專利名稱：附子和甘草組合物透皮貼劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及由附子和甘草的有效成分提取物作為活性成分的中藥復方透皮貼劑。
背景技術：
風濕性及類風濕性關節炎是一類中老年人常見疾病，在55歲以上人群中其發病率高達80%。1999年，世界衛生組織將該類疾病與癌癥、心血管疾病并列為威脅人類健康的二大殺手。甘草附子湯出自宋代王貺的《全生指迷方》，其功能主治“風濕，掣痛不得屈伸者”，為民間久用的風濕止痛名方。現代藥理學研究顯示附子烏頭類生物堿成分可以起到明顯的疼痛抑制作用，而甘草中的黃酮類成分可在一定程度上降低附子生物堿成分造成的心臟毒性，這些研究證明了該復方藥物配伍的合理性。但上述湯劑的熬制費時費力，不適宜口服有困難的患者人群；配方中附子毒性較高，口服給藥易引起嚴重的不良反應，影響患者的正常生活；口服給藥，治療特異性差，且藥效常常因肝臟的“首過效應”而大大降低，導致療效欠佳。
發明內容
針對現有甘草附子湯治療風濕性及類風濕性關節炎存在的上述缺陷，本申請人經過研究改進，提供一種附子和甘草組合物透皮貼劑。該透皮貼劑具有顯著的鎮痛效果，皮膚通透性好，治療特異性強，毒副作用小，使用方便，市場應用前景廣闊。
本發明的技術方案如下—種附子和甘草組合物透皮貼劑，由背襯層、貯藥層以及防粘層組成，所述貯藥層包含附子有效成分提取物4 15wt%、甘草有效成分提取物4 15wt%、膠粘劑60 90wt%、透皮吸收促進劑I 15wt% ;其制備方法如下將所述附子有效成分提取物、甘草有效成分提取物、膠粘劑以及透皮吸收促進劑充分混合均勻，并涂布于所述防粘層上，于50 70°C干燥10 30min，然后將所述背襯層覆蓋于所述貯藥層之上，沖切，制得成品。其進一步的技術方案為所述附子和甘草組合物透皮貼劑，其特征在于所述附子有效成分提取物與甘草有效成分提取物的質量比為1:1 1: 3，優選兩者配比為1:1 1: 1.5。在所述附子有效成分提取物中，烏頭類生物堿的含量為45 55wt% ;在所述甘草有效成分提取物中，甘草黃酮類成分的含量為30 40wt%。所述膠粘劑材料選自硅酮類、聚異丁烯類聚合物、聚丙烯酸酯類聚合物、聚苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中的一種或幾種的共混物，優選聚丙烯酸酯類聚合物。所述透皮吸收促進劑選自醇類、亞砜類、脂肪酸及其酯類、表面活性劑類、萜烯類、胺類、酰胺類、氨基酸及其酯類以及磷脂類化合物中的一種或幾種。具體的，所述醇類透皮吸收促進劑選自乙醇、丙二醇、異丙醇、異丁醇、正十二醇、正辛醇中的一種或幾種；所述脂肪酸及其酯類透皮吸收促進劑選自油酸、肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、單月桂酸甘油酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚丙二醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、三油酸甘油酯、N-月桂基氮雜環庚烷-2-酮(氮酮)、鄰苯二甲酸二丁酯等的一種或多種；所述表面活性劑類透皮吸收促進劑選自泊洛沙姆、二乙二醇單乙基醚等的一種或多種；所述酰胺類透皮吸收促進劑選自尿素、十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種；所述萜烯類透皮吸收促進劑選自薄荷醇及其有機酸酯、桉樹腦、香芹醇、香芹酮、長葉薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮、葑酮、橙花叔醇、樟腦、冰片中的一種或多種，其中，所述薄荷醇及其有機酸酯中的有機酸選自己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸的一種。最優選的，所述透皮吸收促進劑選自肉豆蘧酸異丙酯、N-甲基吡咯烷酮、氮酮、薄荷醇或二乙二醇單乙基醚。所述背襯層材料選自聚對苯二甲酸乙酯膜、乙烯-乙烯醇共聚物膜、乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚丙烯膜中的一種，其中優選聚對苯二甲酸乙酯膜。本發明使用方法為將患處皮膚表面洗凈，擦干，撕去覆蓋在貼劑表面的防粘層，將貼劑貼于患處皮膚，若中斷給藥，撕去貼劑即可。本發明的有益技術效果為本發明在中藥名方“甘草附子湯”之基礎上，運用甘草與附子配伍的合理性，將甘草和附子提取物按有效比例復配后加載于膠粘劑基質中，制成對風濕和類風濕性關節炎等疾病具有顯著療效的外用透皮貼劑。與市售主治風濕和類風濕性關節炎的口服和外用產品相比，本發明具有以下優
