一種氫溴酸普拉格雷片劑及其制備方法
【專利摘要】一種氫溴酸普拉格雷片劑，由如下方法制備：（1）氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，然后加入氣相二氧化硅進行吸附；（2）將上述混合物與藥學上可接受的輔料混合，壓片。所得到的片劑穩定性高、制備工藝簡單，適合大生產需要。
【專利說明】一種氫溴酸普拉格雷片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥【技術領域】，具體涉及一種氫溴酸普拉格雷片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 普拉格雷最初由美國大型生物制藥企業禮來和日本第一制藥三共合作研制。它是 一種腺苷二磷酸（ADP)受體拮抗劑，作為抗凝血劑，它屬于前體藥物，本身并不具有活性， 在體內轉化成它的活性代謝產物R-138727 ;R-138727減少了對細胞色素 P-450酶的依賴 性，并且迅速的、特異的、不可逆的結合到血小板P2Y12的嘌呤堿基受體，抑制ADP調節血小 板的活性和聚集。主要用于需要經皮冠狀動脈綜合征的患者，包括需要進行支架置入術的 患者。
[0003] 美國專利6693115B2公開了普拉格雷的鹽酸鹽和馬來酸鹽的制備，這兩種鹽的 形式在他們穩定性和藥效方面均有不同程度的提高，其鹽酸鹽制劑已在歐美上市，商品名 Efient0
[0004] 專利W02008073759指出普拉格雷在存儲過程中易于水解和氧化，雖然普拉格雷 的氫溴酸鹽的穩定性有一定程度的改善，但仍不盡如人意。
[0005] 中國發明專利申請CN101804042公開了一種普拉格雷片劑的制備方法，其技術方 案就是通過壓片制備片芯，再在片芯上包覆含抗氧劑的胃溶性保護層，在含抗氧劑的胃溶 性保護層外還可以再包覆胃溶性薄膜衣，其目的在于通過加抗氧化層來保證普拉格雷的穩 定性。其缺點在于抗氧層只能減少普拉格雷的氧化，而包衣過程中濕熱等因素的影響水解 產物反而增加更快；制備工藝復雜；同時大量抗氧劑、著色劑的應用對人體存在潛在的危 害。
[0006] 中國發明專利申請CN101568339公開了普拉格雷的制品，其包含在正液化氣體壓 力下將普拉格雷的片劑、囊形片、膠囊或其它固體劑型包裝于空氣和/或濕氣不能透過的 容器中，以此解決普拉格雷的穩定性問題，生產操作難度大，成本高。
[0007] 中國發明專利申請CN101919823公開了一種治療血栓的藥用組合物，其技術方案 在于該藥用組合物含有氫溴酸普拉格雷5-20mg及其藥學上可接受的輔料，且以包衣片劑 的形式存在，包衣過程中不可避免的用到水或其它非水溶劑且需要加熱，所用溶劑也都會 有殘留，這些因素都會加速普拉格雷的水解和氧化，造成片劑不穩定。
[0008] CN102784097A公開一種穩定的普拉格雷氫溴酸鹽組合物及制備方法，其中與普拉 格雷氫溴酸鹽組合的剩余組合物，在化學結構上不含有金屬元素，采用干法與濕法制粒相 結合的方法。
[0009] 現有技術中的文獻均未從根本上解決氫溴酸普拉格雷易水解和氧化的問題。
【發明內容】
[0010] 鑒于現有技術的不足，發明人的目的是提供一種穩定的氫溴酸普拉格雷片劑。該 片劑由如下方法制備： toon] (I)氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，然后加入氣相二氧化硅進行 吸附；
[0012] (2)將上述混合物與藥學上可接受的輔料混合，壓片。
[0013] 具體技術方案為：
[0014] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，氫溴酸普拉格雷與油酸聚乙二醇甘油酯 的重量比為1:3-15。
[0015] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，氫溴酸普拉格雷與油酸聚乙二醇甘油酯 的重量比為1:8。
[0016] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，油酸聚乙二醇甘油酯與氣相二氧化硅的 重量比為1:卜5。
[0017] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，油酸聚乙二醇甘油酯與氣相二氧化硅的 重量比為1:3。
[0018] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，藥學上可接受的輔料為填充劑、崩解劑 和潤滑劑。
[0019] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀 粉、糊精、預膠化淀粉中的一種或多種。
[0020] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維 素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。
[0021] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、 二氧化硅中的一種或多種。
