專利名稱：鉀atp 通道開放劑的鹽及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及鉀ATP(Katp)通道開放劑的鹽、制備這種鹽的方法和其用于治療包括例如糖尿病和肥胖的多種疾病和病癥的方法。
背景技術：
提供本發明背景技術的下述描述有助于理解本發明，但這并不是在描述或組成本發明的現有技術。ATP敏感性鉀(Katp)通道通過將細胞代謝與電活動偶聯而在多種組織中起重要的作用。已經鑒定Katp通道為兩種不相關的蛋白質以4: 4的化學計量裝配的八聚體復合物:第一個蛋白質是形成孔的亞單位Kir6.x，其形成內向整流K+通道；第二個是ABC (ATP結合盒)轉運體，也稱為磺酰脲受體(SURx) (Babenko等,Annu.Rev.Physiol.,60:667-687 (1998))。所述形成孔的亞單位Kir6.χ普遍用于很多類型Katp通道，且具有兩個推定的跨膜區(鑒定為TMl和ΤΜ2)，其通過孔環(Η5)連接。包含SUR受體的亞單位包括多重跨膜區和兩個核苷酸結合折疊。根據它們的組織定位，Katp通道以SUR和Kir亞單位以多種組合裝配而成的不同的亞型或亞類存在。SURl與Kir6.χ亞單位(SUR1/Kir6.χ)的組合通常形成脂細胞和胰腺B-細胞類型Katp通道，而SUR2A/Kir6.χ和SUR2B/Kir6.χ或Kir6.1組合通常分別形成心臟型和平滑肌類型 Katp 通道(Babenko 等,Annu.Rev.Physiol, 60:667-687 (1998))。這也驗證了該通道可以包括Kir2.x亞單位。這類鉀通道受細胞內ATP抑制，且由細胞內二磷酸核苷激活。這種Katp通道使細胞的代謝狀態與血漿膜電勢相聯系，并以該方式在調節細胞活性中起主要的作用。在大多數興奮神經細胞中，Katp通道在正常生理學的條件下關閉，而當組織代謝下降時(例如當(ATP: ADP)比例下降時)開放。這促進K+外流和細胞超極化，因而預防電壓運行的 Ca2+通道(VOC)開放(Prog.Res Research, (2001)31:77_80)。鉀通道開放劑(PC0或KCO ;也稱為通道激活劑或通道拮抗劑)是一類結構上不同的不具有明顯的共有藥效團的化合物，所述藥效團與它們拮抗細胞內核苷酸抑制Katp通道的能力有關。二氮嗪是刺激在胰腺β細胞中的Katp通道的PCO (參見Trube等，PfluegersArch Eur J Physiol, 407,4 93-99 (1986))。卩比那地爾和克洛卡林(chromakalim)是激活細胞膜的 PCO (參見 Escande 等，Biochem Biophys Res Commun, 154,620-625 (1988) ；Babenko等，J Biol Chem, 275 (2), 717-720 (2000))。已顯示對二氮嗪的反應性位于SURl亞單位的第6至第11預測的跨膜區(TMD6-11)和第一核苷酸結合折疊。二氮嗪是具有式7-氯-3-甲基-2H_1，2，4-苯并噻二嗪1，1_ 二氧化物(經驗式C8H7ClN2O2S)的非利尿性苯并噻二嗪衍生物，其商品化為三種不同的制劑以治療兩種不同的疾病適應癥:(1)高血壓急癥、和(2)高胰島素性低血糖病癥。高血壓急癥的治療用Hyperstat IV,即用氫氧化鈉調節至pHll.6的用于靜脈內使用的二氮嗪水性制劑。施用Hyperstat IV作為一次大劑量進入外周靜脈以治療惡性高血壓或磺酰脲超劑量。在這種用途中，二氮嗪作用以開放在血管平滑肌中的鉀通道，并使膜電勢穩定于靜息水平，從而導致血管平滑肌松弛。高胰島素性低血糖病癥的治療用Proglycem'即用于對嬰兒、兒童和成人施用的二氮嗪的口服藥物類型。它可獲得為巧克力薄荷調味的口服懸浮劑，其包括7.25%乙醇、山梨醇、巧克力奶油香精、丙二醇、硅酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、薄荷香精、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、調節PH的鹽酸、泊洛沙姆188、對羥基苯甲酸丙酯和水。