專利名稱：氰基胍前藥的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的吡啶基氰基胍前藥，包含所述前藥的藥物組合物，以及所述前藥在制備藥物中的應用。
背景技術：
吡啶基氰基胍化合物例如吡那地爾(N-1，2，2-三甲基丙基-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)胍)最初是作為鉀通道開放劑發現的，隨后被開發成抗高血壓藥。用含有芳基的較長的側鏈代替吡那地爾的側鏈導致抗高血壓活性失去，但是另一方面，經發現，在口服給藥時，其在攜帶Yoshida腹水腫瘤的大鼠模型中表現出抗腫瘤活性。
不同類別的具有抗增殖活性的吡啶基氰基胍化合物公開在例如EP660 823、WO98/54141、WO98/54143、WO98/54144、WO98/54145、WO00/61559和WO00/61561中。這些化合物的構效關系(SAR)公開在C.Schou等人，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 7(24)，1997，pp.3095-3100中，其中在體外測試了多種吡啶基氰基胍化合物對人肺和乳腺癌細胞系以及正常人成纖維細胞的抗增殖作用。還在攜帶人肺腫瘤異種皮移植物的小裸鼠中體內測試了這些化合物。根據SAR分析，選擇了在體外具有高抗增殖活性并且在小裸鼠模型中具有有效抗腫瘤活性的一種具體化合物(N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N-氰基-N″-(4-吡啶基)胍)。
P-J V Hjarnaa等人，Cancer Res.59，1999，pp.5751-5757報道了在體外和體內測試中進一步測試化合物N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)胍的結果。該化合物在體外表現出與參照細胞抑制劑柔紅霉素和紫杉醇相當的效力，同時對正常人內皮細胞的抗增殖活性要低得多。在使用移植人腫瘤細胞的小裸鼠的體內測試中，該化合物表現出顯著的抗腫瘤活性，并且還抗對常規抗癌藥物例如紫杉醇有抗藥性的腫瘤細胞。
發明概述雖然如上所述，吡啶基氰基胍化合物是有希望的抗腫瘤劑，并具有非常令人感興趣的活性特征，但是它們是高度親脂性的，因此是難溶性化合物，本身通常僅是口服有效的。然而，由于疾病所致，許多癌癥患者處于嚴重的虛弱狀態，使得他們不配合口服給藥。
因此，本發明的目的是提供具有改善的溶解特性的前藥形式的吡啶基氰基胍化合物，所述前藥可包含在適于非胃腸道給藥的藥物組合物中，即其中溶解了足量的前藥以在施用組合物后轉化成治療有效量的活性化合物的液體組合物。
此外，已經發現，吡啶基氰基胍前藥在口服給藥時表現出改善的胃腸道吸收。所以，本發明的另一個目的是提供作為具有改善的生物利用度的前藥的吡啶基氰基胍化合物的口服制劑。
因此，本發明涉及通式I化合物 其中X1和X2獨立地代表一個鍵；直鏈、支鏈和/或環狀烴二基，所述烴基可任選被一個或多個下列基團取代羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；亞雜芳基或非芳族雜環烴二基，所有這些基團可任選被一個或多個下列基團取代直鏈、支鏈和/或環狀非芳族烴基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；Y1和Y2獨立地代表一個鍵、醚二基(R’-O-R″)、和氨二基(R’-N-R″)、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-CO、CO-NH、SO2-N(R’)、亞甲基或N(R’)-SO2，其中R’和R″獨立地代表含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烴二基；Y3代表O、O-C(O)、C(O)-O、N(R8)，R8是氫或C1-4烷基，R1代表氫或任選被苯基取代的直鏈、支鏈和/或環狀烷基；或芳族烴基；R2代表芳基、雜芳基或非芳族雜環烴基，所有這些基團都可任選被取代；四氫吡喃基氧基、二-(C1-4烷氧基)膦酰基氧基或C1-4烷氧基羰基氨基；R3代表氫；直鏈、支鏈和/或環狀烴基，所述基團可任選被一個或多個下列基團取代氨基、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羥基磺酰基氧基、二羥基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；雜芳基或非芳族雜環烴基，所有這些基團可任選被一個或多個下列基團取代直鏈、支鏈和/或環狀烴基、氨基、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羥基磺酰基氧基、二羥基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基； 其中s是1-200的整數；R6是氫或任選被取代的非芳族烴基；R7獨立地為氫或甲基；R4和R5獨立地代表氫；直鏈、支鏈和/或環狀烴基，所述基團可任選被鹵素、羥基、鹵素、氨基、硝基或氰基取代；A代表氫、任選取代的直鏈、支鏈和/或環狀烴基，羥基、鹵素、硝基、氰基、雜芳基、雜芳烷基或巰基；m和r獨立地為0-4的整數；且n是0或1；Z-是可藥用陰離子例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲磺酸根、對甲苯磺酸根、硝酸根或磷酸根。
此外，本發明還涉及式II化合物，式II化合物是式I化合物的游離堿形式，條件是R4是氫 其中A、R1、R2、R3、R5、X1、X2、Y1、Y2、Y3、m、n和r如上所述。
應當理解，本發明化合物包括任何其互變異構形式、旋光異構體或非對映異構體。還應當理解，本發明包括包含堿性或酸性基團的式I或II化合物的可藥用鹽。
在將式I或式II化合物施用給患者時，酯基R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COOCHR1-被酶促水解以釋放出式III活性化合物和醛R1CHO 其中A、R2、R4、R5、X1、X2、Y1和Y2如上所述。
發明詳述定義在本發明上下文中，術語“前藥”是指活性化合物的衍生物，其不是必須表現出活性化合物的生理活性，但是在施用前藥后，其在體內可發生酶促裂解例如水解，以釋放出活性化合物。在本發明的特定情況下，前藥包括這樣的活性化合物，其自身是高度親脂性的，但是給其提供了具有顯著親水特征的側鏈，從而賦予了前藥改善的溶解性特征，使得其更適于以溶液的形式非胃腸道給藥，或者口服給藥以獲得改善的生物利用度。更具體來說，為本發明化合物選擇的親水性側鏈包括式R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COOCHR1-的酯基(其中R3、R1、Y3、m、n和r如上所述)。
術語“烷基”是指通過從任一碳原子上除去一個氫原子而由直鏈、支鏈或環狀烷烴衍生的單價基團。該術語包括亞類伯、仲和叔烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、異己基、環己基、環戊基和環丙基。
術語“芳基”是指芳族碳環，其中至少一個環是芳環的任選稠合的二環、三環或四環的基團，例如苯基、萘基、二氫茚基、茚基、1，4-二氫萘基、芴基或四氫萘基。
術語“雜芳基”是指芳族雜環，特別是具有1-3個選自O、S和N的雜原子的5或6元環，或其中至少一個環是芳環的任選稠合的具有1-4個雜原子的二環的基團，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、色烯基或咔唑基。
術語“芳烷基”是指具有烷基側鏈的芳環，例如芐基。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語“氨基磺酰基”是指式-S(O)2NRa2所示基團，其中每個Ra獨立地代表氫或烷基。
術語“烷基磺酰基氨基”是指式-NRa2-S(O)2-Rb所示基團，其中每個Ra獨立地代表氫或烷基，且Rb代表烷基。
術語“烷基羰基”是指式-C(O)Rb所示基團，其中Rb如上所定義。
術語“氨基”是指式-N(Ra)2所示基團，其中每個Ra獨立地代表氫或烷基。
術語“烷基羰基氨基”是指是指式-NRaC(O)Rb所示基團，其中Ra和Rb如上所定義。
術語“烷氧基”是指式ORb所示基團，其中Rb如上所定義。
術語“烷氧基羰基”是指式-C(O)-ORb所示基團，其中Rb如上所定義。
術語“氨基酰基氨基”是指式-NH-C(O)-Rc-NH2所示基團，其中Rc是從天然氨基酸、H2N-RC-COOH或其對映體已知的二基。
術語“氨基羰基”是指式-C(O)-NRa2所示基團，其中每個Ra獨立地代表氫或烷基。
術語“烷氧基羰基氨基”是指式-NRa-C(O)-ORb所示基團，其中Ra和Rb如上所定義。
術語“烴”是指僅包含氫和碳原子的化合物，其可包含一個或多個碳-碳雙鍵或三鍵，并且可包含與支鏈或直鏈部分組合的環狀部分。該術語可延伸到“非芳族雜環”，其是指具有1-3個選自O、S或N的雜原子的飽和或部分飽和的環狀化合物，或任選稠合的具有1-4個雜原子的二環，例如吡咯烷基、3-吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基。