[0022] 本發明第二個目的是提供一種氫溴酸普拉格雷的制備方法，具體包括如下步驟：
[0023] (1)氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，然后加入氣相二氧化硅進行 吸附；
[0024] (2)將上述混合物與藥學上可接受的輔料混合，壓片。
[0025] 將氫溴酸普拉格雷溶解在可口服的油相中，選擇油酸聚乙二醇甘油酯作為油相， 油酸聚乙二醇甘油酯為制備微乳制劑中常用的油相，安全性高。
[0026] 進一步地，發明人用氣相二氧化硅對油溶液進行吸附，然后與藥學上常見的輔料 混合,壓片。實驗發現,藥物穩定性大大提高。
[0027] 與現有技術相比，本發明具有如下優勢：
[0028] (1)藥物穩定性好；
[0029] (2)制備工藝簡單，適合大生產需要；
【具體實施方式】
[0030] 以下實施例進一步描述本發明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本 發明的范圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在 本發明范圍之內。
[0031] 實施例1
[0032] 氣'湊_普拉搞化 油酸聚乙：齡:ιι-__ 7.? +^丨：氣化砘 7% flJftftS? Η% 乳糖 ?% 羧 Φ.?淀?Λ J〇? ?取代懸WISIT維素 Sg 硬脂酸鎂 2ι :M 化IS 4g
[0033] 制備工藝：
[0034] 氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，加入氣相二氧化硅吸附，然后與 過100目篩的預膠化淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素混合均勻，最后與硬 脂酸鎂、二氧化硅混合，壓片。
[0035] 實施例2
[0036] 51溴_普拉格?〗? Sg 油酸聚乙.：醇付油_ ISg 氣相二氣化硅 75g 預膠化淀粉 80g 羧甲艱淀粉鈉 IOg 硬胎_鎂 2g
[0037] 制備工藝：
[0038] 氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，加入氣相二氧化硅吸附，然后與 過100目篩的預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉混合均勻，最后與硬脂酸鎂混合，壓片。
[0039] 實施例3
[0040] / C '·\? ,lf/ I ^ I-iJ ^ r· r 氣濃酸H控榻 W Sg _酸聚乙二醇It油flii 40g 氣 ti 二氧120g --ft?# SOg 羧￥基淀*鋪 Wg ?歷_? 2g
[0041] 制備工藝：
[0042] 氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，加入氣相二氧化硅吸附，然后與 過100目篩的預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉混合均勻，最后與硬脂酸鎂混合，壓片。
[0043] 實施例4
[0044] 氫*酸普拉格雷 Sk _酸聚乙二醇IiIlMii HOk +1相：試化《 -ISOk TIJSftIie HOg 羧￥基淀*_ 1%
[0045] 硬脂酸鎂 2g
[0046] 制備工藝：
[0047] 氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，加入氣相二氧化硅吸附，然后與 過100目篩的預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉混合均勻，最后與硬脂酸鎂混合，壓片。
[0048] 對比實施例1
[0049] 酸作控*雷 5κ 氣相二iMte 12〇g MRft 淀? 8〇g 羧零基淀?輪 IOg mmmm 奴
[0050] 制備工藝：
[0051] 氫溴酸普拉格雷過100目篩，與過100目篩的預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、氣相二 氧化硅混合均勻，最后與硬脂酸鎂混合，壓片。
[0052] 對比實施例2
[0053] '4浪酸涔拉格丨丨I' Sg €油酸丨40g 1相.：.?化硅 120g 預膠化淀粉 80g 羧甲堪淀粉鈉 IOg 硬脂酸鎂 2g
[0054] 制備工藝：
[0055] 氫溴酸普拉格雷溶解在亞油酸甘油酯中，加入氣相二氧化硅吸附，然后與過100 目篩的預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉混合均勻，最后與硬脂酸鎂混合，壓片。
[0056] 對比實施例3
[0057]
[0058] 氮漠酸普揎格笛 Sg 預?他淀》 80s ￥*--_ IOg 硬脂酸儀 2g
[0059] 制備工藝：
[0060] 氫溴酸普拉格雷過100目篩，然后與過100目篩的預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉混合 均勻，最后與硬脂酸鎂混合，壓片。
