專利名稱：一種替吉奧膠囊制劑的制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種替吉奧膠囊制劑的制備方法。
背景技術：
替加氟(FT、FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，它是5_氟尿嘧啶(5_FU)的前體藥物，對多數實體瘤有抑制作用。在體內能干擾阻斷DNA、RHA及蛋白質的生物合成，從而產生其抗癌作用。通過醫學基礎研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小，化療指數較高，對免疫抑制作用及對有關免疫臟器的 影響也較小，是可在臨床上連續用的安全藥物。本品口服后經胃腸道吸收，I 3小時血中濃度達最高峰。持續時間長于靜脈給藥，故能發揮其較好的治療效果。主要用于胃癌、膽道癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及頭頸部癌。此外，對防止手術后復發、轉移有一定療效。替加氟最主要的不良反應是消化道癥狀、骨髓抑制和神經毒性反應等。本品為氟尿嘧啶衍生物，在體外無抗腫瘤作用，在體內主要經肝臟轉變為氟尿嘧啶而起作用。其作用與氟尿嘧啶相同，化療指數為氟尿嘧啶的2倍。吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(0X0)分別單獨使用沒有明顯的抗癌活性，他們與替加氟聯合使用是為了提高療效和降低毒性。CDHP的作用是為提高FT的抗癌療效，當FT口服進入體內后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉變成5-FU，之后除10 %左右進入腸道并在乳清酸核糖轉移酶(ORTC)催化下產生磷酸化外，其余90%左右的5-FU是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DB))的催化下，循5-FU的途徑轉變成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)兩個活性產物發揮抗癌作用。所以，DH)是5-FU降解的主要限速酶，其血漿5-FU水平的保持取決于DH)活性。⑶HP是DPD的可逆性抑制劑。經比較，⑶HP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。實驗證明，當⑶HP: FT以
0.4: I(M)配合時，既能使腫瘤組織內5-FU有效水平保持12小時以上，又不會使腸道的毒副反應增加。奧替拉西鉀的主要作用是抑制小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝過程中，有10%左右的5-FU進入腸道組織，在乳清酸核糖轉移酶的催化下，產生磷酸化，這一過程被認為是產生腸道毒副作用的主要原因。0X0的另外一個顯著的特點是口服進入體內后，絕大部分布于小腸粘膜細胞表面，只有極少部分進入血液循環、腫瘤組織及其他正常組織。因此，0X0主要在小腸組織內抑制5-FU磷酸化的作用，不會在腫瘤組織內影響5-FU的活性。當0X0: FT(M)為1:1時，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副反應。替加氟在水中略溶，吉美嘧啶在水中極微溶解，奧替拉西鉀在水中微溶，但臨床要求藥物快速溶出，迅速起效，這就要求制劑生產中采用合適的處方和工藝提高藥物溶出度。CN 101574326A公開了一種含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸鉀的膠囊制劑及其制備方法，其特征在于該膠囊制劑含有替加氟微丸、吉美斯他微丸和氧嗪酸鉀微丸。但制備微丸制劑，工藝較為復雜，大生產難度大，且三種小丸粒徑、密度均有差異，膠囊充填過程，裝量差異難以保證。另外，該發明雖然提高了替吉奧的穩定性，但藥物的溶出度并沒有得到改善，為保證快速溶出，加入了大量的表面活性劑，最低用量達到IOmg/粒，對胃腸道刺激較大，同時米用微丸包衣技術，車間生產工藝復雜。CN 102614183A公開了一種替吉奧的口服制劑，含有如下粒度的活性成分:替加氟< 180 μ m、吉美嘧啶< 150 μ m、奧替拉西鉀< 150 μ m，進一步優選的，所述替加氟的粒徑< 20 μ m，吉美嘧啶的粒徑< 3 μ m，奧替拉西鉀的粒徑< 3 μ m。盡管制劑中不含有表面活性齊U，但加入了崩解劑。由于崩解劑容易吸潮，而導致藥物的降解，同時微粉化技術，粉塵大，不利于勞動保護。CN102302499A公開了一種含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的膠囊制劑，該發明提高了替吉奧溶出度，為保證快速溶出，加入了表面活性劑，用量0.9 5mg/粒，具有胃腸道刺激作用。
