一種含有利拉魯肽的藥物制劑組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于藥物制備【技術領域】，公開了一種含有利拉魯肽的藥物制劑組合物，其包含治療有效量的利拉魯肽和藥學上可接受的載體，其中藥學上可接受的載體包括緩沖液、pH調節劑和增加穩定性的賦形劑。該藥物制劑組合物不包含防腐劑，并在室溫條件下具備良好的穩定性。此外，本發明還公開了制備上述藥物制劑組合物的方法以及由該藥物制劑組合物制備得到的含有治療有效量的利拉魯肽的凍干粉針劑。
【專利說明】一種含有利拉魯肽的藥物制劑組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制備【技術領域】，具體涉及一種含有利拉魯肽的藥物制劑組合物及 其制備方法，以及由其制備得到的含有治療有效量的利拉魯肽的凍干粉針劑。
【背景技術】
[0002] 近年來，隨著經濟的快速發展，人民生活水平不斷提高，一些疾病的發病率也隨之 發生了改變。其中糖尿病發病率的上升及患者的低齡化尤顯突出。估計目前全國20歲以 上糖尿病患病人數超過2000萬，糖耐量低減患者人數超過3000萬，其中90%以上為2型糖 尿病。一直以來，全球科學家都在不斷探索全面治療糖尿病的新途徑。到底有沒有一種藥 物，可以滿足患者的多種需求一既能有效控制血糖升高，又能降低低血糖風險、避免體重增 力口，并解決胰島P細胞功能不斷衰竭、繼發性藥物失效等問題。如今，GLP-I (胰高糖素樣 肽-1)類藥物的出現讓2型糖尿病患者看到了新希望。
[0003] GLP-I是由腸道細胞分泌，能促進胰島素分泌的一類激素。人吃進食物后，腸道受 到刺激就會分泌這種激素，從而降低血糖。為了將GLP-I制成藥物用于臨床，科學家對人體 GLP-I的肽鏈進行了精準的修改，這樣其半衰期就從2分鐘延長到了 13個小時，由此制成的 長效人GLP-I類似物，名為"利拉魯肽"（商品名為諾和力）。
[0004] 利拉魯肽（Liraglutide)是由Novo Nordisk A/S公司研發的新型2型糖尿病 治療藥物，具有降低血糖、減輕體重、促進胰島細胞再生以及心血管系統保護等多種效應， 臨床應用前景廣闊。其是一種酰化胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)受體激動劑，分子式為 C172H265N43051，相對分子質量3751，該藥物在美國于2010年1月批準上市，上市劑型為注 射液，商品名為諾和力（Victoza),每天只需使用一次，當血糖水平過高時,它通過刺激胰島 素釋放和抑制食欲而發揮作用。動物實驗證實，諾和力能減少P細胞凋亡，增加P細胞再 生，從而使3細胞數量得以增加，在理論上有可能延緩病程的進展和并發癥的發生。這種 集多種效果于一身的藥物特點是傳統的糖尿病藥物所不具備的，因此，以諾和力為代表的 GLP-I類藥物的出現，在2型糖尿病治療領域具有重要的里程碑意義。
[0005] 研究發現，利拉魯肽容易受各種環境因素影響，如對溫濕度、光照等較敏感，有關 物質和高分子蛋白會隨著保存時間的延長而發生變化。目前市場上的利拉魯肽注射液必須 在避光且低溫的條件下才能保證其穩定性，這導致在實際治療中存在很多問題。首先，在長 途運輸中難以保證低溫避光條件。其次，糖尿病屬于慢性病，需要長期甚至終身治療，市場 上的利拉魯肽注射液是用一次性的注射劑卡式瓶包裝的，使用時與某些注射器械結合后實 施注射，因操作簡單，劑量準確，對患者進行一定的注射知識培訓即可自行完成注射，因此， 隨之而來的問題是，大多患者為了方便，勢必將藥品帶回去進行自行注射，此時，無法保證 將藥品低溫保存，也無法保證藥品在有效期內使用完畢，這些行為也就無法保證合格的藥 品，患者使用的藥品可能早就因為受到溫濕度和光照等環境條件的影響而導致穩定性變差 了，從而已經影響了藥品的安全性和有效性，這些行為存在安全隱患。再者，目前市場上的 利拉魯肽注射液添加了防腐劑苯酚，用量大時對人體組織有腐蝕作用，還可致人體中毒，另 外添加的丙二醇，用量較大時可能會產生溶血現象，因而在使用這些輔料時應嚴格控制其 用量，對于這種慢性病，長期服用含有這些輔料的藥品可能存在安全隱患。如果可能，盡量 用安全性更好的輔料代替。
【發明內容】
[0006] 本發明針對現有技術中存在的上述缺陷，一方面提供了一種含有利拉魯肽的藥物 制劑組合物，其包含治療有效量的利拉魯肽和藥學上可接受的載體，該藥學上可接受的載 體包括緩沖液、pH調節劑和增加穩定性的賦形劑，該藥物制劑組合物不包含防腐劑，并在室 溫條件下具備良好的穩定性。
