癌病人，術前施行甲狀腺癌內注射 "醫用離子彈"預先原位殺死癌腫，然后，再安全地切除一個已經死亡的甲狀腺癌，可以預防 因為手術因素引起的醫源性癌轉移和術中癌腫擴散，增加病人存活率和腫瘤治愈率。
[0077] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用作人體甲狀腺 良性腫瘤病人一線治療，包括甲狀腺瘤，囊腫和結節。
[0078] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用作人體原發性 和繼發性甲狀腺機能亢進疾病的一線治療。本發明可以獲得如同手術切除患者體內產生甲 狀腺素細胞和組織或使用I131殺死和減少產生甲狀腺素細胞和組織一樣的療效而沒有副作 用。只需在單側或雙側甲狀腺內作一縱線注射"醫用離子彈"溶液即可。有效，安全，簡單， 易行。
[0079] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用作人體乳腺癌 一線治療。在選擇性乳癌病人，本發明提供了使用非手術方法治愈乳腺癌癥的可能性。在 已計劃施行乳腺癌腫塊切除術，乳房切除術或乳癌根治手術的原發性乳腺癌病例，本發明 可以用作一種預防性治療。術前3天，病人的乳癌預先使用腫瘤內注射"醫用離子彈"原位 殺死。隨后再作手術安全地切除一個已經死亡的乳腺癌腫。從而保護病人預防手術因素引 起的醫源性癌轉移。提高病人存活率和癌癥治愈率。
[0080] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用作人體乳腺良 性疾病（腺瘤、纖維瘤、纖維囊性變化和乳腺增生性疾病）一線治療。
[0081] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用作人體原發性 前列腺癌一線治療。本發明提供一個可能治愈的機會而不遭受傳統的激素療法，短距放療、 外科和化療。在CT掃描，超聲儀或尿道膀胱鏡等精準制導下施行前裂腺癌腫內注射"醫用 離子彈"治療是一個新的微創療法，不會引起男性病人勃起障礙。根據臨床經驗，僅需〇. 1? 0. 2mL"醫用離子彈"溶液便可殺死一個人體前列腺癌灶。
[0082] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法特別適合于治療人 體良性前列腺肥大。
[0083] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用作選擇性人體 原發性胰腺癌的一線治療。病人取俯臥位，CT掃描精準制導下從后背進針，不會傷及腹內器 官。還可實時示蹤"醫用離子彈"在腫瘤內的擴散程度和擴散范圍。此類病人需用"醫用離 子彈-UltraVist370"混合溶液作腫瘤內注射治療。配制方法是在注射治療前用99mL"醫 用離子彈"溶液與1.OmLUltravist370放射造影劑均勻混合。
[0084] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用作人體胰腺癌 病人手術前的預防性治療。術前3天，如申請說明書[0083]所述，使用腫瘤內注射"醫用離 子彈"預先原位殺死胰腺癌灶，再用手術方法切除一個已經死亡的癌腫，可以預防醫源性癌 腫轉移，提高病人生存率和癌癥治愈率。
[0085] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法也可用于治療人體 胰腺良性腫瘤，包括胰島細胞瘤、胰腺囊腫、胰腺腺瘤和其它胰腺腫瘤。
[0086] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用作人體胰腺癌 腫的姑息治療。在剖腹探查術中發現胰腺癌腫已經不可切除時，可在術中直視下行胰腺癌 內注射"醫用離子彈"進行治療，達到減緩病人的癌腫痛苦和改善病人生命質量的目的。 [0087] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用于治療人體 原發性肺癌、肝癌和腎癌。可在CT掃描精準制導下或術中直視下施行精準制導腫瘤內注射 "醫用離子彈"治療。
