新的羥基紅花黃色素a二價藥用鹽及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明提供一種新的式（I）的羥基紅花黃色素A二價藥用鹽化合物，特別是羥基紅花黃色素A鈣和羥基紅花黃色素A鎂的新單體化合物，以及該化合物生產方法和醫藥用途。本發明以天然藥材紅花為原料，通過強酸性H型陽離子交換樹脂，紅花黃色素轉換為羥基紅花黃色素A酸形式，再通過調節pH值，羥基紅花黃色素A生成羥基紅花黃色素A二價藥用鹽單體化合物，純度能保證達到98.5%以上，將成為應用于抗血小板聚集、冠心病、心絞痛、急性腦缺血等諸多血液循環障礙疾病的治療上相較于羥基紅花黃色素A更安全有效、更穩定可控的單體化合物，并且具有更好水溶性和人體耐受性。其中，R如說明書所定義。
【專利說明】新的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001] 本發明提供一種新的羥基紅花黃色素藥用鹽，具體地說，提供一種羥基紅花黃色 素 A二價藥用鹽及其制備方法、凍干粉針劑以及醫藥用途。屬于藥物化學領域。
【背景技術】
[0002] 中藥紅花為菊科植物Carthamus tinctouiusL.的干燥花，是一種常見的活血 化淤中藥，可用于冠心病、心絞痛等諸多血液循環障礙疾病的治療。羥基紅花黃色素 A (hydroxysafflor yellow A)是具有單查爾酮苷類結構的化合物，是紅花藥理功效的最有 效水溶性部位，可抑制血小板激活因子誘發的血小板聚集與釋放，可競爭性地抑制血小板 激活因子與血小板受體的結合，是紅花黃色素的活血化瘀有效成分。研究表明，它具有多方 面的心血管藥理作用，可抗凝、促進纖溶、抗血栓形成、改善微循環等。
[0003] 羥基紅花黃色素 A作為紅花黃色素中含量最高的組分，其藥用價值在心血管的應 用已得到證明，該機理也十分明確。現有技術中已經公開了大量的羥基紅花黃色素 A生產 工藝，包括以紅花為原料，經過水提取、大孔吸附樹脂分離、葡聚糖凝膠層析以及超濾等步 驟，得到注射用的羥基紅花黃色素 A。然而，現有的生產工藝所制得的羥基紅花黃色素 A，產 品純度不高，基本都存在10%以上的雜質，且這類雜質的結構性質均都未能定性，存在一定 的質量不可控性，并且影響了產品，特別是注射用藥的穩定性和安全性。CN102675379A中公 開了一種從紅花中提取精制羥基紅花黃色素 A的方法，并具體公開了從中藥紅花中經過提 取、弱堿性離子交換樹脂純化、中極性大孔吸附樹脂純化和非極性大孔吸附樹脂純化、冷凍 干燥五個步驟，也僅僅得到含量為80%以上的羥基紅花黃色素 A。
【發明內容】
[0004] 為克服現有技術的缺陷，本發明提供了 一種羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽新化合 物，其純度能保證達到98. 5%以上，雜質個數控制在5個以下，將成為應用于冠心病、心絞 痛、腦中風等諸多血液循環障礙疾病的治療上相較于羥基紅花黃色素 A更安全有效、更穩 定可控的新的單體化合物。
[0005] 本發明技術方案如下：
[0006] 本發明目的之一是提供一種如式（I)所示的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽：
[0007]
【權利要求】
1. 一種如式（I)所示的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽：
R表示Ca、Mg等二價金屬。
2. 根據權利要求1所述的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽，其為鈣鹽，如下式（II)所示：
3. 根據權利要求1所述的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽，其為鎂鹽，如下式（III)所 示：
4. 一種制備如權利要求1 一 3所述的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽的方法，其包括紅 花藥材的提取、強酸性H型陽離子交換樹脂的轉換、大孔吸附樹脂分離、葡聚糖凝膠分離和 超濾的步驟，其特征在于 ： (1) 紅花藥材的提取：紅花藥材為原料，水提取得到含有紅花黃色素的提取液； (2) 強酸性H型陽離子交換樹脂轉換：將步驟（1)制得的提取液過強酸性H型陽離子交 換樹脂柱，收集含羥基紅花黃色素 A的洗脫液，用氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鎂或者碳酸鈣 調PH至4-7,羥基紅花黃色素 A生成如式（I)所示的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽； (3) 大孔吸附樹脂分離：將步驟（2)制得的含羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽的洗脫液用 大孔吸附樹脂柱分離，以水為洗脫劑，收集洗脫液，減壓濃縮，得到羥基紅花黃色素 A二價 藥用鹽的粗品； (4) 葡聚糖凝膠分離：將步驟（3)制得的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽粗品用葡聚糖凝 膠柱層析分離，以水為洗脫劑，收集含羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽洗脫液； (5) 超濾：將步驟（4)所得含羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽洗脫液濃縮后經過濾或離心 后采用截留分子量8000-10000道爾頓的超濾膜進行超濾得到超濾液，干燥后即得所述的 羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽。
