專利名稱：一氧化氮供體型冬凌草甲素14位羥基修飾衍生物、其制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，具體涉及一類一氧化氮供體型冬凌草甲素14位羥基修飾的衍生物。本發明還公開了這些一氧化氮供體型冬凌草甲素衍生物的制備方法以及這類一氧化氮供體型冬凌草甲素衍生物用于抗腫瘤的用途。
背景技術：
冬凌草甲素(oridonin)是從唇形科香茶菜屬(Rabdosia)植物冬凌草中分離得到一種貝殼杉烯二職類(ent-kaurene diterpenoid)天然有機化合物,具有清熱解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗腫瘤等功效。體外活性研究表明，冬凌草甲素具有抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡、對腫瘤細胞信號通路的調節、清除細胞內自由基和抑制毒性物誘變細胞DNA等作用(王珍妮，沃興德，中國醫藥導報，2008，28，14)。冬凌草甲素屬于二萜類化合物，就不溶于水，限制了其在臨床上的應用。我們課題組前期對冬凌草甲素Cl和C14進行結構修飾，得到了較好的抗腫瘤活性化合物(見ZL200710133915. X ； Jinyi Xu, JingYi Yang，et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.，2008，18 4741);對冬凌草甲素進行氧化斷裂開環研究，獲得了具有較好的抗腫瘤活性的延命草素型6，7-開環冬凌草甲素和螺內酯型6，7-開環冬凌草甲素新骨架結構(見CN102002051A)。鑒于NO在不同條件下具有促瘤和抗瘤的作用，這種雙重作用取決于NO生成的濃度、時間和效應部位。持續低濃度的NO可以促進細胞的生長，高濃度的NO則通過產生細胞毒性而發揮抗瘤活性。呋咱氮氧化物在體內能夠持續釋放較高濃度的N0(KerWin J. F.，Heller M. Med. Res. Rev.，1994，14 (I) :23.)。因此，根據孿藥原理，我們設計合成了呋咱氮氧化物結合的冬凌草甲素衍生物，以得到具有冬凌草甲素和NO供體雙重作用的新型抗腫瘤活性化合物。
發明內容
本發明公開了一氧化氮供體型冬凌草甲素衍生物，通過對一氧化氮供體型冬凌草甲素衍生物的C14位進行結構修飾和改造，得到通式I，II，III結構的新型冬凌草甲素衍生物或其可藥用鹽。通式I所示一氧化氮供體型冬凌草甲素衍生物或其可藥用鹽
權利要求
1.通式I所示一氧化氮供體型冬凌草甲素衍生物或其可藥用鹽
2.權利要求I的一氧化氮供體型冬凌草甲素衍生物或鹽，其中R1代表氧代、乙酰氧基。
3.權利要求I的一氧化氮供體型冬凌草甲素衍生物或鹽，其中R2代表(CH2)2、(CH2)3>C6H4。
4.權利要求I的一氧化氮供體型冬凌草甲素衍生物或鹽，其中R3代表(CH2)2、(CH2)3>(CH2) 4。
5.權利要求I的一氧化氮供體型冬凌草甲素衍生物或鹽，其中R5代表(CH2)2、(CH2)3>C6H4。
6.權利要求I的一氧化氮供體型冬凌草甲素衍生物或鹽，其中R6代表(CH2)2、(CH2)3>(CH2) 4。
7.權利要求I的一氧化氮供體型冬凌草甲素衍生物或鹽，其中R8代表(CH2)2、(CH2)3>C6H4。
8.權利要求I的一氧化氮供體型冬凌草甲素衍生物或鹽，其中R9代表(CH2)2、(CH2)3>(CH2) 4。
9.權利要求I的化合物為下列任意結構 ent-Ι，6，7-三羥基-(14-0- (4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-Ι，6，7-三羥基-(14-0- (5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-1,6,7-三羥基-(14_0_ (2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基- I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-Ι，6，7-三羥基-(14-0- (4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-Ι，6，7-三羥基-(14-0- (5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-1,6,7-三羥基-(14_0_ (2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基- I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-Ι，6，7-三羥基-(14-0- (4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-Ι，6，7-三羥基-(14-0- (5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-1,6,7-三羥基-(14_0_ (2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基- I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-6, 7- 二羥基-1，15- 二氧代-(14-0-(4-氧代丁酸 _(3_ 苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-6, 7- 二羥基-1，15- 二氧代-(14-0-(5-氧代戊酸_(3_苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-6, 7- 二羥基-1，15- 二氧代-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸_ (3-苯磺酰基_1，2，5_噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-6, 7- 二羥基-1，15- 二氧代-(14-0-(4-氧代丁酸 _(3_ 苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7, 20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-6, 7- 二羥基-1，15- 二氧代-(14-0-(5-氧代戊酸_(3_苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7, 20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-6, 7- 二羥基-1，15- 二氧代-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸_ (3-苯磺酰基_1，2，5_噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-7, 20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-6, 7- 二羥基-1，15- 二氧代-(14-0-(4-氧代丁酸 _ (3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7, 20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-6, 7- 二羥基-1，15- 二氧代-(14-0-(5-氧代戊酸_(3_苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7, 20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-6, 7- 二羥基-1，15- 二氧代-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸_ (3-苯磺酰基_1，2，5_噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-7, 20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6,7- 二羥基-(14-0-(4-氧代丁酸_(3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6,7- 二羥基-(14-0- (5-氧代戊酸_ (3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6，7- 二羥基-(14-0- (2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基- I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6,7- 二羥基-(14-0- (4-氧代丁酸_ (3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6,7- 二羥基-(14-0- (5-氧代戊酸_ (3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6，7- 二羥基-(14-0- (2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基- I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6,7- 二羥基-(14-0- (4-氧代丁酸_ (3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6,7- 二羥基-(14-0- (5-氧代戊酸_ (3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6，7- 二羥基-(14-0- (2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基- I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯 ent-6,14- 二羥基_1，7-內酯-7，15- 二氧代_6，20-半縮酮_6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6-輕基-1, 7-內酯-7,15- 二氧代_6，20-半縮酮-(14-0- (4-氧代丁酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6-羥基-I，7-內酯-7，15- 