[0088] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用于人體結腸直 腸癌合并大腸梗阻急診治療。在內窺鏡精準制導下和直視下將"醫用離子彈"溶液注入造 成梗阻的腫瘤內，可以迅速減小腫瘤體積，減輕腫瘤壓迫癥狀，緩解病人大腸梗阻，避免匆 忙施行急診人工肛門高危感染手術。
[0089] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用于治療人體宮 頸癌。
[0090] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用于治療男、女 生殖器官癌前病變和良性腫瘤。
[0091] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用于治療人體子 宮平滑肌瘤和子宮平滑肌肉瘤。此類病例可經陰道內窺鏡，子宮內窺鏡或腹腔內窺鏡或微 創手術完成。
[0092] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用于治療人體卵 巢惡性和良性腫瘤，例如卵巢癌，錯構瘤和纖維樣腫瘤等。在內窺鏡精準引導下將超長導管 針插入腫瘤中心注入"醫用離子彈"溶液，可使該類疾病大批女性群體免遭手術痛苦。
[0093] 新藥成份Na+和Ca2+及其腫瘤內注射"醫用離子彈"治療新方法可用于人體矯形和 美容。輕易除掉面部和體表的黑痣、皮疣和贅生物而不留下疤痕缺陷。
[0094] 概括起來，本發明中所述腫瘤內注射"醫用離子彈"療法可用于治療皮膚和皮下組 織、乳腺、前列腺、甲狀腺、肺臟、肝臟、腎臟，生殖器官、頭顱腦組織及胰腺等九大人體器官 的癌癥和惡性腫瘤，以及皮膚和皮下腫物，乳腺纖維囊性變化、良性前列腺肥大和甲狀腺結 節等人體四大類良性疾病。 實施例
[0095] 以下20個圖照系本發明在動物腫瘤模型和人體癌癥病例施行腫瘤內注射"醫用 離子彈"治療模式代表性操作示范。
[0096] "醫用離子彈"處方是由5. 0479摩爾的Na+，250毫摩爾Ca2+，加890mL無菌蒸餾水， 在室溫條件下，形成最終大約1. 〇升容積的Na+_Ca2+飽和離子濃度水溶液。"醫用離子彈" 還包括2個附加成份，即20微克/mL腎上腺素和10微升/mLUltravist370X線造影劑。 再次重申，所述新藥成分處方中Na+和Ca2+是"醫用離子彈"殺傷癌癥的藥效部份，水 是所述處方中Na+和Ca2+的溶劑，UltraVist370是CT掃描X線造影劑用作示蹤腫瘤內注射 的"醫用離子彈"擴散程度和擴散范圍，腎上腺素是血管活性藥物用于收縮腫瘤內血管，使 在某些沒有腫瘤包膜的惡性腫瘤內或癌灶內形成一個"暫時性人工腫瘤包膜"。又重申，本 發明中所述的腫瘤內注射"醫用離子彈"治療方法是指直接注射"醫用離子彈"溶液進入一 個活著的或有生命的動物或人體的腫瘤或癌癥病灶內。 本申請中還公開了用于腫瘤內注射的Na+和Ca2+的最低有效治療濃度和最高有效治療 濃度。當Na+單種成份或與其它成份聯合用于腫瘤內注射治療時，在室溫條件下，Na+的有 效治療濃度范圍是從2. 0摩爾至大約5. 4414摩爾。當Ca2+單種成份或與其它成份聯合用 于腫瘤內注射治療時，在室溫條件下，Ca2+的有效治療濃度范圍是從大約50毫摩爾至6. 0 摩爾。 實施例1
[0097] 圖照1是一個種植在C57BL6小鼠的MCA207小鼠體內肉瘤模型。圖照1A是一個 治療前腫瘤，大小8mmX8mm。圖照1B示小鼠腫瘤內注射"醫用離子彈"標準治療方法。圖 照1C示經一次性腫瘤內注射0.lmL"醫用離子彈"溶液治療后該腫瘤被殺死。 實施例2