術語“可藥用鹽”是指通過將包含堿性基團的式I或II化合物與合適的無機酸或有機酸反應而制得的鹽，所述無機酸或有機酸是例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、乳酸、馬來酸、鄰苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富馬酸。包含酸性基團的式II化合物的可藥用鹽可通過與合適的堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨等反應來制得。
優選的式I或II化合物在優選的本發明實施方案中，X1和Y1都是鍵，X2是具有4-20個碳原子的直鏈、支鏈或環狀飽和或不飽和烴二基；Y2是O、S、C(O)或亞甲基；R2是任選取代的芳基、雜芳基、二-(C1-4烷氧基)膦酰基氧基、C1-4烷氧基羰基氨基或四氫吡喃基氧基；Y3代表O或N(R8)，其中R8是氫或C1-4烷基；R3是氫、直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，所有這些基團都可任選被氨基、羧基、氨基羰基或C1-4烷氧基羰基取代；任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或 其中s是1-200的整數；R6是氫或C1-4烷基；R7是氫或甲基；R1是氫、直鏈或支鏈C1-4烷基、芳烷基或芳基；A、R4和R5都是氫；m和n獨立地為0或1；r是0；且Z-是可藥用陰離子例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲磺酸根、對甲苯磺酸根或硝酸根。
在式I或II化合物的另一個實施方案中，m和n是0，且R3是直鏈或支鏈C1-6烷基，所述烷基可任選被下列基團取代氨基、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羥基磺酰基氧基、二羥基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基。
在式I或II化合物的另一個實施方案中，n是1，m是0，Y3是NR8，其中R8如上所定義，且R3是氫；直鏈或支鏈C1-6烷基，所述烷基可任選被下列基團取代氨基、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羥基磺酰基氧基、二羥基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；或者R3和R8與Y3的氮原子一起形成5、6或7元環。
在式I或II化合物的另一個實施方案中，n是1，m是0，Y3是0，且R3是直鏈或支鏈C1-6烷基，所述烷基可任選被下列基團取代氨基、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羥基磺酰基氧基、二羥基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基。
在式I或II化合物的另一個實施方案中，n是1，m是0或1，Y3是0，且R3是R6-(O-CH2-CH2)s，其中s是1-150、特別是1-120、優選1-80、更優選1-50例如1-30如1-20的整數，且R6是氫、甲基或乙基。在該實施方案中，特別優選的是，s是2-10的整數，例如3、4或5，且R6是甲基。
在式I或II化合物的另一個優選實施方案中，n是1，m是0，Y3是0，且R3是5、6或7元非芳族雜環烴基。在該實施方案中，R3特別優選為吡咯烷基、哌啶基或六氫-1H-氮雜基。
在式I或II化合物的一個優選實施方案中，R2是任選取代的芳基，特別是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、氨基羰基、氨磺酰基或C1-4羥基烷基。特別優選的取代基是鹵素例如氯。
在式I或II化合物的另一個優選實施方案中，X1是一個鍵，且X2是C4-12烴二基，或者Y1是一個鍵，以及Y2是0。
具體的式I化合物的實例是
一般制備方法式I化合物可這樣制得將式III化合物 其中A、R2、R4、R5、X1、X2、Y1和Y2如上所述，與式IV化合物反應 其中R1、R3、Y3、m、n和r如上所述，且B是離去基團例如Cl、Br或I。此外，R3和Y3可任選含有保護基。
式III化合物與式IV化合物的反應可在不含溶劑的環境中或者在惰性溶劑例如乙腈中于室溫-150℃的溫度下進行，以任選在除去保護基之后獲得式I化合物。
式IV化合物是文獻中已知的，或者可通過本領域技術人員眾所周知的方法制得，例如通過下述方法制得將式V酰鹵R3-(CH2)r-(Y3)m-(CH2)m-C(＝O)-BV其中R3、Y3、B、m、n和r如式IV中所定義，條件是當n是1時，m不是0，與式VI醛反應R1-C(＝O)-HVI其中R1如上所述，該反應任選在催化劑例如無水氯化鋅或無水氯化鋁存在下進行。
當n是1，且m是0時，式IV化合物可這樣制得將式VII化合物
R3-(CH2)r-Y3-HVII其中R3、Y3和r如式IV中所定義，與式VIII化合物反應 其中R1和B如上所述。
式VII化合物與式VIII化合物的反應可在合適的堿例如吡啶存在下，在惰性有機溶劑例如二氯甲烷中于室溫至-70℃的溫度下進行。
在另一方法中，其中B是氯的式IV化合物是這樣制得的將式IX化合物R3-(CH2)r-(Y3)n-(CH2)m-COO-M+IX其中R3、Y3、m、n和r如式V中所定義，且M+是合適的金屬陽離子，例如堿金屬陽離子或季銨離子，與式X化合物反應X-CH(R1)-ClX其中R1如上所述，且X是碘、溴或氯磺酰基氧基。
當X是碘或溴時，IX與X之間的反應可在合適的溶劑例如二甲基甲酰胺中于合適的溫度下例如在室溫下進行。當X是氯磺酰基氧基時，該反應可在如Synthetic Communications14，857-864(1984)所述的相轉移條件下進行。
通過在丙酮或乙腈中與碘化鈉反應，可將其中B是氯的式IV化合物轉化成其中B是碘的相應化合物。
式V、VI、VII、VIII、IX和X化合物是文獻中已知的，或者可通過本領域技術人員眾所周知的方法制得。
式III化合物是文獻中已知的，并且可通過公開于例如下列文獻中的任一種方法制得EP660823、WO98/54141、WO98/54143、WO98/54144、WO98/54145、WO00/61559和WO00/61561。
通過用合適的堿例如碳酸氫鈉水溶液處理式I化合物在合適的惰性溶劑例如二氯甲烷中的溶液，可將其中R4是氫的式I化合物轉化成相應的式II游離堿。通過用式ZH合適的酸(其中Z如上所述)處理式II化合物在合適的惰性溶劑例如二氯甲烷中的溶液，可將式II游離堿再轉化成式I的鹽。
藥物組合物另一方面，本發明涉及用于治療增殖性疾病的式I或II化合物的藥物制劑。用于獸醫和人醫療用的本發明制劑包含活性組分與可藥用載體，并任選包含其它治療組分。載體必須在下述方面是“可接受的”與制劑的其它組分相配伍，并且對接受者無害。
方便起見，活性組分占制劑重量的0.1-100％。方便起見，制劑的劑量單位含有0.07mg-1g式I或II化合物。
術語“劑量單位”是指單位的、即單一的劑量，其能夠對患者給藥，并且可易于處理和包裝，保持物理和化學穩定的單位劑量形式，其中包含活性組分本身或活性組分與固體或液體藥物稀釋劑或載體的混合物。
制劑包括例如適于下列給藥方式的那些口服(包括持續釋放或定時釋放)、直腸給藥、非胃腸道給藥(包括皮下、腹膜內、肌內、關節內和靜脈內給藥)、透皮給藥、經眼給藥、局部給藥、經鼻給藥或頰給藥。
方便起見，制劑可以在單位劑型中提供，并且可通過制藥領域眾所周知的任何方法，例如在Remington，The Science and Practiceof Pharmacy，20thed.，2000中公開的方法制得。所有方法都包括將活性組分與構成一種或多種輔助組分的載體混合的步驟。制劑一般是這樣制得的將活性組分均勻且充分地混合到液體載體或細分散的固體載體或二者內，然后如果需要的話，將產品加工成所需制劑的形狀。
適于口服給藥的本發明制劑可以呈分別含有預定量活性組分的不連續單位例如膠囊、小藥囊、片劑或錠劑的形式；粉劑或粒劑的形式；在含水液體或非水液體例如乙醇或甘油中的溶液或懸浮液形式；或水包油乳劑或油包水乳劑的形式。這樣的油可以是食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。適用于水懸浮液的分散劑或懸浮劑包括合成或天然樹膠例如西黃蓍膠、藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性組分還可以以大丸劑、干藥糖劑或糊劑的形式給藥。
片劑可通過將活性組分任選與一種或多種輔助組分壓片或模制來制得。壓縮片可通過將可自由流動形式例如粉末或顆粒形式的活性組分在合適的機器中壓片來制得，其中活性組分任選與下列輔助組分混合粘合劑例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等；潤滑劑例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等；崩解劑例如淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、聚維酮等；或分散劑例如聚山梨醇酯80。模制片可通過將用惰性液體稀釋劑潤濕的活性組分粉末與適當載體的混合物在合適的機器中模制來制得。
用于直腸給藥的制劑可呈栓劑的形式，其中將本發明化合物與低熔點水溶性或不溶性固體例如可可脂、氫化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合，而酏劑可用棕櫚酸肉豆蔻酯制得。
