一種綠原酸粉針劑及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種綠原酸粉針劑，它是由下述重量配比的原料制備而成：綠原酸1-120份，支架劑1-320份、抗氧化劑1-8份。本發明還提供了該粉針劑的制備方法。本發明綠原酸粉針劑穩定性好，復溶性強，臨床使用安全。
【專利說明】一種綠原酸粉針劑及其制備方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及一種綠原酸粉針劑。
【背景技術】
[0002]綠原酸為多酚類化合物，實驗研究證明，在酸、堿、光照和高溫條件下不穩定，周宏灝、Olthof MR和Gonthir MP等文獻報道表明，綠原酸屬不穩定的多酚類化合物，且易受到消化道菌群等因素的影響，口服給藥的生物利用度較低，最好是采用血管給藥方式，故注射劑型為該藥物的較好劑型。綠原酸在水溶液中不穩定性，故不宜采用液體劑型。
【發明內容】
[0003]本發明的技術方案是提供了一種綠原酸粉針劑，本發明的另一技術方案是提供了該綠原酸粉針劑的制備方法。
[0004]本發明提供了一種綠原酸粉針劑，它是由下述重量配比的原料制備而成:
[0005]綠原酸1-120份，支架劑1-320份、抗氧化劑1_8份。
[0006]其中，所述的支架劑為蔗糖、甘露醇、葡萄糖、乳糖、海藻糖、羥乙基淀粉、右旋糖苷20、山梨醇、PEG1000、甘油、甘氨酸、I，2-丙二醇中的一種或兩種以上的混合；所述的抗氧化劑為亞硫酸氫鈉、焦 亞硫酸鈉、L 一半胱氨酸鹽酸鹽或維生素C中的一種或兩種以上的混
合
[0007]其中，所述的支架劑為甘露醇；所述的抗氧化劑為亞硫酸氫鈉。
[0008]其中，所述的綠原酸的純度為98%以上。
[0009]其中，它是由下述重量配比的原料制備而成:
[0010]綠原酸1-120份，亞硫酸氫鈉1-8份、甘露醇1-320份。
[0011]進一步優選地，它是由下述重量配比的原料制備而成:
[0012]綠原酸30份，亞硫酸氫鈉2份、甘露醇80份。
[0013]本發明還提供了一種制備所述的粉針劑的方法，它包括如下步驟:
[0014]a、稱取綠原酸，亞硫酸氫鈉、甘露醇；
[0015]b、取注射用水，依次加入亞硫酸氫鈉、綠原酸、甘露醇，攪拌使充分溶解，pH控制在2-4 ;注射用水的溫度為45-50°C，加入0.03%的活性炭，攪拌30分鐘后過濾除去活性炭，再用0.22um親水性微孔濾膜精濾至濾液澄清，無菌灌裝，凍干，即得。
[0016]其中，所述的凍干步驟采用二次升溫凍干，放置于-38°C預凍，時間為3小時，冷凝器溫度為-60°C，_45°C-_23°C升溫時間為12h，_23°C-_28°C升溫時間為6.5h，初始真空度為400-450mbar,結束真空度為180-200mbar,最低真空度為180mbar,升華干燥時間為24小時，再干燥30°C，3h。
[0017]其中，b步驟所述的采用磷酸緩沖溶液調節pH值為3-3.5。
[0018]其中，所述的包裝材料為棕色低硼硅玻璃管制注射劑瓶和藥用丁基橡膠瓶塞。
[0019]本發明粉針劑具有的優點:1.綠原酸屬不穩定的多酚類化合物，且易受到消化道菌群等因素的影響，采用注射劑型，藥物治療生物利用度高，顯效快；綠原酸在水溶液中有不穩定性，凍干粉針劑型可避免綠原酸在水中的分解。2.藥效迅速:注射劑直接注入人體組織，所以吸收快，作用迅速。特別是靜脈注射，直接進入血管而沒有吸收階段，所以在所有劑型中起效最快。3.劑量準確，作用可靠:注射劑屬非胃腸道給藥途徑，不受胃腸道諸因素影響，因此劑量準確，作用可靠。4.適于不能口服給藥的病人。本發明綠原酸粉針劑穩定性好，復溶性強，臨床使用安全。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0020]圖1綠原酸pH-降解反應速率曲線
[0021]圖2綠原酸粉針劑制備工藝流程圖
[0022]圖3注射用綠原酸吸濕平衡曲線圖
[0023]圖4凍干曲線(溫度一時間曲線)
【具體實施方式】
[0024]實施例1本發明綠 原酸粉針劑輔料選擇試驗