[0098] 圖照2示在裸鼠體內接種的一個MCF7人體乳腺癌模型。圖照2A，治療前該瘤直徑 為13mmX13mm，瘤重相當于裸鼠體重3%。圖照2,小鼠腫瘤內注射"醫用離子彈"標準治療 方法。圖照2C，一次性腫瘤內注射0. 14mL"醫用離子彈"后該腫瘤被殺死。 實施例3
[0099] 圖照3解釋在MCF7人體乳腺癌細胞應用螢光標記Ca2+探針技術體外檢測Ca2+從 細胞外液流入細胞內液。圖照3A，是螢光標記的Ca2+探針標示7個治療前癌細胞。圖照3B， 應用"醫用離子彈"治療開始后14秒，7個癌細胞中有2個已死亡。圖照3C，治療開始后18 秒土，所有7個癌細胞全部死亡。檢測Na+從細胞外液向細胞內流的方法與測定Ca2+向細 胞內內流方法相同，只需換用熒光標記Na+探針即可。 實施例4
[0100] 圖照4顯示由NikonDiaphot倒置顯微鏡拍攝的視屏截圖。圖照4A，治療前的 MCF7人體乳腺癌細胞。圖照4B，細胞培養池中加入"醫用離子彈"后5-7秒，培養液中正在 接受治療的癌細胞出現旋渦樣旋轉。圖照4C，治療開始后16秒土，所有癌細胞死亡。放大 倍數X400 實施例5
[0101] 圖照5系一組顯微鏡下照片描述"醫用離子彈"體內治療后的MCA207小鼠肉瘤病 理特征。圖照5A，圍繞癌細胞周圍的白色線條即為Na+(Na+鹽）和Ca2+(Ca2+鹽）。放大倍 數X1000。圖照5B示"醫用離子彈"擴散到達過的所有治療的癌組織均有壞死性病理特 征。放大倍數X400。圖照5C，治療腫瘤組織血管內有多個血栓形成。放大倍數X400。 實施例6
[0102] 圖照6展示在裸鼠接種MCF7人體乳腺癌模型治療前后的一組掃描電鏡照片。SEM1 是對照癌細胞。SEM2,接受"醫用離子彈"治療后的人體乳腺癌細胞膜遭到損壞成碎片。 SEM3,可見嚴重腫瘤血管損傷，特別是腫瘤組織內小動脈和小靜脈血管外層的損傷。腫瘤血 管橫型斷裂到處可見。 實施例7
[0103] 圖照7是種植在裸鼠體內MCF7人體乳腺癌模型治療前后的一組透射電鏡照片。 TEM1是對照癌細胞。TEM2顯示治療的癌細胞膜、細胞核、線粒體、胞漿細胞小體遭到破壞。 TEM3揭示腫瘤血管的外層、中層和內層全部遭到破壞。一條小靜脈內層有個一內皮細胞正 從管壁內層脫落。放大X5000 實施例8
[0104] 圖照8顯示一名臨床醫師為一名腫瘤病人施行腫瘤內注射"醫用離子彈"治療。圖 照8A示病人右肩部有一個良性腫瘤。治療前該瘤大小為40mmX60mm。圖照8B示加壓注 射，以便"醫用離子彈"溶液分布到整個腫瘤組織。此例共注入3mL"醫用離子彈"溶液。圖 照8C示注射針頭開口向上。圖照8D示注射針頭開口向下。 實施例9
[0105] 圖照9系一名82歲女性，下背部長有一個巨大磷狀細胞癌三年，圖照9. 1，治療前 癌腫為70mmX70mm。圖照9. 2顯示癌腫內一次性注入26mL"醫用離子彈"溶液。圖照9. 3 系治療后5天視頻截圖照片。肉眼觀，治療的整個腫瘤已經壞死。顯微鏡下，整個腫瘤呈壞 死性病理特征。 實施例10
[0106] 圖10是一名70歲女性左側臉部長有一磷狀細胞癌。圖照10A示治療前癌腫大小 為15mmX15mm。圖照10B示人體腫瘤內注射"醫用離子彈"標準治療技術。圖照10C示治 療后7天癌腫發生凝固性壞死。肉眼觀猶如一枚燒焦黑色壞死腫瘤。傷口 2周內愈合，臉 部未留疤痕缺損。隨訪3年無復發。 實施例11
[0107]圖照11是一名52歲女性，后背部長有一個皮膚惡性黑色素瘤。其母瘤中央又生 一子瘤〈黃褐色〉。圖照11A，治療前腫瘤為20mmX20mm。圖照11B示人體腫瘤內注射"醫 用離子彈"標準治療方法，2個腫瘤內共注入0.5mL"醫用離子彈"溶液。圖照11C，治后3 天，2個腫瘤被殺死。傷口 2周內愈合。隨訪3年未有復發。 實施例12
[0108] 圖照12是一名74歲男性，患有生殖器癌左側腹股溝轉移。圖照12A，治療前轉移 癌腫大小為50mmX70mm。圖照12B，一次性腫瘤內注入3. 5mL"醫用離子彈"溶液。圖照 12C,治后4天該癌腫已被殺死。治后3周傷口愈合。 實施例13
