專利名稱：三花接骨散的制備方法
技術領域：
本發明屬于中藥組合物的制備方法。
背景技術：
三花接骨散由三七、血竭、西紅花等18為中草藥合制而成，是一方純中藥制劑。“三花接骨散”，止痛快、止血快、消腫快和臨床治愈快，并能增強人體內礦物質含量，具有補骨、壯骨，使人延年益壽之功效。無論是粉碎性骨折或開放性骨折，老年人、中年人、青年人和少幼，無論是骨質疏松癥或糖尿病患者，均已臨床治愈成功。該三花接骨散中的一個重要成分馬錢子具有散血通經、消結止痛的作用。馬錢子含有吲哚類生物堿，總堿含量3% 5%，其中番木鱉堿(士的寧，strychnine)為主要活性成分，其次為馬錢子堿(brucine)，尚含多種微量生物堿，如a-及0 -可魯勃林(a -, -colubrine),異番木鳘喊(isostrychnine)、偽番木鳘喊(pseudostrychnine)、偽馬錢子堿(pseudobrucine)、番木鳘次堿(vomicine)、馬錢子新堿(novacine)、依卡精(icajine)等，這些生物堿中占比例最大的是番木鱉堿，其毒性很大，成人用5_10mg即可發生中毒現象，30mg可致死亡。為了降低毒性，傳統治療骨折的馬錢子的炮制方法是將每千每斤生馬錢子加甘草100克，同置缸內用冷水浸泡，每日換水一次，15天后將馬錢子毛刷凈，切片曬干，用細砂炒成黃色，再浸在童便中(冬季2 3周，夏季4飛天)，然后用流水沖洗一天半，陰干。這種方法雖然基本消除了馬錢子的毒性，但是，處理方法過于復雜、費時，尤其是需要大量的童尿，在現代工業中難以適用。馬錢子的其他炮制方法包括砂炙、油炙和水炙，在操作上簡便了些，但是，這些方法得到的制馬錢子仍然含有番木鱉堿，而且各批次的產品、不同提供商提供的產品在質量上難以穩定，在用藥安全上存在隱患。
發明內容
本發明的目的是提出一種新的三花接骨散的制備方法，以降低三花接骨散中馬錢子的毒性。本發明的另一個目的是提高馬錢子炮制的生產效率。根據本發明，通過微波照射炮制馬錢子，將其中的番木鱉堿和馬錢子堿轉化為各自的衍生物。進一步地，對馬錢子采取微波加熱的形式進行處理。更進一步地，在進行微波輻照之前，用過氧化物溶液氧化處理馬錢子。其中，所述過氧化物優選是過氧乙酸、過氧苯甲酸。較佳地，用紫外燈照射馬錢子粉末。更優選的方案是，將200目的馬錢子粉末鋪成不超過2cm的層，用每厘米100瓦的強紫外線高壓水銀燈照射15-20分鐘。本發明的方法還包括:將大黃、牛膝、續斷、土鱉蟲、三七、地龍、桂枝和骨碎補各自或者混合后在60-80°C下干燥，粉碎后過100目篩；將木香、川穹、白芷、當歸、沉香和西紅花在40-50°C下干燥、粉碎之后過100目篩；然后將血竭、自然銅、冰片粉碎過100目篩；將上述各粉末與馬錢子粉末混合。本發明的方法解決了傳統三花接骨散中存在的馬錢子具有高毒性的問題。骨折病人的服藥期較長，通常至少半個月，甚至一個月。另一方面，馬錢子堿和番木鱉堿不僅毒性大，而且在人體內代謝時間較長。這樣，骨折病人長期服用傳統藥，可能存在安全隱患。本發明的方法大大降低了三花接骨散中的有毒成分，而且制備方法簡單，產品質量穩定性高。
具體實施例方式馬錢子中含量最高的生物堿是番木鱉堿，其次是馬錢子堿。但是，番木鱉堿的毒性最大，并沒有鎮痛效果，而且現有的炮制方法難以轉化全部番木鱉堿。相比之下，馬錢子堿比番木鱉堿容易轉化，砂炙、油炙后的馬錢子基本不含有馬錢子堿。發明人為了降低三花接骨散中毒性成分含量，進行了多種嘗試，最終提出本發明。本發明的一個重要特點在于，使用微波照射處理馬錢子，達到破壞番木鱉堿和馬錢子堿的目的。在一種具體實施方式
中，對馬錢子采取微波加熱的形式進行處理，為了使物料被均勻受熱，可以使用傳送帶式微波加熱裝置。在這種方式中，將馬錢子以既定厚度鋪設在傳送帶上，傳送帶緩慢經過微波加熱區進行加熱。還可以使用箱式微波設備，在使用箱式設備的情況下，可以將馬錢子分若干層，均勻鋪設在微波加熱箱內，例如使用濟南創新工業微波設備有限公司提供的型號為CXW-60KW的微波干燥裝置。在另一種具體實施方式
