高藥物載量的丁丙諾啡微球和生產其的方法
【專利說明】
[0001] 有關申請
[0002] 本申請要求于2013年3月15日提交的U.S.專利申請No. 13/837, 181的優先權。
技術領域
[0003] 本公開涉及具有改善或增加的藥物載量和低初始迸發釋放的丁丙諾啡微球配制 劑，和產生其的方法。特別地，本公開涉及通過改善活性劑比如丁丙諾啡相對微球形成過程 的分散相的溶解度來有效制備具有高藥物載量的持續釋放微球的方法以及制備具有變化 的藥物釋放持續時間的丁丙諾啡微球配制劑的方法。
【背景技術】
[0004] 丁丙諾啡是麻醉成癮的已知治療劑和可以用來治療其它病癥比如精神病障礙，抑 郁和精神分裂癥。丁丙諾啡一般以舌下片劑（可商購為Suboxone)給予來治療成癮。然而， 通過該途徑來長期保持治療是有問題的，原因在于其在每次給藥之后由于藥物血漿濃度的 陡峭上升和下降而帶來戒斷癥狀。患者依從性和濫用可能也是該治療方法的缺點。
[0005] 丁丙諾啡的其它已知遞送方法包括透皮貼劑，芝麻油基配制劑，生物可降解和非 生物可降解的植入物-其給予能夠是疼痛的，原因在于它們需要在植入位點局部麻醉。持 續釋放可注射微球配制劑會保持穩定的血漿濃度，預防戒斷癥狀。
[0006] 含丁丙諾啡的可注射聚合物溶液已開發用來提供持續釋放丁丙諾啡。在注射 時，溶劑從注射位置擴散，使得含丁丙諾啡的聚合物基質以受控速率釋放藥物。然而， 鑒于InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirements forRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)和U.S.Pharmacopeial Convention，所用的溶劑比如N-甲基吡咯烷酮，在該系統中有毒性。
[0007] 雖然數種方法已用來實現持續釋放可注射配制劑，但是微球具有過低而無商業活 力的藥物載量-小于約2%，其用額外的聚合物包衣制備、帶來制備困難，包括毒性溶劑；或 者不提供所希望的持續釋放長度。希望的是：制備商業上可接受的可注射持續釋放微球配 制劑，其具有高藥物載量和低初始迸發釋放。 發明概要
[0008] 制備具有高丁丙諾啡藥物載量的持續釋放微球配制劑的方法包括提供分散相：將 包囊聚合物，主要溶劑，藥學上有效量的具有相對分散相的溶解度的丁丙諾啡，和能夠增加 丁丙諾啡相對分散相的溶解度的共溶劑混合；提供包含水溶液的連續相；將分散相與連續 相混合；和制備適宜遞送至患者的藥學上可接受的微球懸浮液配制劑。
[0009] 在又一實施方式中，用于注射入患者中的持續釋放微球配制劑通過包括下述的步 驟制備：提供包含包囊聚合物、至少一種溶劑和藥學上有效量的丁丙諾啡的分散相；和提 供包含水溶液的連續相；將分散相與連續相混合；和制備適宜遞送至患者的藥學上可接受 的微球配制劑。在該實施方式中，微球配制劑可以具有約35 %至約55 %的藥物載量和初始 迸發釋放率，其在初始釋放階段引起的丁丙諾啡濃度不大于在持續釋放階段期間觀察到的 丁丙諾啡最高濃度的兩倍。
[0010] 此外，在其注射入患者中之后，丁丙諾啡的量在約1個月、但是小于2個月內實質 上從微球配制劑釋放。在又一實施方式中，在其注射入患者中之后，丁丙諾啡的量在約2個 月、但是小于3個月內實質上從微球配制劑釋放。并且，在又一實施方式中，在其注射入患 者中之后，丁丙諾啡的量在約3個月、但是小于9個月內實質上從微球配制劑釋放。
【附圖說明】
[0011] 在附圖中，對結構加以說明，與下文提供的詳述一起描述所要求保護的發明的示 范性實施方式。類似的元件用相同標注數字鑒定。應理解顯示為單一組件的元件可以用多 個組件替換，和顯示為多個組件的元件可以用單個組件替換。附圖并非按照比例尺，某些元 件的比例可以出于展示意圖加以夸張。
[0012] 圖1是這樣的圖：兩個批次的用和不用共溶劑形成的丁丙諾啡微球，隨時間的體 外丁丙諾啡釋放曲線。
[0013] 圖2是這樣的圖：單次給藥微球的大鼠中的血漿丁丙諾啡濃度，所述微球包括 3.Omg丁丙諾啡/kg的鹽酸丁丙諾啡或15.Omg丁丙諾啡/kg的丁丙諾啡游離堿。
