含吡啶的一氧化氮供體類化合物、其制備方法及用途
【專利摘要】本發明公開了具有式Ⅰ結構的一類含吡啶的一氧化氮供體衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中：其中n=1,2或3；R1為C1-C4烷基、環烷基；R2、R3同時或分別為氫，C1-C4烷基；R4為氫，C1-C4烷基。本發明還公開了上述衍生物的制備方法，并同時公開了以該類衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗腫瘤藥物，特別是在用于制備治療乳腺癌、肺癌、胃癌藥物方面的應用。
【專利說明】含吡啶的一氧化氮供體類化合物、其制備方法及用途
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥【技術領域】，更確切地說，是涉及一類具有抗腫瘤作用的化合物及 其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為抗腫瘤藥物的用途。
【背景技術】
[0002] -氧化氮（N0)分子中，N原子外層有5個電子，0原子外層有6個電子，形成共價 鍵后，在分子軌道上還有一個不成對電子，化學性質不穩定，半衰期短，脂溶性強，容易彌散 通過細胞膜，擴散到鄰近組織中，憑其活潑的化學性質，很快與靶物質作用，產生生物學效 應。N0與某些藥物相連，不僅可以增強藥效，增加新的適應性，而且能顯著降低不良反應。
[0003] 生物體的一氧化氮來源包括內源性、外源性兩個方面。內源性是指以L-精氨酸作 為底物，通過N0合成酶的作用，生成N0和L-瓜氨酸。外源性N0供體是指釋放N0性質的 不同結構的化合物，它們的化學活性取決于相關氮原子的氧化狀態，控制著生理性轉化N0 的速度和程度。理想的NO供體藥物是在體內能自發穩定地釋放N0,且釋放簡單，無需細胞 代謝，長時間應用不易產生耐受性，有不同作用時間和不同作用強度的品種供選用。
[0004] 外源性N0供體的重要來源是N0供體，即在體內釋放N0的化合物。化學上根據與 N0釋放部位相連的原子的不同，將N0供體分為六類：C-N0供體，N-N0供體，0-N0供體，S-N0 供體，雜環-N0供體和過渡金屬-N0供體。目前研究最多也最深入的是0-N0供體，主要包 含有機硝酸酯和有機亞硝酸酯。
[0005] 癌癥目前已成為嚴重危害人類健康的一大頑癥。據統計世界上每年罹患癌癥的人 有900萬，死于癌癥的患者為600萬，已成為僅次于心血管疾病的第二大殺手。臨床上治療 腫瘤，一般采用手術、放療、化療三大療法。化療方法雖較為快捷，但治愈率很低。同時臨床 發現許多抗癌藥物存在明顯的對正常機體的損傷和毒副作用。因此，引入一氧化氮供體，開 發療效好、毒副作用低的新型化合物成為研究的方向之一。
【發明內容】
[0006] 本發明的一個目的在于，公開了一類含吡啶的一氧化氮供體衍生物及其藥用鹽。
[0007] 本發明的另一個目的在于，公開了以一類含吡啶的一氧化氮供體衍生物及其藥用 鹽為主要活性成分的藥物組合物。
[0008] 本發明的再一個目的在于，公開了含吡啶的一氧化氮供體衍生物及其藥用鹽的制 備方法。
[0009] 本發明還有一個目的在于，公開了含吡啶的一氧化氮供體衍生物及其藥用鹽作為 抗腫瘤藥物方面的應用。
[0010] 現結合本發明目的，對本
【發明內容】
進行詳細闡述。
[0011] 本發明具體涉及式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽：
[0012]
【權利要求】
1. 具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中n=l，2或3 ; R1為C1-C4烷基、環烷基； R2、R3同時或分別為氫，C1-C4燒基； R4為氫，C1-C4烷基。
2. 如權利要求1所述的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，選自：
3. 如權利要求1或2所述的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其藥學上 可接受的鹽為：式I化合物與無機酸、有機酸成鹽。
4. 如權利要求3所述的式I化合物藥學上可接受的鹽為：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、 馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、氨基酸鹽、葡萄 糖酸鹽。
5. 如權利要求1或2所述的具有式I結構的化合物的制備方法，其特征在于： 式II所示1- (3-取代基吡啶-2-基）哌嗪在縛酸劑存在下，與鹵代烷酰鹵反應得中間 體III ;中間體III與硝酸銀在30?120°C避光反應，制得式I化合物，反應式如下：
X為氯、溴；n、R1、R2、R3、R4定義如權利要求1所述。
6. 如權利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述縛酸劑為三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳 酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
7. -種藥物組合物，它包含治療有效量的如權利要求1?2中任一項所述的具有式I 結構的化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
8. 如權利要求1?2中任一項所述的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽在 用于制備抗腫瘤藥物方面的應用。
9. 如權利要求8所述的應用，在用于制備治療乳腺癌、肺癌、胃癌藥物方面的應用。
【文檔編號】A61K31/496GK104292210SQ201310295541
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年7月15日 優先權日:2013年7月15日
【發明者】李興偉, 張遠, 崔瑩, 黃淑云, 羅振福 申請人:天津藥物研究院