適于非胃腸道給藥的制劑適宜地包括優選與接受者的血液等滲的活性組分的無菌油或水制劑，例如等滲鹽水、等滲葡萄糖溶液或緩沖溶液。可通過例如經由截留細菌的濾器過濾、向制劑中加入滅菌劑、將制劑輻射或將制劑加熱來將制劑適宜地滅菌。如在例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，vol.9，1994中公開的脂質體制劑也適于非胃腸道給藥。
或者，式I化合物可作為無菌固體制劑例如冷凍干燥粉末提供，其在臨用前易于溶解在無菌溶劑中。
透皮給藥制劑可呈硬膏劑或貼劑的形式。
適于經眼給藥的制劑可呈活性組分的無菌水制劑的形式，其可以呈微晶的形式，例如呈微晶水懸浮液的形式。脂質體制劑或生物可降解聚合物系統例如在Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，vol.2，1989中公開的那些也可用于提供用來經眼給藥活性組分。
適于局部或經眼給藥的制劑包括液體或半液體制劑例如搽劑、洗劑、凝膠劑、涂敷劑、水包油或油包水乳劑例如霜劑、膏劑或糊劑；或溶液或懸浮液例如滴劑。
適于經鼻或頰給藥的制劑包括粉劑、自推進和噴霧制劑例如氣霧劑和霧化劑。
除了上述組分以外，式I或II化合物的制劑還可以包含一種或多種另外的組分例如稀釋劑、緩沖劑、調味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑例如羥基苯甲酸甲酯(包括抗氧化劑)、乳化劑等。
在使用本發明的全身治療中，施用0.001-500mg/千克體重、優選0.002-100mg/kg哺乳動物體重例如0.003-20mg/kg或0.003-5mg/kg的式I或II化合物的日劑量，這一般相當于0.01-37000mg的用于成人的日劑量。然而，本發明還提供了用于以較長間隔例如每周、每3周或每個月給藥的化合物和組合物。在對皮膚病的局部治療中，施用含有0.1-750mg/g、優選0.1-500mg/g，例如0.1-200mg/g的式I或II化合物的膏劑、霜劑或洗劑。對于眼睛的局部使用，施用含有0.1-750mg/g、優選0.1-500mg/g例如0.1-200mg/g的式I或II化合物的膏劑、滴劑或凝膠劑。口服組合物配制成每個劑量單位含有0.07-1000mg、優選0.1-500mg式I或II化合物的制劑，優選片劑、膠囊或滴劑。
在優選的實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其中包含式I或II化合物和一種或多種用于治療增殖性疾病的其它藥物活性化合物。可與本發明化合物聯合使用的用于治療增殖性疾病的化合物的實例包括S-三嗪衍生物例如六甲蜜胺；酶例如天冬酰胺酶；抗生素例如博萊霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、伊達比星、絲裂霉素、表柔比星和普卡霉素；烷化劑例如白消安、卡鉑、卡氮芥、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷酰胺、達卡巴嗪、異環磷酰胺、羅氮芥、氮芥、美法侖、丙卡巴肼和噻替派；抗代謝物例如克拉屈濱、阿糖孢苷、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、羥基脲、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他濱、噴司他丁和硫鳥嘌呤；抗有絲分裂劑例如依托泊苷、紫杉醇、替尼泊苷、長春花堿、長春瑞濱和長春新堿；激素物質例如芳香酶抑制劑如氨魯米特，皮質類固醇例如地塞米松和強的松，和促黃體激素釋放激素(LH-RH)；抗雌激素例如他莫昔芬、福美坦和來曲唑；抗雄激素例如氟他胺；生物反應調節劑例如淋巴因子如阿地白介素和其它白介素；干擾素例如α-干擾素；生長因子例如紅細胞生成素、非格司亭和sagramostim；分化劑例如維生素D衍生物如全反式視黃酸；免疫調節劑例如左旋咪唑；和單克隆抗體、腫瘤壞死因子和血管生成抑制劑。最后，電離放射，雖然不容易定義為化合物，但是在腫瘤疾病的治療中對其依賴性很強，并且可以與本發明化合物聯合使用。由于接受抗腫瘤治療的患者經常經受嚴重的副作用，通常還需要施用自身不是抗腫瘤劑，但是有助于減輕副作用的治療劑。這樣的化合物包括氨磷汀、甲酰四氫葉酸和巰乙磺酸鈉。
在本發明聯合用藥組合物中，抗腫瘤化合物例如紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷、環磷酰胺、順鉑、卡鉑、長春新堿、吉西他濱、長春瑞濱、苯丁酸氮芥、阿霉素和美法侖顯得特別有效。
本發明聯合用藥組合物可作為化合物的混合物或者用于同時或順序給藥的單獨化合物提供。醫師或獸醫能夠決定順序給藥中的時間間隔。
另一方面，本發明涉及治療或改善增殖性疾病或病癥的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用其量足以治療或改善所述增殖性疾病或病癥的包含式I或II化合物的藥物組合物，其中所述化合物在給藥后能被酶促水解以生成式III化合物，并任選與另外的抗腫瘤化合物和/或電離放射聯合使用。
通過本發明方法治療的增殖性疾病或病癥特別包括多種癌癥和腫瘤疾病或病癥，包括白血病、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓發育不良、多發性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、小細胞或非小細胞性肺癌、胃癌、腸癌或結腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌、頭癌、腦癌或頸癌、泌尿道癌、腎癌或膀胱癌、惡性黑素瘤、肝癌、子宮癌或胰腺癌。
本發明還涉及任選與如上所述的其它抗腫瘤化合物聯合使用的式I或II化合物在制備藥物中的應用。特別是，所述藥物是用于治療增殖性疾病，例如如上所述的癌癥。
如上所述，優選通過非胃腸道給藥途徑施用本發明化合物，例如以用于靜脈內注射或輸注的液體、優選水溶液的形式給藥。本發明化合物的合適劑量特別取決于患者的年齡和病癥、欲治療疾病的嚴重程度以及執業醫師眾所周知的其它因素。依據不同的給藥方案，本發明化合物可以以例如每日或每周的間隔口服給藥或非胃腸道給藥。單一劑量一般為0.1-400mg/kg體重。對于非胃腸道給藥，本發明化合物可作為快速濃注劑(即一下子施用所有劑量)施用，或以均分劑量每天分兩次或更多次施用，或優選以靜脈內輸注的形式施用。
在下列實施例中更詳細地描述本發明，這些實施例不是以任何方式限制所要求保護的本發明范圍。
實施例對于1H核磁共振(NMR)光譜(300MHz)和13C NMR(75.6MHz)，化學位移值是相對于四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)或氘代氯仿(δ＝76.81，用于13C NMR)內標給出的。除非給出了范圍，否則定義(單峰(s)，雙峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q))或未給出(寬峰(br))的多重峰的值是在約中點給出的。所用的無機溶劑是無水的。
制備1.
碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯以將溫度保持在10℃以下的速度將氯甲酸氯甲酯(2.94ml)加到三甘醇一甲醚(4.70ml)在二氯甲烷(30ml)內的冰冷溶液中，然后加入吡啶(2.93ml)。在室溫攪拌過夜后，將該反應混合物用0.5MHCl洗滌2次，然后用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發，然后真空蒸餾，在0.03毫巴的沸點102-108℃，獲得了本標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ＝5.73(s，2H)，4.37(m，2H)，3.75(m，2H)，3.70-3.60(m，6H)，3.55(m，2H)，3.38(s，3H)制備2.
碳酸氯甲基2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基酯本標題化合物是通過制備1中描述的方法，但是用二甘醇一甲醚代替三甘醇一甲醚制得的。無色油狀物，在0.03毫巴的沸點80-82℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.74(s，2H)，4.38(m，2H)，3.75(m，2H)，3.66(m，2H)，3.55(m，2H)，3.38(s，3H)制備3.
碳酸氯甲基2-甲氧基乙基酯本標題化合物是通過制備1中描述的方法，但是用乙二醇一甲醚代替三甘醇一甲醚制得的。無色油狀物，在0.03毫巴的沸點36℃。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.74(s，2H)，4.37(m，2H)，3.64(m，2H)，3.40(s，3H)制備4.
碳酸1-氯乙基2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基酯本標題化合物是通過制備1中描述的方法，但是用二甘醇一甲醚代替三甘醇一甲醚，并且用氯甲酸1-氯乙酯代替氯甲酸氯甲酯制得的。無色油狀物，在0.03毫巴的沸點82-88℃。
13C NMR(CDCl3)δ＝152.9，84.6，71.9，70.6，68.7，67.8，59.1，25.2制備5.
