α螺旋擬似物和與其有關的方法
【專利摘要】本發明涉及式(I)表示的α-螺旋擬似結構和化合物，其中該通式和各符號的定義定義于說明書中，與其相關的化合物以及與其相關的方法。還公開了這些化合物在治療醫學病情例如癌癥疾病、纖維化疾病中的用途，以及包含該擬似物的藥物組合物。
【專利說明】α螺旋擬似物和與其有關的方法
[0001]本申請是2009年6月5日提交的題為“ α螺旋擬似物和與其有關的方法”、國家申請號為200980120602.8 (PCT/JP2009/060718)的發明專利申請的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明一般性地涉及α -螺旋擬似結構和與其有關的化合物。本發明還涉及在治療醫學病情例如癌癥疾病、纖維化疾病中的應用，以及包含該擬似物的藥物組合物。
【背景技術】
[0003]最近，已經開發了非肽化合物，其更接近模擬生物活性蛋白或肽中發現的反轉的二級結構。例如，Kahn的美國專利N0.5，440, 013以及Kahn的公開為PCT申請號W094/03494、W001/00210A1和W001/16135A2各自公開了構象強制性非肽化合物，其模擬反轉的三維結構。另外，美國專利 N0.5，929，237及其部分繼續申請美國專利N0.6，013，458( 二者均為Kahn的)公開了構象強制性化合物，其模擬生物活性肽和蛋白的反轉區域的二級結構。與反轉擬似物有關，在W02007/056513和W02007/056593中，Kahn公開了新的構象強制性化合物，其模擬生物活性肽和蛋白的α -螺旋區域的二級結構。
[0004]雖然在構象強制性、反轉和α-螺旋擬似物的合成和鑒定中取得了顯著進步，然而本領域仍然有需要模擬肽的二級結構的小分子。本領域還需要有包含此類成員的庫，以及用于合成和篩選該庫成員以抑制興趣靶特別是生物靶的技術，以鑒別生物活性庫成員。
[0005]通過提供模擬生物活性肽和蛋白的α -螺旋區域的二級結構的構象強制性化合物，本發明還實現了這些要求并進一步提供了相關益處。
[0006]Wnt發信號途徑調節多種過程，包括細胞生長、腫瘤生成和發育(Moon etal.，1997，Trends Genet.13，157-162 ；Miller et al.，1999，0ncogenel8，7860-7872 ；Nusse and Varmus，1992，Cell69，1073-1087 ;Cadigan and Nussej 1997, GenesDev.11，3286-3305 ；Pe i f er and Polakis，2000Science287，1606-1609 ；Polakis2000，Genes Dev.14，1837-1851)。Wnt發信號途徑已在多種組織中進行詳細研究。已經發現，TCF4/β -連環蛋白通過Wnt信號轉導介導的轉錄的活化在其生物學功能中發揮關鍵作用(Molenaar et al.，1996，Cell86:391-399 ；Gat et al.，1998Cell95:605-614 ；Orford et al., 1999J.Cell.Biol.146:855-868 ；Bienz and Clevers, 2000, Celll03:311-20)。
[0007]在缺乏Wnt信號時，腫瘤抑制基因腺瘤性結腸息肉病(APC)同時與絲氨酸激酶糖原合成酶激酶(GSK)-3 β和β -連環蛋白相互作用(Su etal.,1993, Science262, 1734-1737:Yost et al., 1996Genes Dev.10, 1443-1454:Hayashiet al., 1997, Proc.Nat l.Acad.Sc1.USA, 94, 242-247:Sakanaka et al., 1998, Proc.Nat 1.Acad.Sc1.USA,95, 3020-3023: Sakanaka and Willi am, 1999,J.Biol.Chem274, 14090-14093)。APC通過GSK-3 β的磷酸化調節APC與β-連環蛋白的相互作用，其接著調節β_連環蛋白的發信號功能(B.Rubinfeld et al.，Science272, 1023，1996)。Wnt發信號穩定了 β-連環蛋白，這使其易位到細胞核中，在這里它與轉錄因子的淋巴增強因子(LEFl) /T-細胞因子(TCF4)家族的成員相互作用(Behrens etal.，1996Nature382, 638-642:Hsu et al.，1998，Mol.Cell.Biol.18，4807-4818:Roose etal.，1999Science285，1923-1926)。