發明內容
鑒于現有技術的不足，本發明擬提供一種不加表面活性劑，不加崩解劑的膠囊制劑。·發明人考慮到，如去除表面活性劑和崩解劑，則粒徑是影響藥物溶出的關鍵因素，因此減小藥物粒徑尤為重要。從現有技術看來，微粉化后，仍需增加崩解劑，藥物方能在15min完全溶出。因此發明人考慮進一步減小藥物粒徑，通過球磨機，利用氧化鋯小球為研磨介質，不加表面活性劑和崩解劑，將藥物粒徑粉碎至200nm以下，但實驗發現干法研磨較難研細，容易聚集成團，發明人加入純水，作為溶劑，進行濕法研磨，將研磨后的藥物混懸液在流化床中噴霧干燥在常用的藥用輔料上，得到含藥細粉，但是實驗結果表明:溶出度僅略有提聞。發明人考慮可能是藥物在噴霧干燥過程中聚集，因此，發明人在研磨過程中加入親水性輔料，作為親水性載體，同法制備，通過膠囊充填機進行充填，結果表明，藥物溶出迅速，5min即可完全溶出，用乳糖、甘露醇和蔗糖作為親水材料時發現，乳糖在水中溶解速度不如蔗糖快，滲透壓不如蔗糖高，導致溶出度雖然已經較高，但最終藥物溶出效果不如甘露醇，更不如蔗糖。而且在使用乳糖和甘露醇時，在噴霧干燥過程中藥物混懸液容易沉降，發明人考慮應該是藥液粘度小所致。最終優選蔗糖作為親水性材料，實驗結果良好，干燥過程順利，取得了意想不到的效果。在本項發明中，發明人創造性的利用親水材料，采用濕法研磨技術，與噴霧干燥技術聯用，不但減少了輔料種類，而且藥物溶出迅速，且噴霧干燥過程中藥物不發生沉降，生產過程順利。本發明是通過如下技術實現的:替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀分散在親水材料的水溶液中，利用球磨機進行研磨，然后進行噴霧干燥，將噴霧干燥物與潤滑劑混合均勻，充填膠囊。球磨機研磨后，藥物粒徑控制在D90〈200nm，優選的D90〈100nm。潤滑劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉中的一種或多種，優選的是硬脂酸鎂。親水材料的水溶液濃度以重量比(蔗糖/水)計為20 65%。親水材料優選蔗糖。與現有技術相比，本發明具有如下有益效果:(I)基本無粉塵，有利于勞動保護；
(2)藥物溶出迅速，5min可完全溶出；(3)無表面活性劑和崩解劑，保障用藥安全。
具體實施例方式不應理解為權利要求書的范圍被限制在以下實施例。實施例權利要求
1.一種替吉奧膠囊制劑的制備方法，其特征在于，替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀分散在親水材料的水溶液中，利用球磨機進行研磨，然后進行噴霧干燥，將噴霧干燥物與潤滑劑混合均勻，充填膠囊，所述親水材料選自甘露醇、蔗糖和乳糖。
2.如權利要求1所述的膠囊制劑的制備方法，其特征在于，所述親水材料的水溶液為蔗糖的水溶液。
3.如權利要求2所述的膠囊制劑的制備方法，其特征在于，蔗糖水溶液的濃度以蔗糖/水重量比計為20 65%。
4.如權利要求1所述的替吉奧膠囊制劑的制備方法，其特征在于，球磨機研磨所得藥物粒徑控制在D90〈200nm。
5.如權利要求1所述的替吉奧膠囊制劑的制備方法，其特征在于，球磨機研磨所得藥物粒徑控制在D90〈100nm。
6.如權利要求1所述的替吉奧膠囊制劑的制備方法，其特征在于，潤滑劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉中的一種或多種。
7.如權利要求1所述 的替吉奧膠囊制劑的制備方法，其特征在于，潤滑劑為硬脂酸鎂。
全文摘要
一種替吉奧膠囊制劑的制備方法，由如下方法制備替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀分散在親水材料的水溶液中，利用球磨機進行研磨，然后進行噴霧干燥，將噴霧干燥物與潤滑劑混合均勻，充填膠囊。
文檔編號A61K47/26GK103142607SQ20131012255
公開日2013年6月12日 申請日期2013年4月10日 優先權日2013年4月10日
發明者趙志全, 郝貴周, 陳美麗, 任英 申請人:山東新時代藥業有限公司