碳酸碘甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯將碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯(9g)加到碘化鈉(21.07g)在丙酮(45ml)內的溶液中。在40℃攪拌2.5小時后，將該反應混合物在冰中冷卻，過濾并真空蒸發。將殘余物至于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發。在硅膠上純化，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，獲得了本標題化合物，為淺黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.95(s，2H)，4.37(m，2H)，3.74(m，2H)，3.7-3.5(m，8H)，3.38(s，3H)制備6碳酸1-碘乙基2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基酯本標題化合物是按照制備5中描述的方法，但是用碳酸1-氯乙基2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯。所得油狀物含有35％本標題化合物和65％原料。該混合物不用進一步純化直接用于下一步驟。
制備7.
2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酸氯甲酯該化合物是按照Synthetic Communications 14，857-864(1984)中描述的一般方法，由2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酸和氯硫酸氯甲酯制得的。通過真空蒸餾純化所得油狀物，在0.06毫巴的沸點130-132℃。
13C NMR(CDCl3)δ＝168.8，72.0，71.1，70.7，70.6，70.6，70.6，68.6，68.5，59.0制備8.
碳酸氯甲基2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯按照制備1中描述的方法，但是用四甘醇一甲醚代替三甘醇一甲醚，制得了本標題化合物。黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)δ＝153.4，72.2，72.0，70.7，70.7，70.6，70.5，68.6，68.1，59.0制備9.
碳酸碘甲基2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯按照制備5中描述的方法，但是用碳酸氯甲基2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，制得了本標題化合物。所得微紅-黃色油狀物不用進一步純化直接用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.95(s，2H)，4.36(m，2H)，3.74(m，2H)，3.70-3.50(m，12H)，3.38(s，3H)制備10.
琥珀酸氯甲基芐基酯按照制備7中描述的方法，但是用琥珀酸一芐基酯代替2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酸，制得了本標題化合物。通過真空蒸餾純化所得油狀物，在0.4毫巴的沸點145-151℃。
13C NMR(CDCl3)δ＝171.6，170.4，135.6，128.6，128.4，128.3，68.8，66.7，29.0，28.8制備11.
N-叔丁氧基羰基-(L)-纈氨酸氯甲酯按照制備7中描述的方法，但是用N-叔丁氧基羰基-(L)-纈氨酸代替2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酸，制得了本標題化合物。通過硅膠色譜純化所得油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.87(1H，d)，5.62(1H，d)，5.0(1H，br)，4.27(1H，m)，2.17(1H，m)，1.45(9H，s)，1.00(3H，d)，0.93(3H，d)制備12.
N-叔丁氧基羰基-甘氨酸氯甲酯按照制備7中描述的方法，但是用N-叔丁氧基羰基-甘氨酸代替2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基乙酸，制得了本標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.75(2H，s)，5.05(1H，br)，3.99(2H，d)，1.46(9H，s)制備13.
碳酸氯甲基2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯按照制備1中描述的方法，但是用五甘醇一甲醚代替三甘醇一甲醚，制得了本標題化合物。黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.73(s，2H)，4.37(m，2H)，3.74(m，2H)，3.65(m，14H)，3.55(m，2H)，3.38(s，3H)制備14.
碳酸氯甲基2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)乙氧基)-乙基酯按照制備1中描述的方法，但是用六甘醇一甲醚代替三甘醇一甲醚，制得了本標題化合物。黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.74(s，2H)，4.37(m，2H)，3.75(m，2H)，3.65(m，18H)，3.53(m，2H)，3.38(s，3H)制備15.
碳酸碘甲基2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)乙基酯按照制備5中描述的方法，但是用碳酸氯甲基2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，制得了本標題化合物。在硅膠上純化，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，獲得了本標題化合物，為淺黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.95(s，2H)，4.36(m，2H)，3.74(m，2H)，3.65(m，14H)，3.64(m，2H)，3.38(s，3H)制備16.
碳酸碘甲基2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯按照制備5中描述的方法，但是用碳酸氯甲基2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，制得了本標題化合物。在硅膠上純化，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，獲得了本標題化合物，為淺黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.95(s，2H)，4.36(m，2H)，3.74(m，2H)，3.65(m，18H)，3.55(m，2H)，3.38(s，3H)制備17.
碳酸氯甲基3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基酯按照制備1中描述的方法，但是用3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙醇代替三甘醇一甲醚，制得了本標題化合物。無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.73(s，2H)，4.7(Br，1H)，4.29(t，2H)，3.22(q，2H)，1.90(m，2H)，1.44(s，9H)制備18碳酸碘甲基3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基酯按照制備5中描述的方法，但是用碳酸氯甲基3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，制得了本標題化合物。在硅膠上純化，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脫。淺黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.95(s，2H)，4.68(Br，1H)，4.29(t，2H)，3.21(q，2H)，1.89(m，2H)，1.44(s，9H)制備19N-(3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基)-氨基甲酸氯甲酯在攪拌下，將氯甲酸氯甲酯(2.84g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加到3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基胺(3.49g)和二異丙基乙胺(3.10g)在二氯甲烷(30ml)內的冰冷溶液中。在室溫攪拌3小時后，依次用冰冷的0.5M鹽酸、水和碳酸氫鈉水溶液萃取該混合物。用硫酸鎂干燥，真空蒸發，獲得了本標題化合物，為無色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.75(s，2H)，5.74(Br，1H)，4.77(Br，1H)，3.27(q，2H)，3.19(q，2H)，1.65(m，2H)，1.44(s，9H)制備20N-(3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基)-氨基甲酸碘甲酯在室溫將N-(3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基)氨基甲酸氯甲酯(2g)和碘化鈉(4.5g)在乙腈(15ml)中的溶液攪拌1小時，真空蒸發，再溶解在二氯甲烷中，并過濾。將濾液真空蒸發，通過硅膠色譜純化殘余物，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脫，獲得了本標題化合物，為無色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.97(s，2H)，5.65(Br，1H)，4.77(Br，1H)，3.26(q，2H)，3.19(q，2H)，1.66(m，2H)，1.44(s，9H)制備215-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酸氯甲酯該化合物是按照制備7中描述的方法，但是用5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酸代替2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基-乙酸制得的。將粗產物在乙醚與水之間分配。分離出有機相，用硫酸鎂干燥。真空蒸發，獲得了無色油狀物，不用進一步純化直接用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.70(s，2H)，4.6(Br，1H)，3.13(q，2H)，2.42(t，2H)，1.69(m，2H)，1.53(m，2H)，1.44(s，9H)制備225-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酸碘甲酯按照制備5中描述的方法，但是用5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酸氯甲酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，制得了本標題化合物。將所得無色油狀物在冰箱中結晶。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.90(s，2H)，4.55(q，1H)，3.12(q，2H)，2.36(t，2H)，1.66(m，2H)，1.52(m，2H)，1.44(s，9H)制備23琥珀酸氯甲基叔丁基酯按照制備7中描述的方法，但是用琥珀酸一叔丁酯代替2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酸。通過硅膠色譜純化粗產物，用石油醚/乙酸乙酯(9∶1)洗脫。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.71(s，2H)，2.7-2.5(m，4H)，1.45(s，9H)制備24N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酸氯甲酯在攪拌下將氯甲酸氯甲酯(1.69g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液滴加到甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(2.0g)和二異丙基乙胺(3.7g)在二氯甲烷(20ml)內的冰冷溶液中。在室溫攪拌2小時后，依次用冰冷的0.5M鹽酸、水和碳酸氫鈉水溶液萃取該混合物。用硫酸鎂干燥，真空蒸發，獲得了本標題化合物，為無色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.75(s，2H)，5.42(Br，1H)，3.91(d，2H)，1.48(s，9H)制備25N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酸碘甲酯按照制備20中描述的方法，但是用N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酸氯甲酯代替N-(3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基)-氨基甲酸氯甲酯，制得了本標題化合物。淺黃色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.97(s，2H)，5.34(Br，1H)，3.88(d，2H)，1.47(s，9H)制備26碳酸氯甲基1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基酯按照制備1中描述的方法，但是用1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-哌啶代替三甘醇一甲醚，制得了本標題化合物。淺紅色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.73(s，2H)，4.88(m，1H)，3.71(m，2H)，3.26(m，2H)，1.93(m，2H)，1.72(m，2H)，1.46(s，9H)制備27碳酸碘甲基1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基酯按照制備5中描述的方法，但是用碳酸氯甲基1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，制得了本標題化合物。通過硅膠色譜純化所得油狀物，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.95(s，2H)，4.87(m，1H)，3.71(m，2H)，3.26(m，2H)，1.93(m，2H)，1.71(m，2H)，1.46(s，9H)制備28碳酸氯甲基叔丁氧基羰基甲基酯按照制備1中描述的方法，但是用羥乙酸叔丁酯代替三甘醇一甲醚，制得了本標題化合物。無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.76(s，2H)，4.58(s，2H)，1.49(s，9H)制備29碳酸碘甲基叔丁氧基羰基甲基酯將碳酸氯甲基叔丁氧基羰基甲基酯(6.45g)加到碘化鈉(16.5g)在乙腈(65ml)內的溶液中。在40℃攪拌4小時后，將該反應混合物在冰中冷卻，過濾并真空蒸發。將殘余物至于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發。在硅膠上純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，獲得了本標題化合物，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝5.98(s，2H)，4.56(s，2H)，1.49(s，9H)制備30.