中，對馬錢子進行紫外線照射。發明人發現，紫外線可以有效地轉化番木鱉堿和馬錢子堿。為了使馬錢子充分接收紫外線，必須將馬錢子粉碎成粉末，例如粒徑小于等于100目，優選 小于等于200目。上述各種微波輻照方式皆很容易控制，通過設定固定的輻照功率和輻照時間，甚至設定馬錢子在輻照設備中的放置方式。這樣，將各工藝參數固定，即可以穩定控制各批次的產品質量。在本發明的一種最佳實施方式中，將200目的馬錢子粉末鋪成不超過2cm的層，用每厘米100瓦的強紫外線高壓水銀燈(燈管為純石英，燈光譜有效范圍在350-450nm之間，主波峰為365nm)照射15-20分鐘，所得到的馬錢子基本上消除了番木鱉堿和馬錢子堿。作為對上述各種方式的進一步優選，在進行輻照之前，用過氧化物溶液預先處理馬錢子，可以進一步降低馬錢子的毒性，可能的原因是過氧化物預先破壞了部分的番木鱉堿、馬錢子堿、及其N-氧化物，還有可能進一步破壞其它類似的衍生物。可以使用的過氧化物包含雙氧水、過氧乙酸、過氧化苯甲酸。可以用含有過氧化物的水溶液浸泡馬錢子3-8小時。然后水洗、干燥，在需要時將其粉碎至適宜的尺寸。本發明的三花接骨散包含三七、西紅花、馬錢子、桂枝、沉香、當歸、地龍、牛膝、冰片、木香、川穹(芎)、土鱉蟲、續斷、骨碎補、血竭、大黃、自然銅和白芷十八種成分。在一種優選的方式中，按照三七24-28、西紅花40-48、馬錢子25-30、桂枝85-95、沉香40-48、當歸85-95、地龍 42-48、牛膝 32-38、冰片 24-30、木香 32-38、川穹(芎)85-95、土鱉蟲 85-95、續斷85-95、骨碎補42-48、血竭138-145、大黃15-20、自然銅32-38和白芷32-38的重量比組成組合物。為了制備本發明的藥物組合物，作為舉例，可以將大黃、牛膝、續斷、土鱉蟲、三七、地龍、桂枝和骨碎補各自或者混合后在60-80°C下干燥，粉碎后過100目篩，將木香、川穹、白芷、當歸、沉香和西紅花在40-50°C下干燥、粉碎之后過100目篩，然后將血竭、自然銅、冰片粉碎過100目篩，最后將上述各粉末與馬錢子粉末混合即可。實施例1將馬錢子干燥后粉碎至100目以下，然后在耐微波材料上鋪成2cm厚，放入CXW-60KW的微波干燥機，箱內放置8層。加熱處理I小時，得到可藥用馬錢子粉末。按照上述常規方法制備其他成分然后混合，各成分按重量為:三七24-28、西紅花40-48、馬錢子25-30、桂枝85-95、沉香40-48、當歸85-95、地龍42-48、牛膝32-38、冰片24-30、木香32-38、川穹(芎)85-95、土鱉蟲 85-95、續斷 85-95、骨碎補 42-48、血竭 138-145、大黃 15-20、自然銅32-38和白芷32-38，得到樣品I。取本品4.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加氯仿30ml與濃氨試液1ml，輕輕搖勻，于室溫放置24小時，濾過，精密量取濾液15ml，用硫酸溶液(3— 100)提取4次，第一次20ml，以后每次15ml，合并硫酸液，用氯仿洗滌2次，每次20ml，棄去氯仿液，加濃氨試液呈堿性，用氯仿提取3次，每次30ml，合并氯仿液，蒸干，放冷，殘渣中精密加氯仿5ml使溶解，作為供試品溶液。另取士的寧對照品，加氯仿制成Iml含0.5mg的溶液,作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典1995年版一部附錄VI B)試驗，吸取供試品溶液20 yl、對照品溶液2 Ul與5 y 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液(5:4:1:0.3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上所顯斑點小于對照品溶液2 Ul的斑點。實施例2將干燥的馬 錢子粉碎，用10%的過氧乙酸浸泡3小時，濾出，干燥，然后在耐微波材料上鋪成2cm厚，放入CXW-60KW的微波干燥機，箱內放置8層，加熱處理I小時，得到可藥用馬錢子粉末。