一種穩定的非晶態鹽酸吡格列酮復合物的制作方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥制劑【技術領域】，涉及一種穩定的非晶態鹽酸吡格列酮復合物的制備方法和用途，該復合物中，鹽酸吡格列酮以非晶態的形式存在，藥物與聚合物的重量比為1:0.1～50。本發明所述的非晶態鹽酸吡格列酮復合物可以顯著提高鹽酸吡格列酮的溶出速率，進而可能改善藥物的生物利用度。該復合物還可以抑制過飽和狀態下非晶態藥物的結晶生長，增加了非晶態藥物的穩定性。
【專利說明】一種穩定的非晶態鹽酸吡格列酮復合物
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥制劑【技術領域】，涉及一種穩定的非晶態鹽酸吡格列酮復合物的制 備方法和用途，該復合物可以提高難溶性藥物溶出速率，抑制非晶態藥物的結晶，增加了非 晶態鹽酸吡格列酮的穩定性。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是現代疾病中的第二殺手，其對人體的危害僅次于癌癥。其實，糖尿病本 身并不可怕，可怕的是糖尿病的并發癥，糖尿病帶來的危害，幾乎都來自它的并發癥。根 據流行病學調查估計，目前全球糖尿病患者總數已逾1億，其中90%左右為II型糖尿 病，II型糖尿病又名非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)。特點是人體自身能夠產生胰島素， 但細胞無法對其做出反應，使胰島素的效果大打折扣。近年來開發了一類不刺激胰島素 分泌，通過靶組織對胰島素敏感性而起效的降血糖藥物噻唑烷二酮類衍生物，主要有吡 格列酮（Pioglitazone)、曲格列酮（Troglitazone)、環格列酮（Ciglitazone)、恩格列酮 (Englitazone)等。此類藥物不良作用較小，治療時不會引起低血糖反應等特性。一問世就 受到臨床的廣泛關注。
[0003] 鹽酸吡格列酮（Pioglitazone)，化學名：（±)5-[[4-[2_ (5-乙基-2-吡啶基）乙 氧基]芐基]-2,4-噻烷二酮鹽酸鹽，為噻唑烷二酮類口服降糖藥，主要用于治療II型糖尿 病。鹽酸吡格列酮為高度選擇性的過氧化物酶增殖體激活受體1 (PPAR Y )的激動劑，能 激活PPAR γ，調節許多控制葡萄糖及脂質代謝的胰島素相關基因轉錄。受體水平增加組織 對胰島素的敏感性，降低胰島素的抵抗，從而達到降低血糖的目的。鹽酸吡格列酮的化學結 構如下所示：
[0004]
【權利要求】
1. 一種穩定的非晶態鹽酸吡格列酮復合物，其特征在于：含有鹽酸吡格列酮和聚合 物，所述鹽酸吡格列酮與聚合物的重量比為1:0. 1?50 ;所述鹽酸吡格列酮以非晶態的形 式存在。
2. 根據權利要求1所述的穩定的非晶態鹽酸吡格列酮復合物，所述復合物以粉末形式 存在，選自：固體分散體、包合物、沉淀物、冷凍干燥粉末、噴霧干燥粉末。
3. 根據權利要求1所述的穩定的非晶態鹽酸吡格列酮復合物，其特征在于：所述的復 合物粒徑小于200 μ m。
4. 根據權利要求1所述的穩定的非晶態鹽酸吡格列酮復合物，所述聚合物選自聚乙二 醇4000、聚乙二醇8000、甘露醇、山梨醇、丙烯酸樹脂、單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆188、甲基 纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙 烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、卡波姆940、膽固醇、尿素、β-環糊精、羥丙基-β環 糊精中的任意一種。
5. 根據權利要求1所述的穩定的非晶態鹽酸吡格列酮復合物，所述鹽酸吡格列酮與聚 合物的重量比為1:10?30。
6. 根據權利要求1所述的穩定的非晶態鹽酸吡格列酮復合物的制備方法，選自：熔融 法、溶劑揮干法、熔融-溶劑揮干法、沉淀法、噴霧干燥法、冷凍干燥法。
7. 根據權利要求6所述的制備方法，所述熔融法制備步驟包括：①將聚合物加熱至 60?70° C，使其成為均一相的溶液；②加入鹽酸吡格列酮粉末，攪拌均勻；③將攪拌的粘 稠物迅速驟冷并固化，研碎，過80目篩，即得非晶態鹽酸吡格列酮復合物。
8. 根據權利要求6所述的制備方法，所述溶劑揮干法制備步驟包括：①將聚合物和鹽 酸吡格列酮溶解，使其成為均一相的溶液，加熱至50?60° C ;②旋轉蒸干溶劑，得到固態 物質；③固態物質干燥，研碎，并過80目篩，即得非晶態鹽酸吡格列酮復合物。
9. 根據權利要求8所述的制備方法，所述步驟①的溶解溶劑選自甲醇、乙醇或丙酮中 的任意一種或幾種溶劑的混合。
10. 根據權利要求6所述的制備方法，所述熔融-溶劑揮干法制備步驟包括：①將鹽酸 吡格列酮溶解，將聚合物加熱至60?70° C融化，使其成為均一相的溶液；②在不斷攪拌 下，將鹽酸吡格列酮溶液慢慢滴加到聚合物的熔融溶液中，攪拌下揮干溶劑；③將熔融物迅 速驟冷并固化，研碎，過80目篩，即得非晶態鹽酸吡格列酮復合物。
11. 根據權利要求10所述的制備方法，所述步驟①的溶解溶劑選自甲醇、乙醇或丙酮 中的任意一種或幾種溶劑的混合。
12. 根據權利要求6所述的制備方法，所述沉淀法制備步驟包括：①將鹽酸吡格列酮和 聚合物溶于乙醇中，使其成為均一相的溶液；②在不斷攪拌下，加入氯仿，攪拌均勻，溶液開 始出現沉淀；③將沉淀物過濾，放入烘箱干燥，研碎，過80目篩，即得非晶態鹽酸吡格列酮 復合物。
13. 根據權利要求6所述的制備方法，所述冷凍干燥法制備步驟包括：①將鹽酸吡格 列酮溶解，再將配方量的聚合物溶于水中，將鹽酸吡格列酮溶液加入聚合物溶液中，攪拌均 勻，使其成為均一相的溶液；②冷凍12-24小時；③冷凍物迅速置于真空冷凍干燥機中進行 冷凍干燥，冷凍干燥結束后，研碎，過80目篩，即得非晶態鹽酸吡格列酮復合物。
14. 根據權利要求13所述的制備方法，所述步驟①的溶解溶劑選自甲醇、乙醇或丙酮 中的任意一種或幾種溶劑的混合。
15. 根據權利要求6所述的制備方法，所述噴霧干燥法制備步驟包括：①將鹽酸吡格列 酮和聚合物溶解，攪拌均勻，使其成為均一相的溶液；②將混合液加入至噴霧干燥器的儲液 器內，泵壓為70-200大氣壓，控制噴霧溫度為50° C，開始噴霧干燥，將噴霧干燥后的粉末 置于烘箱內干燥，過80目篩，即得非晶態鹽酸吡格列酮復合物。
16. 根據權利要求15所述的制備方法，所述步驟①的溶解溶劑選自氯仿、甲醇、乙醇或 丙酮中的任意一種或幾種的混合。
【文檔編號】A61K47/40GK104055774SQ201310093026
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2013年3月22日 優先權日:2013年3月22日
【發明者】時念秋, 王杏林, 宋麗明, 雷勇勝, 魏巍 申請人:天津藥物研究院