[0008]最近，c-myc(—種已知的致癌基因)顯示作為β _連環蛋白/TCF4-介導的轉錄的靶基因(He et al.，1998Science2811509-1512:Kolligs et al., 1999Mol.Cell.Biol.19,5696-5706)。許多其它重要的基因包括cyclin Dl以及金屬蛋白酶(它們還與腫瘤生成有關)已被鑒定為通過TCF4/β -連環蛋白轉錄途徑調節(Crawfordet al., 1999, oncogenel8, 2883-2891:Shtutman et al., 1999, Proc.Natl.Acad.Sc1.USA.，11，5522-5527:Tetsu and McCormick, 1999Nature, 398，422-426)。此外，已發現 Wnt發信號的若干下游調節子的過表達調節編程性細胞死亡(Morin et al., 1996, Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 93, 7950-7954:He et al., 1999, Cell99, 335-345:0rford et al, 1999J.Cell.Biol., 146, 855-868:Strovel and Sussman, 1999, Exp.Cell.Res., 253, 637-648)。人結腸直腸癌細胞中的APC的過表達誘導編程性細胞死亡(Morin et al.，1996，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA.，93，7950-7954)，抑制編程性細胞死亡的β -連環蛋白的異位表達與喪失與細胞外基質的連接有關(Orford et al, 1999, J.Cell Biol.146，855-868)。通過TCF4的顯性負性突變體的表達抑制TCF4/i3-連環蛋白轉錄會阻止Wnt-1-介導的細胞存活并致使細胞對細胞凋亡刺激劑例如抗癌劑敏感(Shaoqiong Chen et al.，2001，J.Cell.Biol.，152，I, 87-96)以及APC突變通過使結構性存活素表達抑制編程性細胞死亡，一種公知的抗細胞凋亡蛋白(Tao Zhang et al., 2001, Cancer Research, 62，8664-8667)。
[0009]盡管在人癌癥中未發現Wnt基因的突變，APC或β_連環蛋白的突變(其是大多數結腸直腸腫瘤中的情況)會導致TCF4的不當活化、c-myc的過表達以及瘤生長的產生(Rubinfeld et al, 1997，Science, 275，1790-1792:Morin etal, 1997, Science, 275, 1787-1790:Caca et al,1999, Cell.Growth.Differ.10, 369-376)。腫瘤抑制基因(APC)在85%的結腸直腸癌中消失或失活，并且在許多其它癌癥中亦如此(Kinzler and Vogelstein, 1996, Cell87, 159-170) oAPC主要作用在于Wnt信號轉導級聯的負調節物。此通路的中心特征 包括，通過與包括APC的大Axin-基復合物相互作用，β-連環蛋白的細胞溶質池的穩定和定位的調節。這種相互作用導致連環蛋白的磷酸化，從而將其靶向降解。
[0010]CREB結合蛋白(CBP)/ρ300最初在蛋白質相互作用分析法中鑒定到，其首先通過與轉錄因子CREB相關聯(Chrivia et al, 1993，Nature, 365，855-859)，隨后通過其與腺病毒轉化蛋白 ElA 相互作用(Stein et al., 1990, J.Viol., 64, 4421-4427 =Eckneret al.，1994，Genes.Dev.，8，869-884)。CBP有可能參與包括轉錄共活化物功能的多種細胞功能(Shikama et al.，1997，Trends.Cell.Biol.，7，230-236:Janknecht andHunter, 1996, Nature, 383, 22-23)。CBP/p300 使 β -連環蛋白-介導的 siamois 啟動子(一種已知的 fct 靶)的活化成為可能(Hecht et al, 2000, EMBO 19，8，1839-1850)。β-連環蛋白直接與CBP的CREB-結合區域相互作用，并且β_連環蛋白與CBP協同(synergizes)以刺激 TCF4/β -連環蛋白的轉錄活化(Ken-1chi Takemaru and Randall T.Moon, 2000J.Cell.Biol.，149，2，249-254)。