[0061] 對比實施例4
[0062] W: ? ?分比計，爭位％。 S漠酸Il拉格A 5%, ΙΙ'-- (#) 10% ΙΙ'&Ι-- 14% 微纖維尜（外） 20*1 微品纖維教 12.51 〒淀繼（外） 1? 〒淀粉 15% KW坫纖維桌 〇.5?1 蔗糠崖膽酸β B?ft ?脂酸 2?A
[0063] 制備工藝：
[0064] 片劑制備工藝過程：取配方量的普拉格雷氫溴酸鹽，與外加部分的甘露醇、微晶纖 維素和干淀粉混合，干法制粒；剩余部分甘露醇、微晶纖維素和干淀粉混合，以羥丙基纖維 素為粘合劑濕法制粒。兩份顆粒加入蔗糖脂肪酸酯和硬脂酸的混合均勻，壓片，包衣。
[0065] 驗證實施例
[0066] 有關物質測定。照高效液相色譜法（中國藥典2010版二部附錄VD)色譜條件與 系統適應性試驗用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0.05mol/L枸櫞酸（70 : 30)為流 動相，檢測波長220nm。理論塔板數按普拉格雷計不低于4000。測定法取本品的細粉適量 (約相當于C20H20FN03S10mg)，置IOml量瓶中，用乙腈超聲使溶解，放冷，稀釋至刻度，搖 勻，用0. 45 μ m濾膜濾過，取續濾液作供試品溶液；精密量取供試品溶液lml，置IOOml量瓶 中，加乙腈稀釋至刻度，作對照品溶液；量取對照溶液20 μ 1注入液相色譜儀，調節檢測靈 敏度，使主成分峰的峰高為記錄儀滿量程的25%，再精密量取供試品溶液與對照品溶液各 20 μ 1分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至氫溴酸普拉格雷峰保留時間的3倍，供試品溶液 的色譜圖中如顯雜質峰，各雜質峰峰面積之和不得大于對照品溶液的主峰面積（1.0% )。 結果見表1。
[0067] 表I. 40°C和濕度75%RH條件下有關物質測定結果
[0068]
【權利要求】
1. 一種氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于它由如下方法制備： (1) 氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，然后加入氣相二氧化硅進行吸 附； (2) 將上述混合物與藥學上可接受的輔料混合，壓片。
2. 根據權利要求1所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于氫溴酸普拉格雷與油酸聚 乙二醇甘油酯的重量比為1:3?15。
3. 根據權利要求1所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于氫溴酸普拉格雷與油酸聚 乙二醇甘油酯的重量比為1:8。
4. 根據權利要求1所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于油酸聚乙二醇甘油酯與氣 相二氧化硅的重量比為1:1?5。
5. 根據權利要求1所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于油酸聚乙二醇甘油酯與氣 相二氧化硅的重量比為1:3。
6. 根據權利要求1所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于藥學上可接受的輔料為填 充劑、崩解劑和潤滑劑。
7. 根據權利要求6所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于填充劑為乳糖、甘露醇、微 晶纖維素、淀粉、糊精、預膠化淀粉中的一種或多種。
8. 根據權利要求6所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于崩解劑為交聯聚維酮、交 聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。
9. 根據權利要求6所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于潤滑劑為滑石粉、硬脂酸 鎂、硬脂酸鋅、二氧化硅中的一種或多種。
10. -種根據權利要求1?10任一項所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，其特征 在于它包含如下步驟： (1) 氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，然后加入氣相二氧化硅進行吸 附； (2) 將上述混合物與藥學上可接受的輔料混合，壓片。
【文檔編號】A61K47/04GK104337784SQ201310335509
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年8月2日 優先權日:2013年8月2日
【發明者】趙志全, 郝貴周, 崔祥禎, 劉延鳳 申請人:山東新時代藥業有限公司