按照同實施例1的常規方法制備其他成分然后混合，各成分按重量為:三七24-28、西紅花40-48、馬錢子25-30、桂枝85-95、沉香40-48、當歸85-95、地龍42-48、牛膝32-38、冰片 24-30、木香 32-38、川穹(芎)85-95、土鱉蟲 85-95、續斷 85-95、骨碎補 42-48、血竭138-145、大黃15-20、自然銅32-38和白芷32-38，得到樣品2。取本品4.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加氯仿30ml與濃氨試液1ml，輕輕搖勻，于室溫放置24小時，濾過，精密量取濾液15ml，用硫酸溶液(3 — 100)提取4次，第一次20ml，以后每次15ml，合并硫酸液，用氯仿洗滌2次，每次20ml，棄去氯仿液，加濃氨試液呈堿性，用氯仿提取3次，每次30ml，合并氯仿液，蒸干，放冷，殘渣中精密加氯仿5ml使溶解，作為供試品溶液。另取士的寧對照品，加氯仿制成Iml含0.5mg的溶液,作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典1995年版一部附錄VI B)試驗，吸取供試品溶液20 yl、對照品溶液2 Ul與5 y 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液(5:4:1:0.3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上所顯斑點小于對照品溶液2 Ul的斑點，且顏色很弱。實施例3將馬錢子粉碎成200目的粉末，鋪成2cm的層，用每厘米100瓦的強紫外線高壓水銀燈(燈管為純石英，燈光譜有效范圍在350-450nm之間，主波峰為365nm)照射15分鐘，得到可藥用馬錢子粉末。按照同實施例1的常規方法制備其他成分然后混合，各成分按重量為:三七24-28、西紅花40-48、馬錢子25-30、桂枝85-95、沉香40-48、當歸85-95、地龍42-48、牛膝 32-38、冰片 24-30、木香 32-38、川穹(芎)85-95、土鱉蟲 85-95、續斷 85-95、骨碎補42-48、血竭138-145、大黃15-20、自然銅32-38和白芷32-38，得到樣品3。
取本品4.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加氯仿30ml與濃氨試液1ml，輕輕搖勻，于室溫放置24小時，濾過，精密量取濾液15ml，用硫酸溶液(3 — 100)提取4次，第一次20ml，以后每次15ml，合并硫酸液，用氯仿洗滌2次，每次20ml，棄去氯仿液，加濃氨試液呈堿性，用氯仿提取3次，每次30ml，合并氯仿液，蒸干，放冷，殘渣中精密加氯仿5ml使溶解，作為供試品溶液。另取士的寧對照品，加氯仿制成Iml含0.5mg的溶液,作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典1995年版一部附錄VI B)試驗，吸取供試品溶液20 yl、對照品溶液2 Ul與5 y 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液(5:4:1:0.3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上所顯斑點小于對照品溶液2 Ul的斑點，且顏色很弱，幾乎不可見。對比例按照實施例1的配方配成對照品，區別在于用市售的油炙馬錢子代替本發明方法制得的馬錢子。取本品4.5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加氯仿30ml與濃氨試液1ml，輕輕搖勻，于室溫放置24小時，濾過，精密量取濾液15ml，用硫酸溶液(3 — 100)提取4次，第一次20ml，以后每次15ml，合并硫酸液，用氯仿洗滌2次，每次20ml，棄去氯仿液，加濃氨試液呈堿性，用氯仿提取3次，每次30ml，合并氯仿液，蒸干，放冷，殘渣中精密加氯仿5ml使溶解，作為供試品溶液。