[0109] 圖照13是一名82歲男性，其胸前區長有惡性黑色素瘤三年。圖照13A系治療前 黑色素瘤照片，呈典型蝴蝶狀。圖照13B示黑色素瘤內一次性注入1. 2mL"醫用離子彈"溶 液。圖照13C示治后幾日該瘤已被殺死。治后3周傷口愈合。隨訪9年未見復發。 實施例14
[0110]一名58歲男性胸前區患有皮膚基底細胞癌。圖照14. 1示該癌治前大小為 12mmX12mm。圖照14. 2示一次性腫瘤內注入0? 5mL"醫用離子彈"溶液。治后3周癌腫消 失。隨訪8年未見復發。 實施例15
[0111] 圖照15。圖照15. 1為一名62歲男性，肝動脈造影顯示肝右葉有一巨大肝癌。 圖照15. 2示治前肝癌大小。一根超長導管針經皮經肝穿刺插入癌體中央并一次性注入 20mL"醫用離子彈"溶液。圖照15. 3示治后7天癌塊由治前67mmX67mmX80mm縮小到治 后 45mmX45mmX60mm。 實施例16
[0112] 圖照16是一位女性乳腺纖維囊性病變病例。圖照16. 1，治前乳腺干板照像顯示 左側乳頭后方有一 40mmX40mm大小囊腫，其周圍還有數枚小的乳腺纖維囊性病灶。圖照 16. 2,反復抽吸囊腫內粘液后于囊腔內注入3. 5mL"醫用離子彈"溶液。圖照16. 3示治后 三月復查獲得痊愈。 實施例17
[0113] 圖照17描述一名78歲男性后頸部生有一脂肪瘤長達18年。圖照17A示治前腫 瘤大小為40mmX40mm。圖照17B示人體腫瘤內注射"醫用離子彈"治療標準操作，該瘤內一 次性注入2.OmL"醫用離子彈"溶液。圖照17C示治療后8周腫瘤消失。隨訪9年未見復 發。 實施例18
[0114] 圖照18是一名皮脂腺瘤病例。圖照18A，一個位于頭頂部的治療前皮脂腺瘤，大小 為18mmX18mm。圖照18B是視頻截圖照片，不腫瘤內注射"醫用尚子彈" 0. 5mL。治后一月 腫瘤完全消失。圖照18C，治后9年隨訪未見腫瘤復發。 實施例19
[0115] 圖照19是一名66歲男性右耳旁生有一巨大皮脂腺瘤（22mmX28mm)。腫瘤內一次 性注入1.5mL"醫用離子彈"溶液。該瘤在一個月內獲得治愈，隨訪9年未見復發。 實施例20
[0116] 圖照20是舉例病灶內注射"醫用離子彈"溶液用于整形和美容。圖照20. 1示治療 前病人面部有一枚皮疣。圖照20. 2示皮疣內注射0. 2mL"醫用離子彈"溶液。圖照20. 3， 治后7天皮疣發生凝固性壞死。圖照20. 4示皮疣消除，未留疤痕。 補充實施例和材料 "醫用離子彈"和"醫用離子彈"溶液的制各
[0117] 所述"醫用離子彈"溶液系指表1中所列處方成分。 表1. "醫用離子彈"制各#方
【權利要求】
1. 一種藥物組合物，所述藥物組合物通過腫瘤內注射給藥可用于治療癌癥，惡性腫瘤， 良性腫瘤，和非惡性增生性疾病，所述藥物組合物包含在水溶液中的Na+來源，所述Na+來源 提供在所述水溶液中大約2. 0M至大約5. 5M的Na+濃度。
2. 如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述Na+來源是氯化鈉。
3. 如權利要求1所述的藥物組合物，還包括Ca2+來源，所述Ca2+來源提供在所述水溶 液中大約50mM至大約6. 0M的Ca2+濃度。
4. 如權利要求3所述的藥物組合物，其中所述Na+來源是氯化鈉。
5. 如權利要求3所述的藥物組合物，其中所述Ca2+來源是氯化鈣。
6. 如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述Na+來源是除了氯化鈉以外的無機鹽。
7. 如權利要求3所述的藥物組合物，其中所述Ca2+來源是除了氯化鈣以外的無機鹽。
8. 如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述Na+來源是帶有有機反離子的有機鹽。