二氮嗪也獲得為包括乳糖和硬脂酸鎂的具有50mg或IOOmg 二氮嗪的膠囊。已經在人和動物中測試二氮嗪的幾種實驗制劑。這些包括在藥效學和藥動學研究中測試的口服溶液以及在20世紀60年代早期作為抗高血壓藥開發、但從未商品化的片劑制劑(參見 Calesnick 等，J.Pharm.ScL54:1277-1280(1965) ;Reddy 等，AAPS Pharm SciTech,4(4) =1-98,9(2 003);美國專利第 6，361，795 號)。目前二氮嗪的口服制劑標示每天服用兩次或三次，每次間隔8或12小時。大多數接受二氮嗪的受治療者每天服用三次。二氮嗪的商品化和實驗制劑特征在于:攝入后快速藥物釋放，并在約2小時內完全釋放。除非另有說明，該術語“約”在用于數值的上下文時，是指所述數值的±10%。在XRro研究的兩個θ角的上下文中，術語約指所述數值的±5%。目前用于治療的二氮嗪口服制劑產生多種不良副作用，其包括消化不良、惡心、腹瀉、液體潴留、水腫、氯化鈉和尿酸排泄速率的降低、高血糖癥、嘔吐、腹部疼痛、腸梗阻、心動過速、心丨季和頭痛(參見，如現有的Proglycemu包裝說明書)。用二氮嗪口服治療用于遭受嚴重疾病的個體，所述疾病中失敗治療導致顯著的發病率和死亡率。口服施用的不良副作用可耐受，因為治療的益處是明顯的。口服二氮嗪的不良副作用特征限制了藥物以標示的每天3-8mg/kg范圍內的劑量治療肥胖受治療者的效用。先前已報道二氮嗪在糖尿病和肥胖癥的動物模型(例如肥胖和瘦的Zucker大鼠)中的作用。參見如Alemzadeh等，Endocrinology, 133:705-712(1993) ；Alemzadeh 等，Metabolism,45:334-341(1996)；Alemzadeh 等，Endocrinology,140:3197-3202(1999) ；Stanridge 等，FASEB J, 14:455-460(2000) ；Alemzadeh 等，Med Sci MonitlO (3):BR53_60 (2004) ；Alemzadeh 等，Endocrinology,145 (12):3476-3484(2004) ；Aizawa 等，JofPharma Exp Titer,275 (I):194-199(1995);和 Surwit 等，Endocrinology, 141:3630-3637(2000)。先前已報道二氮嗪在肥胖癥或糖尿病的人中的作用。參見如Wigand等，Diabetes，28(4):287-291 (1979), evaluation of diazoxide on insulinreceptors (評價關于膜島素受體的二氮嗪);Ratzmann 等，Int J Obesity, 7 (5):453-458 (1983), glucose toleranceand insulin sensitivity in moderatelyobese patients (中度肥胖患者的葡萄糖耐量和膜島素敏感性)；Marugo 等，Boll Spec It Biol Sper, 53:1860-1866 (1977) ,moderatedose diazoxidetreatment on weight loss in obese patients (中劑量二氣嚷治療月巴胖患者的體重減輕);Alemzadeh 等，J Clin Endocr Metab, 83:1911-1915 (1998), lowdosediazoxide treatment on weight loss in obese hyperinsulinemic patients (低劑量二氮嗪治療高胰島素血癥患者的體重減輕)；Guldstrand等，Diabetes andMetabolism,28:448-456 (2002), diazoxide in obese type II diabetic patients (在肥胖的 II 