另取士的寧對照品，加氯仿制成Iml含0.5mg的溶液,作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典1995年版一部附錄VI B)試驗，吸取供試品溶液20 yl、對照品溶液2 Ul與5 y 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮-乙醇-濃氨試液(5:4:1:0.3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上所顯斑點大于對照品溶液2 Ul的斑點，小于對照品溶液2 Ul的斑點。為了比較對照品和樣品3對骨折的治療效果，進行了動物實驗。將SD大鼠(普通級，購自上海市放射醫學研究所)60只，雌性，平均體重368±40g，按如下方法造骨折模型:用0.35%的戊巴比妥鈉溶液進行腹腔麻醉，無菌條件下從脛骨平臺前緣插入一根預制的消毒醫用克氏針(￠0.9_)，然后把大鼠后肢小腿人工固定于造模支架的鐵砧上，暴力撞擊點位于脛骨中段前方最高點處，助手提起重錘至30cm高處，讓其沿中軸自由落體通過撞擊托盤，力傳導至刀片上，撞擊脛骨中段造成骨折。以石膏紗布固定，7天后拆除。將大鼠隨機分成實驗組、對照組和空白組，試驗組按7mg/100g的劑量喂飼樣品3，每天兩次；對照組按同樣劑量喂飼對照品；空白組喂飼5%的阿拉伯膠。14天和28天斷頭取血測血清GH濃度，同時取垂體測重量，并觀察經免疫組化染色的垂體生長激素細胞面積和灰度。結果表明血清GH14天時試驗組與對照組基本相仿，但是與空白組有顯著差異。試驗組和對照組的生長激素細胞灰度也明顯高于空白組，但是在骨折愈合后或停藥后可以恢復到正常水平。這說明根據本發明得到的藥物與傳統藥物具有相近的治療效果。本發明的方法解決了傳統三花接骨散中存在的馬錢子具有高毒性的問題。骨折病人的服藥期較長，通常至少半個月，甚至一個月。另一方面，馬錢子堿和番木鱉堿不僅毒性大，而且在人體內代謝時間較長。這樣，骨折病人長期服用傳統藥，可能存在安全隱患。本發明的方法大大降低了三花接骨散中的有毒成分， 而且制備方法簡單，產品質量穩定性高。
權利要求
1.三花接骨散的制備方法，其特征在于，通過微波照射炮制馬錢子，將其中的番木鱉堿和馬錢子堿轉化為各自的衍生物。
2.如權利要求1所述的方法，其中，對馬錢子采取微波加熱的形式進行處理。
3.如權利要求2所述的方法，其中，在進行微波輻照之前，用過氧化物溶液氧化處理馬錢子。
4.如權利要求3所述的方法，其中，所述過氧化物是過氧乙酸、過氧苯甲酸。
5.如權利要求1所述的方法，其中，用紫外燈照射馬錢子粉末。
6.如權利要求5所述的方法，其中，將200目的馬錢子粉末鋪成不超過2cm的層，用每厘米100瓦的強紫外線高壓水銀燈照射15-20分鐘。
7.如權利要求1至6任一項所述的方法，其中，還包括:將大黃、牛膝、續斷、土鱉蟲、三七、地龍、桂枝和骨碎補各自或者混合后在60-8(TC下干燥，粉碎后過100目篩；將木香、川穹、白芷、當歸、沉香和西紅花在40-50°C下干燥、粉碎之后過100目篩；然后將血竭、自然銅、冰片粉碎過100目篩 ；將上述各粉末與馬錢子粉末混合。
全文摘要
本發明提出一種新的三花接骨散的制備方法，其中重點涉及馬錢子的炮制，以降低三花接骨散中馬錢子的毒性。本發明通過微波照射炮制馬錢子，將其中的番木鱉堿和馬錢子堿轉化為各自的衍生物。優選的方法是在進行微波輻照之前，用過氧化物溶液氧化處理馬錢子。本制備方法簡單，可以保持產品質量的穩定性。
文檔編號A61K31/045GK103156917SQ201310084269
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月16日 優先權日2013年3月16日
發明者盧敏, 張波 申請人:營口三花制藥有限公司