哌嗪酮醇類磷酸二酯酶-5抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種預防和治療陽痿的哌嗪酮醇類磷酸二酯酶-5抑制劑及其制備方法和用途，屬于藥物【技術領域】；如通式(I)所示，R1為4-R7氧基-3-(6、7-二氫-1-甲基-7-氧代或硫代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰基，或4-R7氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代或硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰基；R2為H或C1-C6烷基或取代烷基；R3、R4、R5、R6分別為H或氧或羥基或取代羥基，但不同時為H；虛實鍵與H或羥基或取代羥基相連時為單鍵，虛實鍵與氧相連時為雙鍵；當R3、R4、R5、R6同時存在兩個或兩個以上羥基或取代羥基時，它們可為順式或反式；R7為C1-C3烷基；本發明化合物用于預防和治療陽痿，用量少，毒性低，藥效長等優點。式(I)
【專利說明】哌嗪酮醇類磷酸二酯酶-5抑制劑
'【技術領域】
[0001]本發明涉及一種預防和治療陽痿的哌嗪酮醇類磷酸二酯酶-5抑制劑及其制備方法和用途，屬于藥物【技術領域】。
二、【背景技術】
[0002]陽痿病發病率非常高，在40歲以上的男性中大約有52%的人患有此病證，特別是不良的生活習慣，如喝酒、抽煙、睡眠障礙，缺乏鍛煉者，發病率更高。另外病理原因，許多慢性病如糖尿病、高血壓、高血脂、心臟病等均能誘發不同程度的陽痿。隨著人口老齡化以及工作、就業等壓力增大，競爭加劇，其陽痿的發病率也逐年增加，并正在向低齡化方向發展，解除陽痿患者的痛苦，改善人們特別是老年患者的生活質量，是為一種迫切需要。現在已經上市的藥物主要是西地那非、伐地那非等，但這些藥物的生物利用度不高，毒性大，副作用多且大，特別是對頭部的副作用大，藥物作用時間短等缺點，人們需要更安全更有效的藥物，所以開發新的藥物是顯而易見的。
三、
【發明內容】
[0003]根據西地那非的藥物代謝動力學機理，分析其結構和代謝關系，增加西地那非分子的水溶性，改變藥物在體內的酯水分配因數，調節藥物的理化性質，改善藥物的療效，減少藥物的毒性，同時增加藥物本身的水溶性，期望提高藥物的療效的同時，延長藥物作用時間，減少藥物副作用特別是對頭部的副作用，降低藥物的毒性。本發明根據這一指導思想，進一步改善藥物化合物的脂水分配因數，期望獲得更好的藥物。本著這一思路，本發明公開了一類治療陽痿的哌嗪酮醇類磷酸二酯酶-5抑制劑化合物，且本發明所公開的化合物預防和治療陽痿的作用明顯優于西地那非。
[0004]式(I)化合物或式(I)化合物的可藥用的鹽或其可藥用的季銨鹽或其構型異構體
或其立體異構體或其溶劑合物或其前藥:
[0005]
【權利要求】
1.式(I)化合物或式(I)化合物的可藥用的鹽或其可藥用的季銨鹽或其構型異構體或其立體異構體或其溶劑合物或其前藥:
2.根據權利要求1所述化合物，其特征在于所述式(I)化合物具有式(II)所示結構:
3.根據權利要求1所述化合物，其特征在于所述式(I)化合物具有式(III)所示結構:
4.根據權利要求1所述化合物，其特征在于所述式(I)化合物具有式(IV)所示結構:
5.根據權利要求1所述化合物，其特征在于所述式(I)化合物具有式(V)所示結構:
6.根據權利要求1所述化合物，其特征在于所述式(I)化合物具有式(VI)所示結構:
7.式(I)化合物的制備方法，其制備方法包括下列步驟:
8.根據權利要求1所述化合物，其特征在于所述式(I)化合物與藥學上可接受酸形成的鹽(哌嗪醇類化合物或R4和R5均不為雙鍵氧時)，這些酸為鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、檸檬酸、富馬酸、對甲苯磺酸、苯磺酸，醋酸、蘋果酸、乳酸、樟腦磺酸、氨基酸。
9.根據權利要求1所述化合物，其特征在于所述式(I)化合物(哌嗪醇類化合物或R4和R5均不為雙鍵氧時)與鹵代烴或有機磺酸酯形成的藥學上可接受的季銨鹽，如與溴乙烷形成溴代烴類季銨鹽，與甲磺酸乙酯形成的甲磺酸類季銨鹽，或其鹵代烴類季銨鹽與有機羧酸(鹽)反應形成的有機羧酸類季銨鹽，特別是與氨基酸(鈉，鉀)反應形成的氨基酸類季銨鹽，特別優選與精氨酸(鈉、鉀)反應形成的精氨酸季銨鹽。
10.一種用于預防或治療陽痿的藥物組合物，其特征在于其含有效量的作為活性成分的一種或多種式(I)化合物或式(I)化合物的可藥用的鹽或其可藥用的季銨鹽或其構型異構體或其立體異構體或其溶劑合物或其前藥和可藥用載體。
【文檔編號】A61P15/10GK103896949SQ201310020227
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2013年1月5日 優先權日:2012年12月24日
【發明者】路德讓 申請人:路德讓