1.采用適當比例的聚丙烯酸酯類聚合物等作為交粘劑基質，與市售老式橡膠膏劑基質相比，對皮膚刺激性更小，無致敏性。2.采用適當比例的肉豆蘧酸異丙酯、N-甲基吡咯烷酮、氮酮、薄荷醇或二乙二醇單乙基醚等作為透皮吸收促進劑，皮膚通透性好，有利于藥效的充分發揮。3.與附子單方制劑產品相比，本發明貼劑中甘草的黃酮類成分可有效降低附子中烏頭類生物堿成分的心臟毒性，從而減輕復方制劑的毒副作用。4.外用局部給藥一方面增加了病灶處的血藥濃度，可避免肝臟的“首過效應”，提高治療的特異性，另一方面相對降低了全身血藥濃度，從而減輕心臟毒性及其他不良反應。5.直接貼于病患處，無需繁瑣的熬制過程，使用方便，可通過給藥面積的調整控制給藥劑量，使療效持久平穩；若需中斷給藥則撕去貼劑即可。6.經小鼠扭體試驗證明，本發明貼劑具有極高的疼痛抑制率(PIR%)，鎮痛效果顯著高于市售同類非留體抗炎藥貼劑產品，可用于治療因風濕性和類風濕性關節炎、肩周炎、腱鞘炎、強制性脊柱炎或外傷引起的疼痛、腫脹和關節僵硬等癥狀，市場應用前景廣闊。
圖1為本發明的實施例1 實施例3貼劑中烏頭堿的時間-藥物累計透過量曲線(V 土 S, η=6) ο圖2為本發明的實施例1 實施例3貼劑中甘草異黃烷A的時間-藥物累計透過量曲線(x±S, η=6) ο
圖3為本發明實施例4 實施例12貼劑(透皮吸收促進劑種類不同)中烏頭堿的時間-藥物累計透過量曲線(x±S, n=6)。圖4為本發明實施例4 實施例12貼劑(透皮吸收促進劑種類不同)中甘草異黃烷A的時間-藥物累計透過量曲線 ±5,η=6)。圖5為本發明實施例13 實施例15貼劑(NMP含量不同)中烏頭堿的時間-藥物累計透過量曲線(x±S, η=6)。圖6為本發明實施例13 實施例15貼劑(NMP含量不同)中甘草異黃烷A的時間-藥物累計透過量曲線(i±S, n=6)。
具體實施例方式下面結合附圖，并通過實施例對本發明進行具體說明。以下實施例1 實施例22中所用附子有效成分提取物與甘草有效成分提取物是通過以下方法分離獲得附子有效成分提取物制備工藝將市售附子生品用中藥粉碎機粉碎，過二號篩，將篩下物浸潰于2倍體積的O. lmol/L硫酸溶液中12h，取出并置于滲漉筒，用5倍體積的上述硫酸溶液以10mL/min的速度進行滲漉；收集濾液并濃縮，調節其PH值至5. 0，用大孔吸附樹脂柱色譜法提取濾液，用30 %的乙醇洗脫吸附柱，棄去洗脫開始時和即將結束時乙醇洗脫液,收集中間段洗脫液,通過減壓蒸餾濃縮至無乙醇味；用濃氨水調節該濃縮液PH值至10. 0，并用乙酸乙酯進行液液萃取；將乙酸乙酯萃取液進行減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到淡黃色固體，干燥，即得附子有效成分提取物。 甘草有效成分提取物制備工藝將市售甘草生品用中藥粉碎機粉碎，過二號篩，將篩下物浸潰于2倍體積的O. 05mol/L氫氧化鈉溶液中12h，過濾，收集濾液；用O. lmol/L鹽酸溶液調節該濾液的pH值至1. 0，過濾除去沉淀物；用大孔吸附樹脂柱色譜法提取濾液，用蒸餾水洗至Molish反應呈陰性，再用30%的乙醇洗脫吸附柱，棄去洗脫開始時和即將結束時乙醇洗脫液，收集中間段洗脫液，通過減壓蒸餾濃縮至無乙醇味；用鹽酸調節該濃縮液PH至2. O,并用丙酮進行萃取；取丙酮萃取液進行減壓蒸餾，回收溶劑，得到黃色固體，干燥，即得甘草有效成分提取物。經檢測高效液相色譜法測定，通過上述方法制備所得附子有效成分提取物和甘草有效成分提取物的混合物中，烏頭類生物堿含量為50wt%，甘草黃酮類成分含量為40wt % ο以下實施例1 實施例22中附子和甘草組合物透皮貼劑均是采用有機溶媒揮散法制備而成，具體制備方法如下定量稱取附子有效成分提取物和甘草有效成分提取物，均勻溶解于有機溶劑(體積比為1:1的乙酸乙酯和乙醇混合溶液，其目的是使藥物均勻分散于基質中，貼劑成型時全部揮發除去，不構成貼劑處方的一部分)中；定量加入膠粘劑、透皮吸收促進劑充分混勻，超聲波排除氣泡后，采用涂膜機涂布于防粘層上，自然晾干后，置于真空干燥箱于50 70°C干燥10 30min，徹底除去上述有機溶劑后，得到貯藥層，再將背襯層覆蓋于上述貯藥層之上，沖切成規格為6. 5 X IOcm2的貼劑，即得附子和甘草組合物透皮貼劑成品。以下實施例1 實施例19中附子和甘草組合物透皮貼劑的背襯材料均為聚對苯