碳酸α-氯芐基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯以將溫度保持在10℃以下的速度將氯甲酸α-氯芐酯(1g)加到三甘醇一甲醚(0.7ml)在二氯甲烷(5ml)內的冰冷溶液中，然后加入吡啶(0.43ml)。在室溫攪拌過夜后，將該反應混合物用0.5M HCl洗滌2次，然后用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發，然后通過硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，獲得了本標題化合物，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.54(m，2H)，7.41(m，3H)，7.26(s，1H)，4.40(m，2H)，3.76(m，2H)，3.66(m，4H)，3.63(m，2H)，3.53(m，2H)，3.36(s，3H)實施例11-[2-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物將N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(1.13g)與碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯(1.95g)的混合物至于100℃的預加熱的油浴中。15分鐘后，形成了澄清的橙色熔化物，45分鐘后，將該混合物冷卻至室溫，并加入EtOAc(5ml)。結晶出所需化合物，通過過濾將其分離。用異丙醇重結晶，獲得了分析純樣本。
13C NMR(DMSO)δ＝157.4，155.0，153.0，144.9，129.1，123.9，116.1，115.0，112.8，80.2，71.1，69.6，69.5，68.0，67.7，67.6，57.9，42.2，28.3，25.7，25.0實施例2.
1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物按照實施例1中描述的方法，但是用碳酸氯甲基酯2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，分離到了本標題化合物，為良好的結晶化合物。
13C NMR(DMSO)δ＝157.4，155.0，153.0，144.9，129.1，123.9，116.1，115.0，112.7，80.2，71.1，69.4，68.0，67.7，67.6，58.0，42.2，28.3，25.7，25.0實施例31-[2-甲氧基乙氧基)-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物按照實施例1中描述的方法，但是用碳酸氯甲基2-甲氧基乙基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯，分離到了本標題化合物，為結晶化合物。
13C NMR(DMSO)δ＝157.4，155.0，153.0，144.8，129.1，123.9，116.1，115.0，112.8，80.2，69.2，67.8，67.6，57.9，42.1，28.3，28.2，25.7，25.0實施例4.
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物將碳酸碘甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯(10g)加到N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(6.4g)在無水乙腈(240ml)內的熱溶液中，然后回流20分鐘。將該混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。將該結晶殘余物與乙酸乙酯(100ml)攪拌，并通過過濾分離。
1H NMR(DMSO)δ＝10.2(1H，br)，8.9(1H，br)，8.7(2H，d)，7.5(2H，br)，7.31(2H，d)，6.94(2H，d)，6.23(2H，s)，4.26(2H，m)，3.96(2H，t)，3.62(2H，m)，3.55-3.3(10H，m)，3.22(3H，s)，1.71(2H，m)，1.59(2H，m)，1.40(4H，m)實施例5.
N-[1-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基)-1，4-二氫吡啶-4-亞基]-N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)己基)-胍將實施例4的化合物溶解在二氯甲烷中，用過量碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發，獲得了本標題化合物，為黃色油狀物。
13C NMR(DMSO)δ＝157.4，153.3，129.1，123.9，116.1，79.1，71.2，69.6，69.5，67.8，67.7，67.6，61.6，57.9，28.4，25.9，25.4，25.0實施例6.
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物將實施例5的產物溶解在二氯甲烷中，并用過量HCl的乙醚溶液處理。將溶劑真空蒸發，將殘余物再溶解在少量二氯甲烷中。加入異丙醇，然后真空除去二氯甲烷，獲得了與實施例1產物相同的結晶形式的本標題化合物。
實施例7.
1-[1-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基)-乙基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物該化合物是按照實施例4、5和6的方法，但是用碳酸1-碘乙基2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基酯與相應的氯乙基化合物的混合物(制備6)代替碳酸碘甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯制得的。
1H NMR(DMSO)δ＝11.78(br，1H)，9.03(br，1H)，8.88(d，2H)，7.66(br，2H)，7.30(d，2H)，6.94(d，2H)，6.78(q，1H)，4.22(m，2H)，3.96(t，2H)，3.70-3.40(m，8H)，3.22(s，3H)，1.83(d，3H)，1.71(m，2H)，1.59(m，2H)，1.50-1.30(m，4H)實施例8.
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酰氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物該化合物是按照實施例1中描述的方法，但是用2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酸氯甲酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯制得的。將結晶形式的本標題化合物從異丙醇中重結晶。
13C NMR(DMSO)δ＝169.5，157.4，154.8，144.9，129.1，123.9，116.1，115.0，113.0，77.6，71.2，70.1，69.6，69.6，69.5，67.6，67.2，57.9，42.2，28.3，28.2，25.7，25.0實施例91-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物本標題化合物是按照實施例4、5和6中描述的方法，但是在實施例4中用碳酸碘甲基2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基代替碳酸碘甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯。結晶化合物(從異丙醇中結晶)。
13C NMR(DMSO)δ＝157.4，155.0，153.0，144.8，129.1，123.9，116.1，80.2，71.2，69.7，69.7，69.6，69.6，69.5，68.1，67.7，67.6，57.9，28.3，25.7，25.0實施例10.
1-新戊酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物將N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)-胍(0.5g)和新戊酸氯甲酯(1ml)置于100℃的預先加熱的油浴中。10分鐘后形成了澄清的黃色溶液，幾分鐘后發生了自動結晶。在100℃又過了15分鐘后，將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc處理。通過過濾分離結晶產物，并從異丙醇中重結晶。
13C NMR(DMSO)δ＝176.5，157.4，154.8，144.5，129.1，123.9，116.1，115.0，77.8，67.6，38.2，28.3，26.3，25.7，25.0實施例11.
1-乙酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物本標題化合物是按照實施例10中描述的方法，但是用乙酸氯甲酯代替新戊酸氯甲酯制得的。在Sephadex LH-20上通過色譜法純化粗產物，用二氯甲烷/己烷/甲醇(75∶15∶10)洗脫，然后從異丙醇中結晶。
13C NMR(DMSO)δ＝169.6，157.4，154.8，144.7，129.1，123.9，116.1，115.1，112.8，77.6，67.6，42.1，28.4，28.2，25.7，25.0，20.3
實施例12.
1-(L)-纈氨酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，鹽酸鹽將N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)-胍(1.0g)與N-叔丁氧基羰基-(L)-纈氨酸氯甲酯(3.4g)的混合物在90℃的預加熱的油浴中放置70分鐘。冷卻至室溫后，用乙醚研制該反應混合物，以除去未反應的氯甲酯。將剩余油狀物置于二氯甲烷中，用過量碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相干燥，真空蒸發，獲得了油狀物，通過硅膠色譜純化。將所需中間體溶解在二氯甲烷中，在室溫用氯化氫的乙醚溶液處理75分鐘。通過過濾分離結晶產物，用乙醚洗滌，并真空干燥。從甲醇/乙醚中重結晶，獲得了分析純的本標題化合物。
1H NMR(D2O)δ＝8.84(2H，d)，7.7(2H，br)，7.41(2H，d)，7.05(2H，d)，6.55(2H，dd)，4.34(1H，d)，4.15(2H，t)，3.62(2H，t)，2.53(1H，m)，2.0-1.7(4H，m)，1.65-1.45(4H，m)，1.13(6H，t)實施例13.
1-甘氨酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，鹽酸鹽本標題化合物是按照實施例12中描述的方法，但是用N-叔丁氧基羰基-甘氨酸氯甲酯代替N-叔丁氧基羰基-(L)-纈氨酸氯甲酯制得的。本標題化合物是作為無定形粉末分離出來的。
13C NMR(DMSO)δ＝166.9，157.4，145.0，129.1，123.9，116.1，78.1，67.6，28.3，25.7，25.0實施例14.
1-[一芐基琥珀酰氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物。
該化合物是按照實施例1中描述的方法，但是用琥珀酸氯甲基芐基酯代替碳酸氯甲基2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯制得的。本標題化合物是作為良好的結晶化合物分離出來的。
13C NMR(DMSO)δ＝171.5，171.3，157.4，154.7，144.7，135.9，129.1，128.3，127.9，127.8，123.9，116.1，114.8，77.6，67.6，65.6，28.3，28.2，25.7，25.0實施例15.
