含有丙酮酸鹽的透明質酸制劑的制作方法
【專利摘要】可以使用丙酮酸鹽以穩定透明質酸組合物。例如，這些組合物可以具有改善的熱穩定性和/或儲存穩定性。
【專利說明】含有丙酮酸鹽的透明質酸制劑
[0001] 背景
[0002] 皮膚衰老為一種漸進的現象，他隨著時間的推移發生并且可受到生活方式因素 (諸如飲酒、煙草使用和日光照射）的影響。面部皮膚衰老的特征為萎縮、松弛和發胖。萎 縮對應于皮膚組織的厚度的大量減少。皮下組織的松弛可能導致皮膚過量和下垂并且導致 面頰和眼瞼的外觀下垂。發胖是指通過面部和頸部的底部腫脹而引起的過量體重的增加。 這些變化通常與干燥、彈性喪失和粗糙肌理相關。
[0003] 透明質燒（hyaluronan)，也稱為透明質酸（hyaluronic acid) (HA)，廣泛分布在整 個人體的結締組織和上皮組織中并且富于不同的皮膚層中，它在這些皮膚層中具有多重功 能，諸如，確保優良的水合作用，有助于細胞外基質的組織，充當填充材料，以及參與組織修 復機制。然而，隨著年齡的增長，在皮膚中存在的HA、膠原、彈性蛋白和其它基質聚合物的 量降低。例如，反復暴露于紫外光（如來自太陽）引起皮膚細胞降低其HA的產量以及增加 HA降解的速率。該HA喪失可引起各種皮膚狀況諸如，缺陷、瑕疵、疾病和/或病癥等。例 如，皮膚中的水含量和皮膚組織中的HA水平之間存在強的相關性。隨著皮膚衰老，皮膚中 HA的量和質量下降。這些變化導致皮膚的干燥和起皺。
[0004] 皮膚填充物可用于治療軟組織病患和可用于其它皮膚治療，因為填充物可替換喪 失的內源基質聚合物，或增強/促進現有基質聚合物的功能，以便治療這些皮膚狀況。在過 去，此類組合物已被用于美容應用以填補皺紋、紋理、皺褶、疤痕和增強皮膚組織，諸如，使 薄唇豐滿或填補凹眼或淺頰。一種常見的用于皮膚填充物組合物中的基質聚合物為HA。因 為HA對人體來說為天然的，其通常具有良好的耐受性并且對多種皮膚狀況的治療具有相 當低的風險。不幸的是，一些HA組合物對滅菌，諸如加熱滅菌，不如可能期望的穩定。
[0005] 概述
[0006] 當摻入到透明質酸組合物中時，丙酮酸鹽可以有助于穩定透明質酸和/或組合物 中可能存在的其它添加劑。
[0007] 一些實施方案包括包含以下的組合物：透明質酸和丙酮酸鹽，其中所述透明質酸 為交聯的，所述組合物適合于用作皮膚填充物，并且所述組合物為對加熱滅菌穩定的凝膠。
[0008] 一些實施方案包括通過包含以下工藝制備的組合物：熱處理包含交聯的透明質酸 和丙酮酸鹽的凝膠。
[0009] -些實施方案包括包含本文描述的組合物的皮膚填充物制品。
[0010] 一些實施方案包括改善皮膚填充物制品的熱穩定性的方法，其包括形成包含丙酮 酸鹽和交聯的透明質酸的組合的凝膠；其中所述丙酮酸鹽有效改善凝膠的熱穩定性。
[0011] 附圖簡述
[0012] 圖1為一些實施例1的組合物當其在45°C儲存60天時的擠壓力的圖。
[0013] 圖2為一些實施例1的組合物當其在45°C儲存60天時的彈性模量的圖。
[0014] 圖3為一些實施例1的組合物當其在45°C儲存60天時的粘性模量的圖。
[0015] 圖4為一些實施例1的組合物當其在45°C儲存60天時的pH的圖。
[0016] 圖5為一些實施例1的組合物當其在45°C儲存60天時的擠壓力的圖。
[0017] 圖6為一些實施例1的組合物當其在45°C儲存60天時的彈性模量的圖。
[0018]圖7為實施例1的組合物當其在45°C儲存60天時的粘性模量的圖
[0019] 圖8為實施例1的組合物當其在45°C儲存60天時的tan S的圖。
[0020] 詳述
[0021] 可以將丙酮酸鹽，諸如，丙酮酸鈉加入至透明質酸組合物以幫助穩定組合物。例 如，加入丙酮酸鈉或另一丙酮酸鹽，可能對透明質酸凝膠（如滅菌和熱穩定性）和制劑中存 在的其它成分（諸如抗壞血酸磷酸鈉或維生食物）的穩定性具有顯著的影響。
[0022] 透明質酸為增強水分保持和抵抗流體靜應力的非硫酸化糖胺聚糖。其為無免疫原 性的并且可以以多種方式進行化學改性。透明質酸可以在其羧酸基的pKa附近或高于其羧 酸基的pKa的pH范圍內為陰離子。除非清楚地指明，否則對本文透明質酸、透明質烷或HA 的參考可以包括如下描述的其完全質子化的或非離子的形式、以及透明質酸的任何陰離子 形式和鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽、鈣鹽等。
【權利要求】
1. 一種組合物，其包含：透明質酸和丙酮酸鹽，其中所述透明質酸為交聯的，所述組合 物適合于用作皮膚填充物，并且所述組合物為對加熱滅菌穩定的凝膠。
2. 根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述凝膠與不存在丙酮酸鹽的基本 上相同的凝膠相比具有改善的熱穩定性。
3. 根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述凝膠在加熱滅菌之后具有小于 約 0? 004 的 ATan S lHz〇
4. 根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述凝膠在45°C儲存60天之后具 有小于約-〇? 03的A Tan S 1Hz 〇
5. -種通過包括以下的工藝制備的組合物：熱處理包含交聯的透明質酸和丙酮酸鹽 的凝膠。
6. 根據前述權利要求中任一項所述的組合物，還包含利多卡因。
7. 根據權利要求6所述的組合物，其中利多卡因以約0. 05% w/w至約1% w/w的濃度 存在。
8. 根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其中透明質酸以約0. 1% w/v的濃度存 在。
9. 根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其中丙酮酸鹽以約0. 01% w/w至約2% w/w的濃度存在。
10. 根據權利要求9所述的組合物，其中所述丙酮酸鹽以約0. 05% w/w至約1% w/w的 濃度存在。
11. 根據前述權利要求中任一項所述的組合物，還包含3-氨丙基-L-抗壞血酸磷酸鹽。
12. -種皮膚填充物制品，其包含前述權利要求中任一項所述的組合物。
13. -種改善皮膚填充物制品的熱穩定性的方法，其包括：形成包含丙酮酸鹽和交聯 的透明質酸的組合的凝膠；其中丙酮酸鹽有效改善所述凝膠的熱穩定性。
14. 根據權利要求17所述的方法，其中丙酮酸鹽在所述凝膠中具有約0. 1% w/w至約 1% w/w的濃度。
【文檔編號】A61K8/73GK104507453SQ201280074791
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2012年7月18日 優先權日:2012年7月18日
【發明者】S·皮埃爾 申請人:阿勒根工業有限公司