帕利哌酮氨基酸類衍生物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明屬于藥物化學領域，公開了帕利哌酮氨基酸類衍生物及其應用。經實驗發現，該類化合物可應用于制備治療神經精神類疾病藥物方面。
【專利說明】帕利脈酮氨基酸類衍生物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體涉及帕利哌酮氨基酸類衍生物及其應用。
【背景技術】
[0002] 精神分裂癥是所有精神疾病中最嚴重，危害最大的一種疾病，全球發病率約為 1 - 2%。精神分裂癥患者終生患病率為0. 7 - 0. 8%，與性別，種族，或社會界限沒有明顯相關 性，同時死亡率比一般人群高出2 - 3倍。最新研究顯示，精神疾病的社會負擔在中國疾病 中排名居首，超過了心腦血管、呼吸系統及惡性腫瘤等疾患。
[0003]現有精神分裂藥物主要有兩大類：典型抗精神分裂藥物和非典型抗精神分裂藥 物。典型抗精神分裂藥物(如氯丙嗪和氟哌啶醇)阻斷多巴胺D 2受體，對精神分裂癥陽性癥 狀具有良好療效。但由于強烈阻斷多巴胺受體，導致了錐體外系反應（EPS)、遲發性運動障 礙以及泌乳素增加等不良反應 ]，而且對精神分裂癥陰性癥狀無效。
[0004] 非典型抗精神分裂藥物，是以氯氮平和利培酮為代表，不僅對多巴胺（d2)受體有 較強作用，同時對5 -羥色胺（5 - HT2A)受體也有較強作用。與典型抗精神分裂藥物相比 這類藥物有很大的優勢：對精神分裂癥陽性癥狀有良好療效；錐體外系反應和遲發性運動 障礙等副作用顯著降低；部分非典型抗精神分裂藥物對陰性癥狀和認知障礙有一定改善作 用。然而，目前臨床應用的非典型抗精神分裂藥物都有不同程度的QT間期延長和高泌乳素 等不良反應。因此，尋找新的既能有效地治愈精神分裂癥而且副作用小的藥物是非常重要。
[0005] Y_氨基丁酸（GABA)是腦內最主要的抑制性神經遞質，由腦內最主要的興奮性 神經遞質谷氨酸在谷氨酸脫羧酶的催化下脫羧而成，生成的GABA與突觸后膜的GABA受體 結合，發揮生物學效應。1972年，Robert首先提出精神分裂癥存在Y _氨基丁酸系統的 缺損。近年來的研究表明，精神分裂癥患者前額皮質和海馬中GABA能神經傳遞異常。研究 認為，精神分裂癥的多巴胺能神經元通路上，GABA的抑制作用減弱，可造成抑制性神經沖動 不足，使多巴胺功能亢進，從而引起行為異常。而且，直接用低劑量GABA激動劑會抑制僵住 癥的行為，高劑量會加劇氟哌啶醇誘導的僵住癥。還有研究表明GABA激動劑能抗驚厥和改 善認知的作用。
[0006]這些研究結果可以看出Y_氨基丁酸系統與精神分裂癥間接相關。因為GABA激動 劑有親水性基團（如羧酸和氨基)，不容易通過血腦屏障，使用受到限制。然而，發現通過化 學方法與脂肪氨基酸或縮氨酸結合，能使這些化合物大量通過血腦屏障。改善藥物的副作 用，擴大治療范圍。如在二期臨床藥物BL -1020(奮乃靜和GABA的結合化合物，W003026563 和J. Med. Chem. 2008, 51，2858 - 2862)與原藥奮乃靜相比，不僅能降低EPS的發生率，而且 因為GABA通過血腦屏障，起到改善認知障礙的作用。
[0007] 帕利哌酮作為非典型抗精神分裂藥物，對5 - HT2受體具有高度親和力，且大于對 腦中多巴胺Di和多巴胺D2受體的親和力。臨床試驗顯示，帕利哌酮對治療精神分裂癥的陽 性和陰性癥狀均有效。但是，同時帕利哌酮對組織胺受體氏和腎上腺素能a i受體同樣有 高親和力，所以在應用中易導致體重增加、高泌乳素和體位性低血壓的副作用。同時在治療 精神分裂的長期服藥過程中，研究表明體重增加的副作用與組胺Hi受體密切相關。
[0008] 因此，仍然需要有一種以改善治療活性和減少副作用為特征的精神分裂癥藥物。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種新的具有活性的帕利哌酮氨基酸 類衍生物。
[0010] 本發明的另一目的是提供一種上述帕利哌酮氨基酸類衍生物在制備治療神經精 神類疾病藥物方面的應用。
[0011] 本發明的目的可以通過以下技術方案實現：