【發明內容】
[0011]本發明一般性地涉及α -螺旋擬似結構和與其有關的化合物。本發明還涉及在治療醫學病情例如癌癥疾病、纖維化疾病中的應用，以及包含該擬似物的藥物組合物。
[0012]根據以上【背景技術】的討論，可以看出Wnt途徑的TCF4/ β -連環蛋白和CBP復合物可以作為靶分子以用于調節細胞生長、腫瘤生成和細胞的編程性細胞死亡等。因此，本發明還表明了對這樣的化合物的需求:其通過抑制CBP而阻斷TCF4/ β -連環蛋白轉錄途徑，并且因此可用于治療癌癥特別是結腸直腸癌和纖維化疾病。在一些方面，本發明涉及一類新的構象強制性化合物，其模擬生物活性肽和蛋白的α-螺旋區域的二級結構。本發明還公開了含有此類化合物的庫，以及其合成和篩選。
[0013]因此，本發明包括以下實施方案。
[0014](I)具有以下通式⑴的化合物:
[0015]
【權利要求】
1.具有以下通式⑴的化合物:
2.權利要求1的化合物， 其中 R7是任選取代的C6_14芳基、任選取代的5-14元雜芳基、任選取代的C3_1(l環烷基、任選取代的3-10元雜環烷基、任選取代的C6_14芳基-C1,烷基、任選取代的5-14元雜芳基-C1,烷基、任選取代的C3_1(l環烷基-C1,烷基或任選取代的3-10元雜環烷基-C1,烷基。
3.權利要求1的化合物， 其中
R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中 W21 是-(CO )-; W22 是-NH-； Rb是鍵或任選取代的Cu亞烷基；和 R20是任選取代的C6_14芳基、任選取代的5-14元雜芳基、任選取代的C3,環烷基或任選取代的3-10元雜環烷基。
4.權利要求1的化合物， 其中 R3是CV4烷基。
5.權利要求1的化合物， 其中 R7是任選取代的C6_14芳基-C1,烷基、任選取代的5-14元雜芳基-C1,烷基、任選取代的C3_1(l環烷基-C1,烷基或任選取代的3-10元雜環烷基-C1,烷基。
6.權利要求1的化合物， 其中
G 是 _0_。
7.權利要求1的化合物， 其中 Ra是任選取代的Cu亞烷基，和 R10是任選取代的萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并f悉唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的囔唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基或任選取代的咪唑并吡啶基。
8.權利要求2的化合物， 其中 Ra是任選取代的Cu亞烷基，和 R10是任選取代的萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并穩唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的彳魯唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基或任選取代的咪唑并吡啶基。
9.權利要求7的化合物， 其中 R3是CV4烷基。
10.權利要求7的化合物， 其中
R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中
W21 是-(CO)-;
W22 是-NH-； Rb是鍵或任選取代的Cu亞烷基；和 R20是任選取代的C 6_14芳基或任選取代的5-14元雜芳基。
11.權利要求1的化合物， 其中 R7是任選取代的C6_14芳基-C1,烷基、任選取代的5-14元雜芳基-C1,烷基、任選取代的C3_1(l環烷基-C1,烷基或任選取代的3-10元雜環烷基-C1,烷基；