9. 如權利要求3所述的藥物組合物，其中所述Ca2+來源是帶有有機反離子的有機鹽。
10. 如權利要求1所述的藥物組合物，包括飽和濃度的Na+。
11. 如權利要求3所述的藥物組合物，包括最高有效治療濃度的Ca2+。
12. 如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述腫瘤是良性腫瘤。
13. 如權利要求12所述的藥物組合物，其中所述良性腫瘤是血管瘤，皮脂腺瘤，囊腫， 纖維瘤，脂肪瘤，甲狀腺瘤，甲狀腺結節，或乳腺纖維囊性病變及增生，和良性前列腺肥大。
14. 如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述腫瘤是惡性腫瘤。
15. 如權利要求14所述的藥物組合物，其中所述惡性腫瘤是基底細胞癌，面部鱗狀細 胞癌，副鼻竇癌，黑色素瘤，來自陰莖的轉移癌和皮膚癌。
17. -種組合物，所述組合物可用于制造用于治療癌癥，惡性腫瘤，良性腫瘤和非惡性 增生性疾病的藥物組合物，所述組合物包含的Na+和Ca 2+的量使得當向其加入適量水時，產 生包含大約5. 0479M的Na+和大約250mM的Ca2+的藥物組合物。
18. 如權利要求17所述的組合物，其中所述腫瘤是良性腫瘤。
19. 如權利要求18所述的組合物，其中所述良性腫瘤是指血管瘤，皮脂腺瘤，囊腫，纖 維瘤，脂肪瘤，甲狀腺瘤，甲狀腺結節，乳腺纖維囊性病變及增生，和良性前列腺肥大。
20. 如權利要求17所述的組合物，其中所述腫瘤是惡性腫瘤。
21. 如權利要求20所述的組合物，其中所述惡性腫瘤為基底細胞癌，鱗狀細胞癌，副鼻 竇癌，黑色素瘤，來自陰莖的轉移癌和皮膚癌。
22. -個治療病人腫瘤的方法，所述方法包括注射藥學有效量的包含大約5. 0479M的 Na+和大約250mM的Ca2+的組合物到腫瘤病灶內。
23. 如權利要求22所述的方法，其中所述腫瘤是良性腫瘤。
24. 如權利要求23的方法，其中所述良性腫瘤是選自于神經膠質瘤和腺瘤的腦腫瘤。
25. 如權利要求22所述的方法，其中所述腫瘤是惡性腫瘤。
26. 如權利要求25所述的方法，其中所述惡性腫瘤是腦腫瘤。
27. 如權利要求22所述的方法，還包括手術切除待治療的腫瘤病灶。
28. 如權利要求22所述的方法，其中所述腫瘤是甲狀腺癌。
29. 如權利要求22所述的方法，其中所述腫瘤是甲狀腺的良性腫瘤。
30. 如權利要求29所述的方法，其中所述良性腫瘤是腺瘤，甲狀腺瘤和甲狀腺結節。
31. 如權利要求22所述的方法，其中所述病人患有原發性或復發性甲狀腺機能亢進。
32. 如權利要求31所述的方法，其中所述病人在治療前口服碘，并且注射包括在超聲 成像儀導引下在每個甲狀腺內施行縱線注射術。
33. 如權利要求22所述的方法，其中所述腫瘤是乳腺癌。
34. 如權利要求22所述的方法，其中所述腫瘤是原發性胰腺癌或轉移性胰腺癌。
35. 如權利要求22所述的方法，其中所述腫瘤是原發性肝癌，肺癌和腎癌。
36. 如權利要求22所述的方法，其中所述腫瘤是結腸直腸癌。
37. 如權利要求22所述的方法，其中所述腫瘤是子宮平滑肌瘤或平滑肌肉瘤或宮頸 癌。
38. 如權利要求22所述的方法，其中所述腫瘤是卵巢癌，錯構瘤，或纖維樣瘤疾病。
39. -個治療病人的皮膚病的方法，所述方法包括注射藥學有效量的包含大約 5. 0479M的Na+和大約250mM的Ca2+的組合物到腫瘤病灶內。
40. 如權利要求39所述的方法，其中所述皮膚病是人體皮膚黑痣，皮疣，瘊子或贅生 物。
【文檔編號】A61P35/00GK104244959SQ201280069015
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2012年12月4日 優先權日:2011年12月4日
【發明者】大衛·L·劉 申請人:大衛·L·劉