[0014] 圖3是這樣的圖：單次給藥微球的大鼠中的血漿丁丙諾啡濃度，所述微球包括 15.Omg丁丙諾啡/kg和分別25%和50%靶標藥物載量。
[0015] 圖4是這樣的圖：單次給藥微球的大鼠中的血漿丁丙諾啡濃度，所述微球包括 15.Omg丁丙諾啡/kg和固有粘度分別0. 19dL/g和0. 34dL/g的包囊聚合物。
[0016] 圖5是這樣的圖：單次給藥微球的大鼠中的血漿丁丙諾啡濃度，所述微球包括 15.Omg丁丙諾啡/kg和分別包括酸端基或封端的聚合物。
[0017] 圖6是這樣的圖：單次給藥微球的大鼠中的血漿丁丙諾啡濃度，所述微球包括 100.Omg丁丙諾啡/kg和分別具有85:15的乳酸：羥基乙酸比、固有粘度為0. 54dL/g，具有 100:0的乳酸：羥基乙酸比、固有粘度為0. 20dL/g，和具有100:00的乳酸：羥基乙酸比、固 有粘度為〇. 33dL/g的包囊聚合物。
[0018] 圖7是這樣的圖：單次給藥微球的大鼠中的血漿丁丙諾啡濃度，微球包括15.Omg 丁丙諾啡/kg和分別具有50:50和75:25共聚單體比率的包囊聚合物。
[0019] 發明詳述
[0020] 提供持續釋放、可注射的丁丙諾啡微球配制劑，其具有至少約20%微球重量的活 性劑藥物載量；和制備其的方法。
[0021] 在一種實施方式中，配制劑還可以具有低的或穩態的初始迸發釋放。微球配制劑 可以用來治療麻醉劑成癮，但應認識到微球配制劑可以用于任意適宜的意圖比如控制疼 痛。微球配制劑可以通過連續水包油（0/W)乳液過程形成，包括提供有機分散相，所述有機 分散相包括至少一種包囊聚合物、主要溶劑、活性劑比如丁丙諾啡或其鹽、和能夠改善活性 劑在分散相中的溶解度的共溶劑，和提供含水連續相。
[0022] 除了具有約20%和在某些情況下多至約50%的藥物載量之外，微球配制劑還具 有大于80%和在某些情況下大于約90%的藥物包囊效率。在配制劑中微球的平均顆粒尺 寸是約20微米至約60微米，其允許使用較小的注射針。例如，微球配制劑可以用25號或 更小針的注射器注射入患者。
[0023] 在一種實施方式中，分散相可以包括生物可降解的包囊聚合物，比如聚（D，L-丙 交酯-co-乙交酯）（此后為〃PLGA")或聚（L-丙交酯）（此后為〃PLA〃）、但預期可以使用其 它適宜的生物可降解聚合物，主要溶劑比如二氯甲烷（DCM)，和丁丙諾啡或其鹽。包囊聚合 物可以是疏水或親水的。在一種實施方式中，包囊聚合物是疏水的。在又一實施方式中，包 囊聚合物具有約〇. 16ninhdL/g至約0. 54ninhdL/g的固有粘度，然而應認識到可以使用具 有其它適宜固有粘度的聚合物。
[0024] 分散相還可以包括多至約50%重量的能夠增加活性劑在分散相中的溶解度的 共溶劑。在一種實施方式中，共溶劑可以苯甲醇（BzOH)，二甲亞砜（DMS0)，二甲基甲酰胺 (DMF)，二甲基乙酰胺（DMAc)，乙腈（ACN)，乙醇（EtOH)，N-甲基吡咯烷酮（NMP)，乙酸乙酯 (EA)，或增加丁丙諾啡在含二氯甲烷分散相中的溶解度的任意其它溶劑。在又一實施方式 中，共溶劑是苯甲醇或二甲亞砜，和在又一實施方式中，共溶劑是苯甲醇。
[0025] 實施例1- 丁丙諾啡的溶解度
[0026] 丁丙諾啡在各種溶劑中的溶解度確定如下：將0. 5g丁丙諾啡加入20.OmL玻璃小 瓶，增加溶劑體積使其溶解，直至視覺觀察實現溶解。DCM用作主要溶劑而BzOH為共溶劑。 然后將相等量的D，L-PLA加至各小瓶以確認藥物在溶劑系統中的溶解度并未危害聚合物 的引入。如下表1所示，將BzOH加至DCM增加丁丙諾啡的溶解度約六（6)倍。
[0027] 表 1
[0028]
[0029] 實施例2-制備丁丙諾啡微球
[0030] 丁丙諾啡微球配制劑可以一般用連續的W/0乳化/溶劑萃取程序制備。一般地，分 散相通過將聚合物溶于主要溶劑比如DCM和能夠增加丁丙諾啡溶解度的共溶劑比如BzOH 來提供。然后，將丁丙諾啡加至聚合物溶液，混合直至溶解。然后過濾用0.2微米滅菌PTFE 或PVDF膜濾器（比如EMFL0N，可商購自Pall)分散相，以定義的流速栗入勻化器比如線上 Silverson勾化器（可商購自Silverson機械，WatersideUK)〇
[0031] 同時地，也以定義的流速將連續相栗入勻化器，所述連