1-[2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物。
本標題化合物是按照實施例4、5和6中的方法，但是在實施例4中用碳酸碘甲基2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯代替碳酸碘甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯。結晶化合物(從異丙醇中結晶)。
1H NMR(DMSO)δ＝8.9(Br，1H)，8.7(Br，2H)，7.5(Br，2H)，7.30(d，2H)，6.94(d，2H)，6.20(s，2H)，4.25(m，2H)，3.95(t，2H)，3.62(m，2H)，3.50(s，16H)，3.43(m，2H)，3.23(s，3H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.40(m，4H)實施例16.
1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙氧基-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物本標題化合物是按照實施例4、5和6中的方法，但是在實施例4中用碳酸碘甲基2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙基酯代替碳酸碘甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯。結晶化合物(從異丙醇中結晶)。
1H NMR(DMSO)δ＝11.8(Br，1H)，9.0(Br，1H)，8.7(Br，2H)，7.5(Br，2H)，7.30(d，2H)，6.94(d，2H)，6.21(s，2H)，4.25(m，2H)，3.95(t，2H)，3.62(m，2H)，3.49(s，20H)，3.42(m，2H)，3.23(s，3H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.40(m，4H)
實施例17.
1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’氰基-N″-(9-(二乙氧基膦酰基氧基)-壬基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物將碳酸碘甲基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯(3.2g)加到N-(9-(二乙氧基膦酰基氧基)-壬基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(2.5g)在無水乙腈(85ml)內的熱溶液中，然后回流20分鐘。將該混合物冷卻至室溫。真空除去溶劑。將所得油狀物置于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發，獲得了油狀物，將其溶解在乙酸乙酯中，加入水，通過向該攪拌的混合物中加入鹽酸來將pH-值降至2。分離出水相，冷凍干燥。加入乙酸乙酯后，分離出結晶形式的本標題化合物。
13C NMR(DMSO)δ＝155.2，154.8，153.0，144.5，115.3，112.6，80.1，71.2，69.6，69.5，68.0，67.7，66.8，63.0，57.9，42.1，29.6，28.7，28.4，28.3，26.0，24.8，15.9實施例181-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N-胍基]吡啶鎓碘化物按照實施例4中描述的方法，但是用N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍代替N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍，制得了結晶形式的本標題化合物。
1H NMR(DMSO)δ＝11.2(Br，1H)，8.88(Br，1H)，8.71(d，2H)，7.48(Br，2H)，6.72(t，1H)，6.22(s，2H)，4.26(m，2H)，3.63(m，2H)，3.6-3.3(m，8H)，3.21(s，3H)，2.87(q，2H)，1.55(t，2H)，1.37(s，9H)，1.4-1.15(m，20H)實施例19.
1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基]-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物將實施例18的化合物懸浮在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌。分離出有機相，加入水，在攪拌下加入鹽酸至pH＝2.2。分離出水相并冷凍干燥，獲得了殘余物，加入乙酸乙酯后，分離出了結晶形式的本標題化合物。
13C NMR(DMSO)δ＝155.6，155.2，153.1，144.9，115.1，112.8，80.3，77.3，71.3，69.7，69.6，68.1，67.8，58.0，42.4，29.5，29.0，28.7，28.6，28.3，26.3，26.1實施例20.
1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(12-叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物按照實施例9中描述的方法，但是用N-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)-胍代替N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)-胍，制得了本標題化合物。
實施例21.
1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物將碳酸碘甲基3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基酯(2.5g)加到N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N’-(4-吡啶基)-胍(1.7g)在無水乙腈(90ml)內的熱溶液中，然后回流20分鐘。冷卻至室溫后，本標題化合物結晶出來，通過過濾分離。
1H NMR(DMSO)δ＝11.2(Br，1H)，8.9(Br，1H)，8.72(d，2H)，7.5 Br，2H)，7.30(d，2H)，6.94(d，2H)，6.85(t，1H)，6.21(s，2H)，4.14(t，2H)，3.96(t，2H)，3.33(q，2H)，2.97(q，2H)，1.75-1.35(m，10H)，1.36(s，9H)實施例22.
1-[3-氨基-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，鹽酸鹽將1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物(2.2g)與過量碳酸氫鈉振搖。用硫酸鎂將有機相干燥并過濾。在攪拌下將澄清的濾液在冰中冷卻，用過量氯化氫的乙醚溶液處理。移去冰浴，攪拌45分鐘后，真空除去溶劑。加入乙酸乙酯，通過過濾分離出結晶物質。從乙醇中重結晶，獲得了分析純的本標題化合物。
13C NMR(DMSO)δ＝157.4，155.0，152.8，144.8，129.1，123.9，116.1，115.1，112.8，80.2，67.6，66.0，35.6，28.3，25.9，25.7，25.0實施例231-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物將N-(3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基)氨基甲酸碘甲酯(0.5g)加到N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(0.35g)在無水乙腈(15ml)內的熱溶液中，然后回流20分鐘。冷卻至室溫并真空蒸發后，將本標題化合物從乙酸乙酯中重結晶，并通過過濾分離。
1H NMR(DMSO)δ＝11.2(Br，1H)，8.9(Br，1H)，8.68(d，2H)，7.73(t，1H)，7.5(Br，2H)，7.31(d，2H)，6.94(d，2H)，6.75(t，1H)，6.12(s，2H)，3.95(t，2H)，3.30(q，2H)，2.99(q，2H)，2.89(q，2H)，1.73-1.35(m，10H)，1.36(s，9H)實施例241-[3-氨基丙基-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，鹽酸鹽本標題化合物是按照實施例22中描述的方法，但是用1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物代替1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物制得的。從異丙醇中結晶，并從甲醇/乙醚中重結晶，分離到了產物，為淺黃色粉末。
1H NMR(DMSO)δ＝11.9(Br，1H)，9.1(Br，1H)，8.71(d，2H)，8.03(Br，3H)，7.96(t，1H)，7.60(Br，2H)，7.30(d，2H)，6.95(d，2H)，6.13(s，2H)，3.95(t，2H)，3.36(q，2H)，3.06(q，2H)，2.75(m，2H)，1.69(m，4H)，1.58(m，2H)，1.40(m，4H)實施例251-[5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物將5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酸碘甲酯(1.5g)加到N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(1.04g)在無水乙腈(45ml)內的熱溶液中，然后回流20分鐘。冷卻至室溫后，真空蒸發，將本標題化合物從乙酸乙酯中結晶，通過過濾分離出乙酸乙酯，為淺黃色粉末。
1H NMR(DMSO)δ＝11.2(Br，1H)，8.9(Br，1H)，8.88(d，2H)，7.48(Br，2H)，7.30(d，2H)，6.95(d，2H)，6.76(t，1H)，6.18(s，2H)，3.95(t，2H)，3.30(q，2H)，2.88(q，2H)，2.41(t，2H)，1.75-1.35(m，12H)，1.36(s，9H)實施例261-[5-氨基-戊酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，鹽酸鹽該化合物是按照實施例22中描述的方法，但是用1-[5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物代替1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物制得的。從乙酸乙酯中分離出無色粉末形式的本標題化合物。
1H NMR(DMSO)δ＝12.0(Br，1H)，9.2(Br，1H)，8.78(d，2H)，8.07(Br，3H)，7.65(Br，2H)，7.30(d，2H)，6.95(d，2H)，6.22(s，2H)，3.96(t，2H)，3.41(m，2H)，2.74(m，2H)，2.44(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，6H)，1.40(m，4H)實施例271-[3-(叔丁氧基羰基)-丙酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物將N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(2.0g)與琥珀酸氯甲基叔丁基酯(3.01g)的混合物置于90℃的預加熱的油浴中。20分鐘后，形成了澄清的熔化物，又過了20分鐘后，將該混合物冷卻至室溫，并加入EtOAc(10ml)。所需化合物結晶出來，通過過濾分離。
13C NMR(DMSO)δ＝171.4，170.8，157.4，154.7，144.8，129.1，123.9，116.1，115.0，112.7，80.1，77.5，67.6，42.2，29.4，28.4，28.3，28.2，27.6，25.7，25.0實施例281-[3-羧基-丙酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物在攪拌下將5M氯化氫的乙醚溶液(2.6ml)加到1-[3-(叔丁氧基羰基)-丙酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物(0.78g)在二氯甲烷(35ml)內的冰冷溶液中。在室溫攪拌3小時，將溶劑真空蒸發；加入異丙醇，通過過濾分離出本標題化合物，并從異丙醇中重結晶。