二甲酸乙酯膜。以下實施例1 實施例19中進行的體外經皮通透試驗均是按照以下方法進行的利用離體透皮吸收模型，以附子和甘草的主要有效成分一烏頭堿和甘草異黃烷A為表示物質，通過測定這兩種物質的累計透過量隨時間的變化，考察貼劑的經皮透過性倉泛。試驗方法(I)將180 220g的大鼠用質量分數為20%的烏拉坦麻醉后，剪去腹部皮膚上的毛，再用剃須刀仔細除去短毛后將其脫頸椎處死；剝離腹部皮膚，并剪成適當尺寸，除去皮下脂肪，用生理鹽水沖洗干凈后于一 30°C儲存備用。(2)采用水平雙室擴散池法，以離體鼠皮為透過屏障進行透皮吸收試驗，水浴溫度32°C，透皮面積O. 95cm2，接收池容量3. OmL，接收液為重蒸水；將貼劑粘貼于離體鼠皮皮膚角質層并固定于接收池上，分別于2、4、6、8、10、12、24h取樣2mL，并分別補充2mL空白接收液，用高效液相色譜進行分析，流動相為甲醇和水(質量比為50 50)，測定各時間點接受液中的藥物濃度Ci,藥物的累積透過量可按下式計算
權利要求
1.一種附子和甘草組合物透皮貼劑，由背襯層、貯藥層以及防粘層組成，其特征在于 所述貯藥層包含附子有效成分提取物4 15wt%、甘草有效成分提取物4 15wt%、膠粘劑60 90wt%、透皮吸收促進劑I 15wt%，其制備方法如下將所述附子有效成分提取物、甘草有效成分提取物、膠粘劑以及透皮吸收促進劑充分混合均勻，并涂布于所述防粘層上，于50 70°C干燥10 30min，然后將所述背襯層覆蓋于所述貯藥層之上，沖切，制得成品O
2.根據權利要求1所述附子和甘草組合物透皮貼劑，其特征在于所述附子有效成分提取物與甘草有效成分提取物的質量比為1:1 1: 3。
3.根據權利要求1所述附子和甘草組合物透皮貼劑，其特征在于在所述附子有效成分提取物中，烏頭類生物堿的含量為45 55wt% ;在所述甘草有效成分提取物中，甘草黃酮類成分的含量為30 40wt%。
4.根據權利要求1所述附子和甘草組合物透皮貼劑，其特征在于所述膠粘劑材料選自硅酮類、聚異丁烯類聚合物、聚丙烯酸酯類聚合物、聚苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中的一種或幾種的共混物。
5.根據權利要求1所述附子和甘草組合物透皮貼劑，其特征在于所述透皮吸收促進劑選自醇類、脂肪酸及其酯類、表面活性劑類、萜烯類、酰胺類化合物中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述附子和甘草組合物透皮貼劑，其特征在于所述背襯層材料選自聚對苯二甲酸乙酯膜、乙烯-乙烯醇共聚物膜、乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚丙烯膜中的一種。
7.根據權利要求2所述附子和甘草組合物透皮貼劑，其特征在于所述附子有效成分提取物與甘草有效成分提取物的質量比為1:1 1: 1.5。
8.根據權利要求4所述附子和甘草組合物透皮貼劑，其特征在于所述膠粘劑材料選自聚丙烯酸酯類聚合物。
9.根據權利要求5所述附子和甘草組合物透皮貼劑，其特征在于所述透皮吸收促進劑選自肉豆蘧酸異丙酯、N-甲基吡咯烷酮、氮酮、薄荷醇、二乙二醇單乙基醚中的一種或幾種。
10.根據權利要求6所述附子和甘草組合物透皮貼劑，其特征在于所述背襯層材料選自聚對苯二甲酸乙酯膜。
全文摘要
本發明提供一種附子和甘草組合物透皮貼劑，由背襯層、貯藥層以及防粘層組成，所述貯藥層包含附子有效成分提取物4～15wt%、甘草有效成分提取物4～15wt%、膠粘劑60～90wt%、透皮吸收促進劑1～15wt%，制備方法為將所述附子有效成分提取物、甘草有效成分提取物、膠粘劑以及透皮吸收促進劑充分混合均勻，并涂布于所述防粘層上，于50～70℃干燥10～30min，然后將所述背襯層覆蓋于所述貯藥層之上，沖切，制得成品。本發明透皮貼劑具有顯著的鎮痛效果，皮膚通透性好，治療特異性強，毒副作用小，使用方便，可用于治療因風濕性和類風濕性關節炎等疾病引起的疼痛、腫脹和關節僵硬等癥狀，市場應用前景廣闊。
文檔編號A61P19/02GK103040969SQ20131003180
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月28日 優先權日2013年1月28日
發明者穆利偉, 陸曄輝, 劉躍 申請人:云南白藥集團無錫藥業有限公司