[0012]一方面，本發明涉及一種通式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：，
【權利要求】
1. 通式（I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中： 札和R2分別獨立地選自氫、取代或未取代的Ci _5烷基；R3為氫，或者R3與R2相連，構成 取代或未取代的c4_6環烷基。
2. 根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的未取代 的G_5燒基選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或異戊基，取代的G_ 5燒基選自G_5齒代燒基、 Ci_5羥烷基。
3. 根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述Ri為氫或 甲基。
4. 根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述的未取代 的C4_6環烷基為環戊基或環己基；所述的取代的C 4_6環烷基為被一個或多個選自C1 - 3烷 基或鹵素的基團相同或不同地取代。
5. 根據權利要求1、2或4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述R2 為氫，甲基，異丁基或異戊基；或R3與R2相連，構成環戊基、環己基或環丁基，進一步優選r 3 與R2相連，構成環戊基或環己基。
6. 根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述的通式（I) 所示的化合物或其藥學上可接受的鹽選自以下任意一種化合物或其藥學上可接受的鹽： (1) 3-(2-(4-(6-氟-苯并異惡唑）-3-哌啶基）-乙基）-2-甲基-4-氧-6, 7, 8,9-四氫-4H -吡啶并[1，2 - a] 9 -嘧啶基-4 -氨基丁酸酯； (2) 3-(2-(4-(6-氟-苯并異惡唑）-3-哌啶基）-乙基）-2-甲基-4-氧-6, 7, 8,9-四氫-4H -吡啶并[1，2 - a]9 -嘧啶基-3 -(胺甲基）-5 -甲基己酸酯； (3) 3-(2-(4-(6-氟-苯并異惡唑）-3-哌啶基）-乙基）-2-甲基-4-氧-6, 7, 8,9-四氫-4H -吡啶并[1，2 - a] 9 -嘧啶基-4 -氨基-2 -甲基丁酸酯； (4) 3-(2-(4-(6-氟-苯并異惡唑）-3-哌啶基）-乙基）-2-甲基-4-氧-6, 7, 8,9-四氫-紐-吡啶并[1，2-&]9-嘧啶基-2-(1-(胺甲基）環己基）-乙酸酯。
7. 如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述的藥學上可接 受的鹽選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸 鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸 鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
8. -種藥物組合物，其特征在于包括治療有效量的權利要求1所述的化合物和/或其 藥學上可接受的鹽。
9. 權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防或治療神經精神 類疾病的藥物中的應用。
10. 如權利要求9所述的應用，其特征在于所述的神經精神類疾病是精神分裂癥。
11. 權利要求8所述的組合物在制備用于預防或治療神經精神類疾病的藥物中的應 用。
12. 如權利要求11所述的應用，其特征在于所述的神經精神類疾病是精神分裂癥。
【文檔編號】A61P25/18GK104292226SQ201310296582
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年7月16日 優先權日:2013年7月16日
【發明者】張桂森, 陳寅, 孫家權, 徐祥清, 于民權, 劉欣, 劉筆鋒 申請人:江蘇恩華藥業股份有限公司, 武漢珈瑜科技有限公司