R1 是—Ra-R10 ； 其中 Ra是任選取代的Cu亞烷基，和 R10是任選取代的萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并邊唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的#‘唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基或任選取代的咪唑并吡啶基； R3是CV4烷基；
R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中
W21 是-(CO)-;
W22 是-NH-； Rb是鍵或任選取代的Cu亞烷基； R20是任選取代的C6_14芳基或任選取代的5-14元雜芳基。
12.權利要求6的化合物， 其中 R7是任選取代的C6_14芳基-C1,烷基、任選取代的5-14元雜芳基-C1,烷基、任選取代的C3_1(l環烷基-C1,烷基或任選取代的3-10元雜環烷基-C1,烷基；
R1 是—Ra-R10 ； 其中 Ra是任選取代的Cu亞烷基，和 R10是任選取代的萘基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的喹喔啉基、任選取代的噌啉基、任選取代的萘啶基、任選取代的苯并三嗪基、任選取代的吡啶并嘧啶基、任選取代的吡啶并吡嗪基、任選取代的吡啶并噠嗪基、任選取代的吡啶并三嗪基、任選取代的茚基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的吲哚基、任選取代的吲唑基、任選取代的苯并翁唑基、任選取代的苯并咪唑基、任選取代的苯并噻唑基、任選取代的苯并噻二唑基、任選取代的呋喃并吡啶基、任選取代的噻吩并吡啶基、任選取代的吡咯并吡啶基、任選取代的.唑并吡啶基、任選取代的噻唑并吡啶基或任選取代的咪唑并吡啶基； R3是CV4烷基；
R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中
W21 是-(CO)-;
W22 是-NH-； Rb是鍵或任選取代的Cu亞烷基； R20是任選取代的C6_14芳基或任選取代的5-14元雜芳基。
13.權利要求1的化合物，其為 (6S, 9S) -N-芐基-6- (4-羥基芐基)-9-甲基-8-(萘-1-基甲基)-4，7- 二氧代六氫吡嗪并[2，1-c] [I, 2，4]爾二嗪-1 (6H)-甲酰胺。
14.藥物組合物，其包含權利要求1-13任一項的化合物或其藥學可接受的鹽以及任選的藥學可接受的載體。
15.權利要求1-13任一項的化合物或其藥學可接受的鹽在制備用于治療或預防癌癥的藥物中的用途。
16.權利要求15的應用，其中所述癌癥是肺癌、乳腺癌、結腸直腸癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、子宮癌、卵巢癌、膠質瘤、黑素瘤、淋巴癌和白血病。
17.權利要求1-13任一項的化合物或其藥學可接受的鹽在制備用于治療或預防纖維化的藥物中的用途。
18.權利要求1-13中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療由wnt發信號途徑介導的疾病的藥物中的用途。
19.權利要求1-13任一項的化合物或其藥學可接受的鹽在制備用于治療或預防選自下列的疾病或病情的藥物中的用途:癌癥、纖維化、與血管成形術相關的再狹窄、多囊性腎病、變異性血管發生疾病、結節性硬化復合癥(TSC)、KSHV-相關腫瘤、脫發和阿爾茨海默病。
20.用于治療或預防癌癥的藥劑，其包含權利要求1-13任一項的化合物或其藥學可接受的鹽。
21.用于治療或預防纖維化的藥劑，其包含權利要求1-13任一項的化合物或其藥學可接受的鹽。
22.用于治療或預防選自下列的疾病或病情的藥劑:癌癥、纖維化、與血管成形術相關的再狹窄、多囊性腎病、變異性血管發生疾病、結節性硬化復合癥(TSC)、KSHV-相關腫瘤、脫發和阿爾茨海默病，其包含權利要求1-13任一項的化合物或其藥學可接受的鹽。
23.具有以下通式(II)的化合物:
24.制備具有以下通式(I)的化合物或其鹽的方法:
【文檔編號】A61P35/00GK103450221SQ201310288679
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2009年6月5日 優先權日:2008年6月6日
【發明者】小田上剛直, 小上裕二, 小路弘行 申請人:株式會社棱鏡生物實驗室