型糖尿病患者中的二氮嗪);0rtqvist 等，Diabetes Care, 27 (9):2191-2197 (2004) ,beta-cellfunction measured by circulating C-peptidein children at clinical onset oftype I diabetes(通過在I型糖尿病的臨床發作時兒童的循環C-肽測量的β -細胞功能);Bjork等，Diabetes Care,21 (3):427-430 (1998), effect of diazoxide on residualinsulin secretion in adulttype I diabetes patients (二氮嗪對在成人 I 型糖尿病患者中的殘余胰島素分泌的影響);和Qvigstad等，Diabetic Medicine, 21:73-76 (2004)。美國專利第5，284，845號描述了在顯示正常的空腹血糖與胰島素水平而在口服葡萄糖耐量試驗中顯示升高的葡萄糖水平和至少一種胰島素水平異常的個體中使血糖和胰島素水平正常的方法，所述胰島素水平異常選自由延緩的胰島素峰值、過高的胰島素峰值和繼發升高的胰島素峰值組成的組。根據所述參考文獻，該方法包括在每次進餐前以使所述血糖和胰島素水平正常的有效量、以從約0.4至約0.8mg/kg體重的量施用二氮嗪。美國專利第6，197，765號描述了施用二氮嗪用于治療綜合征X以及因而產生的并發癥，所述并發癥包括高血脂、高血壓、中樞肥胖癥、高胰島素血癥和糖耐量低減。根據所述參考文獻，二氮嗪通過除去內源性胰島素分泌干擾胰島功能，從而導致胰島素缺乏和高血葡萄糖水平的狀態，所述高血葡萄糖水平相當于依賴外源性胰島素施用以使他們血糖水平正常化的糖尿病患者的水平。美國專利第2，986，573號描述了二氮嗪的制備及其用于治療高血壓的用途。該專利指出堿金屬鹽可以通過強堿與弱酸制備鹽的領域眾所周知的方法制備。它也記載了用于制備二氮嗪鈉鹽的具體方法。這個專利并沒有提供支持任何二氮嗪鹽生成的任何證據。美國專利第5,629,045號描述了二氮嗪用于局部眼科施用。W098/10786描述了二氮嗪在治療包括與其相關的肥胖癥的X綜合征中的用途。美國專利申請第2004/0204472號描述了 Cox_2抑制劑和二氮嗪在治療肥胖癥中的用途。在該專利申請中也描述了 Cox-2抑制劑+ 二氮嗪藥學上可接受的鹽的用途，其中可接受的陽離子包括堿金屬和堿土金屬。美國專利申請第2002/0035106號描述了 Katp通道激動劑用于減少包含脂肪食物的消耗。這個申請提到藥學上可接受的酸加成鹽、藥學上可接受的金屬鹽和任選的烷基化的銨鹽，但是并沒有揭示或描述如何制備任何這類鹽。該申請也沒有提供支持形成Katp通道激動劑的任何鹽的任何證據。英國專利GB982072描述了二氮嗪及其衍生物的制備及其用于治療高血壓和外周血管病變的用途。這個專利提到非毒性堿金屬鹽，但沒有揭示或描述如何制備任何這類鹽。該專利也沒有提供支持形成二氮嗪及其衍生物的任何鹽的任何證據。發明概述本發明涉及二氮嗪及二氮嗪衍生物的堿金屬、叔胺和銨鹽的制備和使用的方法。令人驚奇地發現，制備二氮嗪及其衍生物的鹽是困難的。特別地，本發明人已經不能使用在美國專利第2，986，573號中所述的方法重復二氮嗪及其衍生物的鹽的形成。與所述文獻中報道的相反，形成二氮嗪及其衍生物的鹽取決于正確選擇溶劑和抗衡離子。本文提供了 Katp通道開放劑的藥物制劑以及它們用于治療包括糖尿病和肥胖癥的不同疾病和病癥的用途。這些制劑特征在于是可生物利用的。本文所用的Katp通道開放劑具有下述性質的任何一種或多種:⑴開放SURx/Kir6.y鉀通道,其中χ = 1、2Α或2Β和y=I或2 ; (2)結合至Katp通道的SURx亞單位；和(3)體內施用所述化合物之后抑制葡萄糖誘導的胰島素釋放。優選地，Katp通道開放劑是具有所有3種性質的Katp通道開放劑。本文所用的Katp通道開放劑優選由下述式1-VIII的化合物制備的鹽。本發明還提供了由式1-VIII定義的化合物的鹽。本文提供的式1-1V的鹽包括單價堿金屬鹽以及有機化合物、優選包括銨部分的有機化合物的單價和二價鹽。本文也提供了式V-VIII的鹽，優選用單價和二價的抗衡離子制備。本發明的第一方面涉及一種鹽，其包含:Katp通道開放劑的陰離子，其選自由式1、式I1、式III和式IV組成的組；和陽離子，其選自由堿金屬和包含叔胺或銨基的化合物組成的組，其中當所述鹽包含作為所述陰離子的二氮嗪和作為所述陽離子的鈉時，所述鹽不是適合靜脈內使用的形式。由式I定義的Katp通道開放劑如下:
權利要求
1.一種鹽的多晶型物，所述鹽包含: 二氮嗪，和 陽離子，所述陽離子選自由堿金屬和包含叔胺或季銨基的化合物組成的組。
2.根據權利要求1所述的多晶型物，其中所述陽離子是膽堿。
3.根據權利要求2所述的多晶型物，其包括形式A或形式B； 其中形式 A 在 2 Θ 值(Cu Ka、40kV、40mA)為約 9.8,10.5,14.9,17.8、17.9、18.5、19.5,22.1,22.6,26.2,29.6和31.2度時在XRPD圖中具有特征峰，且 其中形式 B 在 2 Θ 值(Cu Ka、40kV、40mA)為約 8.9,10.3,12.0,18.3,20.6,24.1、24.5,26.3,27.1和28.9度時在XRPD圖中具有特征峰。
4.根據權利要求2所述的多晶型物，其包括形式A或形式B； 其中形式A在2926、2654、1592、1449和1248CHT1具有特征紅外吸收，且 其中形式8在3256、2174、2890、1605、1463和1235CHT1具有特征紅外吸收。
5.根據權利要求1所述的多晶型物，其中所述陽離子是鉀。
6.根據權利要求5所述的多晶型物，其包括形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F或形式G ;其中形式 A在 2 Θ 值(Cu Ka、40kV、40mA)為約 6.0,8.1,16.3,17.7,18.6,19.1,22.9、23.3,23.7,24.7,25.4,26.1,28.2,29.6 和 30.2 度時在 XRPD 圖中具有特征峰，其中形式 B 在 2 Θ 值(Cu Ka、40kV、40mA)為約 8.5,10.8,16.9,18.2,21.6,25.5,26.1和28.9度時在XRPD圖中具有特征峰，其中形式 C 在 2 Θ 值(Cu Ka、40kV、40mA)為約 5.7,6.1,17.9,23.9,25.1 和 37.3 度時在XRPD圖中具有特征峰，其中形式 D 在 2 Θ 值(Cu Ka、40kV、40mA)為約 5.7,6.2,8.1,8.5,8.8,16.9,18.6、23.2,24.5,25.8和26.1度時在XRPD圖中具有特征峰， 其中形式E在2 Θ值(Cu Ka、40kV、40mA)為約6.7、7.1,14.1和21.2度時在XRPD圖中具有特征峰， 其中形式F在2 Θ 值(Cu Ka、40kV、40mA)為約8.5,9.0,18.7,20.6,23.5,27.5和36.3度時在XRPD圖中具有特征峰，且其中形式 G 在 2 Θ 值(Cu Ka、40kV、40mA)為約 5.2,5.5,13.1,16.5,19.3,22.8,24.8、26.4,28.7和34.1度時在XRPD圖中具有特征峰。
7.根據權利要求5所述的多晶型物，其包括形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F或形式G ; 其中形式A在1503、1374、1339、1207、1131、1056和771cm_1具有特征紅外吸收， 其中形式B在1509、1464、1378和1347CHT1具有特征紅外吸收， 其中形式C在1706、1208、1146和746CHT1具有特征紅外吸收， 其中形式D在1595、1258、1219和890CHT1具有特征紅外吸收， 其中形式E在1550、1508、1268、1101和1006cm-1具有特征紅外吸收， 其中形式F在1643、1595、1234、1145和SlOcnT1具有特征紅外吸收，且其中形式 G 在 1675、1591、1504、1458、1432、1266、999、958、905 和 872cm_1 具有特征紅外吸收。