13C NMR(DMSO)δ＝173.1，171.6，157.4，154.7，144.8，129.1，123.9，116.1，115.0，112.9，77.5，67.6，42.2，28.4，28.4，28.2，25.7，25.4，25.0實施例291-[N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物將N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酸碘甲酯(2.84g)加到N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(2.23g)在無水乙腈(100ml)內的熱溶液中，然后回流20分鐘。冷卻至室溫后，真空蒸發，從乙酸乙酯中結晶出本標題化合物，通過過濾分離，為淺黃色粉末。
1H NMR(DMSO)δ＝11.2(Br，1H)，8.9(Br，1H)，8.69(d，2H)，8.13(t，1H)，7.51(Br，2H)，7.31(d，2H)，6.94(d，2H)，6.16(s，2H)，3.96(t，2H)，3.66(d，2H)，3.3(q，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.48-1.34(m，4H)，1.38(s，9H)實施例301-[N-(羧基甲基)-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物將1-[N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物(2.0g)在二氯甲烷(60ml)中的懸浮液與過量碳酸氫鈉一起振搖。用硫酸鎂將有機相干燥并過濾。在攪拌下將澄清的濾液在冰中冷卻，用5M氯化氫的乙醚溶液(5.8ml)處理。移去冰浴，攪拌4小時后，真空除去溶劑。加入異丙醇，通過過濾收集無色結晶產物。
13C NMR(DMSO)δ＝170.7，157.4，154.7，144.6，129.1，123.9，116.1，115.0，112.8，78.2，67.6，42.0，28.3，28.2，25.7，25.4，25.0，21.4實施例311-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物將碳酸碘甲基1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基酯(3.0g)加到N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(1.93g)在無水乙腈(80ml)內的熱溶液中，然后回流20分鐘。冷卻至室溫并真空蒸發后，從乙酸乙酯中結晶本標題化合物，通過過濾分離，為淺黃色粉末。
1H NMR(DMSO)δ＝11.3(Br，1H)，8.92(Br，1H)，8.72(d，2H)，7.49(Br，2H)，7.30(d，2H)，6.95(d，2H)，6.22(s，2H)，4.80(m，1H)，3.96(t，2H)，3.52(m，2H)，3.35(m，2H)，3.19(m，2H)，1.83(m，2H)，1.71(m，2H)，1.63-1.43(m，8H)，1.39(s，9H)實施例321-[4-哌啶基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，鹽酸鹽將1-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基-羰基氧基-甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物(1.0g)在二氯甲烷(30ml)中的懸浮液與過量碳酸氫鈉一起振搖。用硫酸鎂將有機相干燥，過濾。在攪拌下將該澄清的濾液在冰中冷卻，用過量氯化氫的乙醚溶液處理。移去冰浴，攪拌4小時后，將溶劑真空蒸發。將殘余物從乙醇中結晶，獲得了分析純的本標題化合物。
1H NMR(DMSO)δ＝11.9(Br，1H)，9.22(Br，3H)，8.73(d，2H)，7.58(Br，2H)，7.30(d，2H)，6.95(d，2H)，6.22(s，2H)，4.88(m，1H)，3.96(t，2H)，3.44(Br，2H)，3.09(m，4H)，2.07(m，2H)，1.89(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.41(m，4H)實施例331-[叔丁氧基羰基甲氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物將碳酸碘甲基叔丁氧基羰基甲基酯(6.9g)加到N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍(5.42g)在無水乙腈(240ml)內的熱溶液中。冷卻至室溫并真空蒸發后，從乙酸乙酯結晶本標題化合物，通過過濾分離，為淺黃色粉末。
1H NMR(DMSO)δ＝11.2(bs，1H)，8.94(bs，1H)，8.74(d，2H)，7.51(bs，2H)，7.31(d，2H)，6.95(d，2H)，6.29(s，2H)，4.67(s，2H)，3.96(t，2H)，3.29(m，2H)，1.69(m，2H)，1.58(m，2H)，1.43(m，4H)，1.43(s，9H)實施例34
1-[羧基甲氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物按照實施例30中描述的方法，但是用1-[叔丁氧基-羰基甲氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯-苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物代替1-[N-(叔丁氧基-羰基甲基)-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物，制得了本標題化合物。
1H NMR(DMSO)δ＝13.2(bs，1H)，11.9(bs，1H)，9.56(bs，1H)，8.72(d，2H)，7.70(bs，2H)，7.30(d，2H)，6.94(d，2H)，6.27(s，2H)，4.68(s，2H)，3.96(t，2H)，3.38(bm，2H)，1.69(bm，2H)，1.59(m，2H)，1.41(bm，4H)實施例35N-[1-(α-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基)芐基)-1，4-二氫吡啶-4-亞基]-N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)己基)-胍將N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N’-(4-吡啶基)-胍(67mg)與碳酸α-氯芐基2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙基酯(150mg)置于90℃的預加熱的油浴中。10分鐘后，形成了澄清的黃色熔化物，又過了20分鐘后，將該混合物冷卻至室溫，并加入EtOAc(4ml)。傾析并真空蒸發，獲得了殘余物，用乙醚處理。傾析出乙醚后，將殘余物置于在二氯甲烷中，用過量碳酸氫鈉洗滌。通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗滌，獲得了本標題化合物，為無色油狀物。
1H NMR(DMSO)δ＝7.70(d，2H)，7.48(m，5H)，7.42(s，1H)，7.30(d，2H)，6.92(d，2H)，6.13(d，2H)，4.32(m，2H)，3.95(t，2H)，3.65(t，2H)，3.52(m，6H)，3.42(m，2H)，3.22(s，3H)，3.10(m，2H)，1.2-1.8(m，8H)實施例36式I化合物在水中的溶解度通過下述方法測定本發明化合物在水中的溶解度將化合物在水中于室溫振搖1小時，然后過濾，并通過HPLC測定濾液中的化合物濃度。將在實施例8和9中制得的化合物的溶解度與母化合物N-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N’-氰基-N″-(4-吡啶基)-胍的溶解度進行比較。結果如下表1所示。
表1
表1中的數據清楚地表明，通過使用本發明的前藥可顯著增加溶解度。該活性化合物實際上是不溶的，而本發明前藥以大于50mg/g的溶解度溶解，這使得其能夠用于制備藥物。
權利要求
1.式I化合物 其中X1和X2獨立地代表一個鍵；直鏈、支鏈和/或環狀烴二基，所述烴基可任選被一個或多個下列基團取代羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；亞雜芳基或非芳族雜環烴二基，所有這些基團可任選被一個或多個下列基團取代直鏈、支鏈和/或環狀非芳族烴基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、甲酰基、氨基羰基或烷基羰基氨基；Y1和Y2獨立地代表一個鍵、醚二基(R’-O-R″)、氨二基(R’-N-R″)、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-CO、CO-NH、SO2-N(R’)、亞甲基或N(R’)-SO2，其中R’和R″獨立地代表含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烴二基；Y3代表O、O-C(O)、C(O)-O、N(R8)，R8是氫或C1-4烷基；R1代表氫或任選被苯基取代的直鏈、支鏈和/或環狀烷基；或芳族烴基；R2代表芳基、雜芳基或非芳族雜環烴基，所有這些基團都可任選被取代；四氫吡喃基氧基、二-(C1-4烷氧基)膦酰基氧基或C1-4烷氧基羰基氨基；R3代表氫；直鏈、支鏈和/或環狀烴基，所述基團可任選被一個或多個下列基團取代氨基、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羥基磺酰基氧基、二羥基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；雜芳基或非芳族雜環烴基，所有這些基團可任選被一個或多個下列基團取代直鏈、支鏈和/或環狀烴基、氨基、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羥基磺酰基氧基、二羥基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基； 其中s是1-200的整數；R6是氫或任選被取代的非芳族烴基；R7獨立地為氫或甲基；R4和R5獨立地代表氫；直鏈、支鏈和/或環狀烴基，所述基團可任選被鹵素、羥基、鹵素、氨基、硝基或氰基取代；A代表氫、任選取代的直鏈、支鏈和/或環狀烴基，羥基、鹵素、硝基、氰基、雜芳基、雜芳烷基或巰基；Z-是可藥用陰離子例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲磺酸根、對甲苯磺酸根、硝酸根或磷酸根；m和r獨立地為0-4的整數；且n是0或1。
2.通式II化合物 其中A、X1、X2、Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3、R5、m、n和r如權利要求1所述。
3.權利要求1或2的化合物，其中X1和Y1都是鍵；X2是直鏈、支鏈或環狀飽和或不飽和C4-20烴二基；Y2是O、S、C(O)或亞甲基；R1是氫、直鏈或支鏈C1-4烷基、芳烷基或芳基；R2是任選取代的芳基、雜芳基、二-(C1-4烷氧基)膦酰基氧基、C1-4烷氧基羰基氨基或四氫吡喃基氧基；R3是氫、直鏈或支鏈C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，所有這些基團都可任選被氨基、羧基、氨基羰基或C1-4烷氧基羰基取代；任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或 其中s是1-200的整數；R6是氫或C1-4烷基；每個R7獨立地為氫或甲基；Y3是O或N(R8)，其中R8是氫或C1-4烷基；m和n獨立地為0或1；r是0；且Z-是可藥用陰離子例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲磺酸根、對甲苯磺酸根或硝酸根。
4.權利要求1或2的化合物，其中n是0，m是0，且R3是直鏈或支鏈C1-6烷基，所述烷基可任選被下列基團取代氨基、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羥基磺酰基氧基、二羥基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基。