二氧代-6，20-半縮酮-(14-0- (5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6-羥基-I，7-內酯-7，15-二氧代-6，20-半縮酮-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2,5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6-輕基-1,7-內酯-7,15- 二氧代_6，20-半縮酮-(14-0-(4-氧代丁酸_ (3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6-羥基-I，7-內酯-7，15- 二氧代-6，20-半縮酮-(14-0- (5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6-羥基-I，7-內酯-7，15-二氧代-6，20-半縮酮-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))_6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6-輕基-1,7-內酯-7,15- 二氧代_6，20-半縮酮-(14-0-(4-氧代丁酸_ (3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6-羥基-I，7-內酯-7，15- 二氧代-6，20-半縮酮-(14-0- (5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6-羥基-I，7-內酯-7，15-二氧代-6，20-半縮酮-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-I，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))_6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6, 7,15-三氧代_1，7_內酯-6，20-內酯-14-羥基-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6, 7,15-三氧代-I，7-內酯-6，20-內酯-(14-0- (4-氧代丁酸_ (3-苯磺酰基-I，.2,5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6, 7,15-三氧代-I，7-內酯-6，20-內酯-(14-0- (5-氧代戊酸_ (3-苯磺酰基-I，.2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6，7，15-三氧代-1，7-內酯-6，20-內酯-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸_(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6, 7,15-三氧代-I，7-內酯-6，20-內酯-(14-0- (4-氧代丁酸_ (3-苯磺酰基-I，.2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))_6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6,7,15-三氧代-I，7-內酯-6，20-內酯-(14-0- (5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基-I，.2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))_6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6, 7,15-三氧代_1，7_內酯-6，20-內酯-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸_(3_苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6, 7,15-三氧代-I，7-內酯-6，20-內酯-(14-0- (4-氧代丁酸_ (3-苯磺酰基-I，.2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))_6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6, 7,15-三氧代-I，7-內酯-6，20-內酯-(14-0- (5-氧代戊酸_ (3-苯磺酰基-I，.2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))_6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-6，7，15-三氧代-1，7-內酯-6，20-內酯-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸_(3_苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))_6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6,7,15-三氧代_7，20-內酯-14-羥基-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-(1-0-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-內酯- (14-0-(4-氧代丁酸_(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-內酯- (14-0-(5-氧代戊酸_(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-內酯-(14-0- (2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-內酯- (14-0-(4-氧代丁酸_(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-內酯- (14-0-(5-氧代戊酸_(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-內酯-(14-0- (2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-內酯- (14-0-(4-氧代丁酸_(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))_6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-內酯- (14-0-(5-氧代戊酸_(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))_6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-(1-0-乙酰基)-6，7，15-三氧代-7，20-內酯-(14-0- (2-甲酰基苯甲酸-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-1,6, 7,15-四氧代-7，20-內酯-14-羥基-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-1,6,7,15-0 氧代-7，20-內酯-(14-0- (4-氧代丁酸 _ (3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-1,6,7,15-四氧代-7，20-內酯-(14-0- (5-氧代戊酸_ (3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-1,6, 7,15-四氧代_7，20_內酯-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸_(3_苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧乙酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-1,6,7,15-四氧代-7，20-內酯-(14-0- (4-氧代丁酸 _ (3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))_6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-1,6, 7，15-四氧代-7，20-內酯-(14-0- (5-氧代戊酸-(3-苯磺酰基_1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))_6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-1,6, 7,15-四氧代_7，20_內酯-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸_(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丙酯))_6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-Ι，6，7，15-四氧代-7，20-內酯-(14-0- (4-氧代丁酸 _ (3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-1,6,7,15-四氧代-7，20-內酯-(14-0- (5-氧代戊酸_ (3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))-6，7-開環-16-貝殼杉烯 ent-1,6, 7,15-四氧代_7，20_內酯-(14-0-(2-甲酰基苯甲酸_(3_苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4)-氧丁酯))_6，7-開環-16-貝殼杉烯。
10.權利要求I的通式(I)、(II)和(III)的冬凌草甲素衍生物或其藥學上可接受的鹽用于制備治療腫瘤疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類一氧化氮供體型冬凌草甲素14位修飾的衍生物，本發明還公開了這些一氧化氮供體型冬凌草甲素衍生物的制備方法及使用所述化合物用于抗腫瘤的用途。
文檔編號C07D493/10GK102850369SQ20111017886
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月29日 優先權日2011年6月29日
發明者徐進宜, 王磊, 張奕華, 姚和權, 李達翝, 徐盛濤, 黃曉靜, 張恒源, 李德堯, 郭建曼, 王國財 申請人:中國藥科大學