8.一種用于制備二氮嗪膽堿鹽的方法，所述方法包括: a)使二氮嗪懸浮于溶劑中并與膽堿鹽混合，所述溶劑選自由四氫呋喃(THF)、2_甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、乙腈(MeCN)或甲乙酮(MEK)組成的組，在足以導致所述二氮嗪膽堿鹽的形成和沉淀的條件下將共溶劑加至所述懸浮液，并收獲沉淀物以提供所述二氮嗪膽堿鹽；或可選地， b)使權利要求3的二氮嗪膽堿鹽的晶體形式A或晶體形式A和晶體形式B的混合物懸浮于溶劑中，所述溶劑選自由乙腈(MeCN)、異戊醇(1-AmOH)、異丙醇(IPA)、叔戊醇(t-AmOH)、異丁醇(1-BuOH)、甲醇(MeOH)和乙醇(EtOH)組成的組，加熱所述懸浮液，并在適于導致權利要求3的二氮嗪膽堿鹽的晶體形式B的沉淀的條件下冷卻所述懸浮液，并收獲沉淀物以提供所述二氮嗪膽堿鹽。
9.根據權利要求8所述的方法，其中將二氮嗪懸浮于THF或2-MeTHF，并且所述共溶劑是甲基叔丁基醚(MTBE)。
10.根據權利要求8所述的方法，其中將權利要求3的二氮嗪膽堿鹽的晶體形式A或晶體形式A和晶體形式B的混合物懸浮于MeCN或i_AmOH。
11.根據權利要求8所述的方法，其中將權利要求3的二氮嗪膽堿鹽的晶體形式A或晶體形式A和晶體形式B的混合物懸浮于IPA、t-AmOH或i_BuOH,并且所述冷卻包括緩慢冷卻。
12.根據權利要求8所述的方法，其中將權利要求3的二氮嗪膽堿鹽的晶體形式A或晶體形式A和晶體形式B的混合物懸浮于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(IPA)或乙腈(MeCN)，并且步驟a)還包括加入選自由以下組成的組的共溶劑:甲基叔丁基醚(MTBE、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸異丙酯(IPAc)、四氫呋喃(THF)、環己烷、庚烷、甲苯、二氯甲烷(CH2Cl2)或二氧六環。
13.根據權利要求8所述的方法，其中所述二氮嗪膽堿鹽包括多晶形式B而基本沒有多晶形式 A，所述多晶形式 B 在 2 Θ 值(Cu Ka、40kV、40mA)為約 8.5、10.8、16.9、18.2、21.6、25.5,26.1和28.9度時在XRPD圖中具有特征峰。
14.一種用于制備二氮嗪鹽的方法,其包括: 將選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽堿和六甲基六亞甲基二氫氧化二銨組成的組的一當量陽離子源與二氮嗪反應， 其中所述二氮嗪溶解于選自由下述溶劑組成的組的溶劑:乙腈、甲乙酮(MEK)、四氫呋喃(THF)和2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF);和 去除所述溶劑。
15.式V-VIII的化合物制備用于治療肥胖受治療者的肥胖癥或肥胖癥相關病的藥物的用途，
16.一種治療患有阿爾茨海默病的受治療者的方法，所述方法包括對所述受治療者施用治療有效量的根據式1-VIII中的任何一種的化合物，
17.根據權 利要求16所述的方法，其中所述化合物是二氮嗪。
全文摘要
提供了在治療涉及KATP通道的疾病或病癥中對受治療者即時或延長施用某種KATP通道開放劑(如二氮嗪)的鹽以實現新的藥效學、藥代動力學、治療、生理、代謝和組合的結果。也提供了在受治療的個體中實現這些結果且減少副作用發生率的鹽的藥物制劑、給藥方法及劑量給藥。進一步提供了與其他藥物共施用所述鹽以治療人類和動物的疾病的方法。
文檔編號A61P3/04GK103172592SQ20131004151
公開日2013年6月26日 申請日期2006年12月20日 優先權日2006年1月5日
發明者尼爾·M·科文, 肯尼思·B·卡施金, 卡勒德·A·亞莫特 申請人:伊森舍麗斯有限公司