5.權利要求1或2的化合物，其中n是1，m是0，Y3是NR8，其中R8如權利要求1所定義，且R3是氫、直鏈或支鏈C1-6烷基，所述烷基可任選被下列基團取代氨基、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羥基磺酰基氧基、二羥基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基；或者R8和R3與Y3的氮原子一起形成5、6或7元環。
6.權利要求1或2的化合物，其中n是1，m是0，Y3是O，且R3是直鏈或支鏈C1-6烷基，所述烷基可任選被下列基團取代氨基、羥基、羧基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、磺基、羥基磺酰基氧基、二羥基膦酰基氧基、膦酰基、磺氨基、氨基磺酰基、氨基酰基氨基或二烷氧基膦酰基。
7.權利要求1或2的化合物，其中n是1，m是0或1，Y3是O，且R3是R6-(O-CH2-CH2)s-，其中s是1-150的整數，包括1-120的整數，包括1-80的整數，包括1-50的整數，包括1-30的整數，包括1-20的整數，且R6是氫、甲基或乙基。
8.權利要求7的化合物，其中s是2-10的整數，包括3、4或5，且R6是甲基。
9.權利要求1或2的化合物，其中n是1，m是0，Y3是O，R3是5、6或7元非芳族雜環烴。
10.權利要求9的化合物，其中R3是吡咯烷基、哌啶基或六氫-1H-氮雜基。
11.權利要求1-10的化合物，其中R2是任選取代的芳基。
12.權利要求11的化合物，其中R2是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、三氟甲基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、氨基羰基、氨磺酰基或C1-4羥基烷基。
13.權利要求12的化合物，其中所述取代基是鹵素，包括氯。
14.權利要求1-13任一項的化合物，其中Y1是一個鍵，且Y2是O。
15.權利要求1-14任一項的化合物，其中X1是一個鍵，且X2是C4-12烴二基。
16.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-[2-甲氧基乙氧基)-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物；N-[1-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基)-1，4-二氫吡啶-4-亞基]-N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)己基)-胍；1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-[1-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基-羰基氧基)-乙基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙酰氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-新戊酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-乙酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-(L)-纈氨酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，鹽酸鹽；1-甘氨酰氧基甲基-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，鹽酸鹽；1-[一芐基琥珀酰氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-[2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]吡啶鎓氯化物；1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-乙氧基-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(9-(二乙氧基膦酰基氧基)-壬基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N-胍基]吡啶鎓碘化物；1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N-胍基]吡啶鎓氯化物；1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(12-(叔丁氧基羰基氨基)-十二烷基)-N-胍基]吡啶鎓氯化物；1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物；1-[3-氨基-丙基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，鹽酸鹽；1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙基-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物；1-[3-氨基丙基-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，鹽酸鹽；1-[5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-戊酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物；1-[5-氨基-戊酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，鹽酸鹽；1-[3-(叔丁氧基羰基)-丙酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-[3-羧基-丙酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-[N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物；1-[N-(羧基甲基)-氨基甲酰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；1-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物；1-[4-哌啶基氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯-苯氧基)-己基)-N-胍基]吡啶鎓氯化物，鹽酸鹽；1-[叔丁氧基羰基甲氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓碘化物；1-[羧基甲氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物；N-[1-(α-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基羰基氧基)芐基)-1，4-二氫吡啶-4-亞基]-N’-氰基-N”-(6-(4-氯苯氧基)己基)-胍。
17.藥物組合物，其中包含權利要求1-16任一項的式或II化合物，并任選包含一種或多種其它抗腫瘤化合物，以及任選包含可藥用賦形劑或稀釋劑。
18.藥物組合物，其中在單獨的容器中包含用于順序或同時給藥的權利要求1-16任一項的式或II化合物和其它抗腫瘤化合物，并任選包含可藥用賦形劑或稀釋劑。
19.權利要求17或18的組合物，其中所述化合物以單位劑量提供。
20.權利要求17-19任一項的組合物，其中所述化合物溶解在合適的可藥用溶劑中，所述溶劑選自例如水、等滲鹽水、等滲葡萄糖溶液或緩沖溶液。
21.權利要求17-20任一項的組合物，其中所述組合物是用于非胃腸道給藥，特別是用于靜脈內注射或輸注的組合物。
22.權利要求17-21任一項的組合物，其中所述其它抗腫瘤化合物選自S-三嗪衍生物、抗生素、烷化劑、抗代謝物、抗有絲分裂劑、激素物質、生物反應調節劑和血管生成抑制劑。
23.權利要求17-22任一項的組合物，其中所述式I或II化合物是1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，并且所述其它抗腫瘤劑選自紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷、環磷酰胺、順鉑、卡鉑、長春新堿、吉西他濱、長春瑞濱、苯丁酸氮芥、阿霉素和美法侖。
24.治療或改善增殖性疾病或病癥的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用包含有效量的式I或II根據權利要求1-16任一項的化合物的藥物組合物，并任選同時或順序施用一種或多種其它抗腫瘤化合物和/或電離放射。
25.權利要求24的方法，其中所述增殖性疾病或病癥是癌癥。
26.權利要求24的方法，其中所述癌癥選自白血病、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓發育不良、多發性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、小細胞或非小細胞性肺癌、胃癌、腸癌或結腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌、頭癌、腦癌或頸癌、泌尿道癌、腎癌或膀胱癌、惡性黑素瘤、肝癌、子宮癌或胰腺癌。
27.權利要求24-26任一項的方法，其中所述其它抗腫瘤化合物選自S-三嗪衍生物、抗生素、烷化劑、抗代謝物、抗有絲分裂劑、激素物質、生物反應調節劑和血管生成抑制劑。
28.權利要求24-27任一項的方法，其中所述式I或II化合物是1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，并且所述其它抗腫瘤劑選自紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷、環磷酰胺、順鉑、卡鉑、長春新堿、吉西他濱、長春瑞濱、苯丁酸氮芥、阿霉素和美法侖。
29.權利要求24-28任一項的方法，其中所述組合物是非胃腸道給藥，包括靜脈內給藥。
30.權利要求1-16任一項的式I或II化合物任選與一種或多種其它抗腫瘤化合物一起在制備用于治療或改善增殖性疾病或病癥的藥物中的應用。
31.權利要求30的應用，其中所述增殖性疾病是癌癥。
32.權利要求31的應用，其中所述癌癥選自白血病、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴性白血病、脊髓發育不良、多發性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、小細胞或非小細胞性肺癌、胃癌、腸癌或結腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌、頭癌、腦癌或頸癌、泌尿道癌、腎癌或膀胱癌、惡性黑素瘤、肝癌、子宮癌或胰腺癌。
33.權利要求30-32任一項的應用，其中所述其它抗腫瘤化合物選自S-三嗪衍生物、抗生素、烷化劑、抗代謝物、抗有絲分裂劑、激素物質、生物反應調節劑和血管生成抑制劑。
34.權利要求30-33任一項的應用，其中所述式I或II化合物是1-[2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-乙氧基)-乙氧基-羰基氧基甲基]-4-[N’-氰基-N″-(6-(4-氯苯氧基)-己基)-N-胍基]-吡啶鎓氯化物，并且所述其它抗腫瘤劑選自紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷、環磷酰胺、順鉑、卡鉑、長春新堿、吉西他濱、長春瑞濱、苯丁酸氮芥、阿霉素和美法侖。
35.權利要求30-34任一項的應用，其中所述藥物是用于非胃腸道給藥，包括靜脈內給藥的藥物。
36.權利要求35的應用，其中所述化合物溶解在合適的可藥用溶劑中。
37.權利要求36的應用，其中所述溶劑是水。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物，其中X
文檔編號C07D213/75GK1589262SQ01819244
公開日2005年3月2日 申請日期2001年11月14日 優先權日2000年11月21日
發明者E·T·賓德魯普, P-J·V·耶納 申請人:里奧制藥有限公司