5. -種制備如權利要求1 一 3所述的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽的方法，其包括 紅花藥材的提取、大孔吸附樹脂分離、葡聚糖凝膠分離、超濾、酸化和轉鹽的步驟，其特征在 于： (1) 紅花藥材的提取：紅花藥材為原料，水提取得到含有紅花黃色素的提取液； (2) 大孔吸附樹脂分離：將步驟（1)制得的含紅花黃色素提取液用大孔吸附樹脂柱分 離，以水為洗脫劑，收集洗脫液，減壓濃縮，得到紅花黃色素的粗品； (3) 葡聚糖凝膠分離：將步驟（2)制得的紅花黃色素粗品用葡聚糖凝膠層析分離，以水 為洗脫劑，收集含紅花黃色素洗脫液； (4) 超濾：將步驟（3)所得含紅花黃色素洗脫液濃縮后經過濾或離心后采用截留分子 量8000-10000道爾頓的超濾膜進行超濾得到超濾液，干燥后即得紅花黃色素粉末。 (5) 酸化：將步驟（4)得到的紅花黃色素粉末加水，加酸后放置冷處2?24小時，析出 淡黃色固體羥基紅花黃色素 A，濾去上層液體。 (6)轉鹽：將步驟（5)得到的羥基紅花黃色素 A，加水后用氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鎂 或者碳酸鈣調PH至4-7,再用超濾膜進行超濾，凍干制得如式（I)所示的羥基紅花黃色素 A 二價藥用鹽的精品。
6. 根據權利要求4所述的制備方法，其中所述的強酸性H型陽離子交換樹脂選自 001*7離子交換樹脂或者大孔HB-8離子交換樹脂。
7. -種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-3所述的羥基紅花黃色素 A二價 藥用鹽為活性成分和藥學上可接受的載體為輔料。
8. 根據權利要求7所述的藥物組合物，其為凍干粉針劑或大輸液等制劑。
9. 根據權利要求8所述的藥物組合物，其為凍干粉針劑，并用包括如下步驟的方法制 備得到： (1) 以紅花藥材為原料，加入溫度為50?KKTC的水抽提，抽提是以水抽提2?3次， 每次0. 5?24小時，抽提用水量為紅花生藥重量的10?30倍，抽提后濾除藥渣，將提取液 冷卻至5?30°C，靜置2?24小時； (2) 將步驟（1)制得的提取液過強酸性H型陽離子交換樹脂，流速1?30ml/min，收集 洗脫液，用氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鎂或者碳酸鈣調PH至4-7,得到包含權利要求1 一 3任 一項所述的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽的洗脫液； (3) 將步驟（2)制得的洗脫液用大孔吸附樹脂柱分離，以純化水為洗脫劑，洗脫流速 10?30ml/min，收集洗脫液，減壓濃縮，得羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽濃縮液粗品； (4) 將步驟（3)得到的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽濃縮液粗品過濾或離心后用葡聚 糖凝膠層析分離，以純化水為洗脫劑，洗脫流速控制線性流速為1?lOcm/h，收集含羥基紅 花黃色素 A二價藥用鹽洗脫液，減壓濃縮得濃縮液； (5) 將步驟（4)所得濃縮液經過濾或離心后采用截留分子量8000-10000道爾頓的超濾 膜進行超濾得到超濾液； (6) 將步驟（5)所得超濾液經冷凍干燥，即得羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽精品； (7) 將步驟（6)得到的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽精品溶解于注射用水，經采用 0. 22 μ m的微孔濾膜或者截留分子量8000-10000道爾頓的超濾膜過濾后分裝于瓶中，冷凍 干燥后，即得到羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽凍干粉針； 其中，所述的強酸性H型陽離子交換樹脂是用001*7離子交換樹脂或者大孔HB-8離子 交換樹脂； 所述的大孔吸附樹脂是用HZ801大孔吸附樹脂；所述的葡聚糖凝膠層析是用葡聚糖凝 膠 LH-20。
10. 權利要求1 一 3任一項所述的羥基紅花黃色素 A二價藥用鹽在制備藥物中的應用， 其中所述的藥物具有抗PAF或ADP誘導的血小板聚集作用，用于治療或者預防涉及心肌缺 血、腦缺血、血栓形成所致損傷疾病。
【文檔編號】A61P9/10GK104230864SQ201310231483
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月8日 優先權日:2013年6月8日
【發明者】葉鳳起, 蔡犇, 盧敏, 陳勇靈 申請人:浙江永寧藥業股份有限公司