[0025]綠原酸原料藥溶解度實驗研究顯示，樣品在甲醇、乙醇中易溶，丙酮中溶解，乙酸乙酯中極微溶解；水中溶解度約為2%。
[0026]引濕性實驗研究結果表明，綠原酸略具有引濕性。
[0027]對原料的穩定性研究結果顯示，綠原酸對光和熱敏感。
[0028]綠原酸為多酚類化合物，易被氧化，在制劑處方研究中應考慮是否添加抗氧化劑；綠原酸在水中的溶解度約為2%，在溶液配制時濃度應在2%之內；綠原酸具有引濕性，應對制劑研究和生產環境濕度進行控制；綠原酸對光敏感，應選擇能避光的直接接觸藥品的包裝材料；綠原酸對熱敏感，應對工藝過程溫度進行控制。
[0029]1、抗氧劑選擇
[0030]綠原酸有多元酚結構，容易被氧化分解。為了防止在生產和儲存過程中綠原酸被氧化，制劑處方中有必要考慮加入抗氧劑。注射劑一般常用的抗氧劑有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L 一半胱氨酸鹽酸鹽和維生素C等，常用量是0.1-0.2%，擬用以上幾種抗氧劑進行篩選。
[0031]2、pH值調節劑選擇
[0032]綠原酸分子結構中含有酯鍵，pH對其水解降解速率有重要影響。于是用磷酸緩沖溶液調節綠原酸pH值在1.5-6.2，測定綠原酸的降解速率常數k，用各個pH下的Igk對PH作圖，得到pH—降解反應速率曲線，確定穩定的？扎值。結果見圖1。綠原酸降解按照一級動力學計算，結果見表I-2、圖1。
[0033]表I不同pH值的緩沖液中綠原酸在不同時間點的濃度(μ g/ml)
[0034]
【權利要求】
1.一種綠原酸粉針劑，其特征在于:它是由下述重量配比的原料制備而成: 綠原酸1-120份，支架劑1-320份、抗氧化劑1-8份。
2.根據權利要求1所述的粉針劑，其特征在于:所述的支架劑為蔗糖、甘露醇、葡萄糖、乳糖、海藻糖、羥乙基淀粉、右旋糖苷20、山梨醇、PEG1000、甘油、甘氨酸、1，2-丙二醇中的一種或兩種以上的混合；所述的抗氧化劑為亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L 一半胱氨酸鹽酸鹽或維生素C中的一種或兩種以上的混合。
3.根據權利要求2所述的粉針劑，其特征在于:所述的支架劑為甘露醇；所述的抗氧化劑為亞硫酸氫鈉。
4.根據權利要求1所述的粉針劑，其特征在于:所述的綠原酸的純度為98%以上。
5.根據權利要求4所述的粉針劑，其特征在于:它是由下述重量配比的原料制備而成: 綠原酸30份，亞硫酸氫鈉2份、甘露醇80份。
6.一種制備權利要求5所述的粉針劑的方法，它包括如下步驟: a、稱取綠原酸，亞硫酸氫鈉、甘露醇； b、取注射用水，依次加入亞硫酸氫鈉、綠原酸、甘露醇，攪拌使充分溶解，pH控制在2-4 ;注射用水的溫度為45-50°C，加入0.03%的活性炭，攪拌30分鐘后過濾除去活性炭，再用0.22um親水性微孔濾膜精濾至濾液澄清，無菌灌裝，凍干，即得。
7.根據權利要求6所述的粉針劑的制備方法，其特征在于:所述的凍干步驟采用二次升溫凍干，放置于-380C預凍，時間為3小時，冷凝器溫度為-600C，-45°C--23°C升溫時間為12h，-23°C-_28°C升溫時間為6.5h，初始真空度為400-450mbar，結束真空度為180-200mbar，最低真空度為180mbar，升華干燥時間為24小時，再在溫度30°C條件下干燥3h。
8.根據權利要求6所述的粉針劑的制備方法，其特征在于:所述的b步驟采用磷酸緩沖溶液調節pH值3-3.5。
9.根據權利要求6所述的粉針劑的制備方法，其特征在于:所述的包裝材料為棕色低硼硅玻璃管制注射劑瓶和藥用丁基橡膠瓶塞。
【文檔編號】A61K9/19GK103446064SQ201310366945
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年8月21日 優先權日:2013年8月21日
【發明者】張潔, 黃英, 楊華蓉, 田晨煦, 嚴永江, 朱麗娜, 黃望 申請人:四川九章生物化工科技發展有限公司