[0007] 在本發明優選的實施方案中，利拉魯肽在藥物制劑中的濃度為0. lmg/ml? 3. Omg/ml，更優選為 0? 3 ?I. Omg/ml，最優選為 0? 9mg/ml。
[0008] 在本發明優選的實施方案中，緩沖液選自磷酸鈉鹽或銨鹽、醋酸鈉鹽或銨鹽、枸櫞 酸鈉鹽或銨鹽中的一種或二種以上，更優選為磷酸鈉鹽、醋酸鈉鹽和枸櫞酸鈉鹽中的一種 或二種以上，最優選為磷酸鈉鹽。
[0009] 緩沖液在藥物制劑中的濃度優選為0. lmg/ml?5. Omg/ml，更優選為0. 5mg/ml? 3. Omg/ml，最優選為 I. Omg/ml ?2. Omg/ml。
[0010] 在本發明優選的實施方案中，pH調節劑為氫氧化鈉或鹽酸，調節pH值優選為 6. 5?9. 0,更優選為7. 0?8. 5,最優選為7. 9?8. 4。
[0011] 在本發明優選的實施方案中，增加穩定性的賦形劑選自聚乙二醇、聚丙二醇、 HPMC、明膠、甘露醇、氨基酸類(甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、組氨酸、精氨酸、苯 丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、天冬氨酸、賴氨酸、谷胱甘肽、谷氨酸鈉、甲硫氨酸)、透明質酸、 卵磷脂、甘油磷脂、吐溫-80、泊洛沙姆、膠原蛋白、絲蛋白、蔗糖、果糖、葡萄糖中的一種或二 種以上；優選甘露醇、氨基酸類(甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、天冬氨酸、賴 氨酸、谷胱甘肽、谷氨酸鈉、甲硫氨酸)、吐溫-80、泊洛沙姆、葡萄糖中的一種或二種以上；更 優選甘露醇、甘氨酸、甲硫氨酸、吐溫-80中的一種或二種以上。
[0012] 增加穩定性的賦形劑的濃度以重量/體積比優選為0. 5%?20%，更優選為1%? 10%，最優選為5%。
[0013] 本發明另一方面還提供了制備本發明所述的藥物制劑組合物的方法，其包括如下 步驟：
[0014] 1、稱取處方量的緩沖液和賦形劑,用適量注射用水溶解,粗濾；
[0015] 2、收集濾液倒入已稱好利拉魯肽的容器中，加注射用水至接近配液量(預留調節 pH值的量)，攪拌溶解；
[0016] 3、用pH調節劑將pH值調節為合適值后，定容，攪拌混勻，粗慮，超濾；
[0017] 4、取中間體測量要求參數，合格后灌裝，滅菌。
[0018] 本發明最后一方面還提供了由本發明所述的藥物制劑組合物制備得到的含有治 療有效量的利拉魯肽的凍干粉針劑。凍干后的藥品每次注射使用時用Iml的滅菌注射用水 或0. 9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖溶液溶解即可。
[0019] 在本發明的含有利拉魯肽的藥物制劑組合物中，緩沖液可以提供一個合適的環 境，避免與PH有關的降解以達到良好的穩定性；賦形劑均采用常用的并且人體易于接受的 成分，具有抗氧化劑、等滲調節劑、增溶劑等作用，能有效減少有關物質和高分子蛋白含量 的增加，提高藥物穩定性。同時，在本發明的藥物制劑組合物中，不包含苯酚等防腐劑，也不 添加容易引起溶血現象的丙二醇，因此本發明的藥物制劑組合物即穩定又安全，且方便患 者，能夠常溫保存，適合于實際臨床使用。
【具體實施方式】
[0020] 下面通過實施例對本發明作進一步的詳細說明，旨在用于說明本發明而非限定本 發明。應當指出，對于本領域技術人員而言，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發 明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也同樣落入本發明的保護范圍之內。
[0021] 實施例1 :含有利拉魯肽的藥物制劑組合物的制備
[0022] 1、制劑處方（以IOOOml計）
[0023]
【權利要求】
1. 一種含有利拉魯肽的藥物制劑組合物，其包含治療有效量的利拉魯肽和藥學上可接 受的載體，所述的藥學上可接受的載體包括緩沖液、pH調節劑和增加穩定性的賦形劑，所述 的藥物制劑組合物不包含防腐劑，并在室溫條件下具備良好的穩定性。
2. 根據權利要求1所述的藥物制劑組合物，其中利拉魯肽在藥物制劑中的濃度為 0? lmg/ml ?3. Omg/ml，優選 0? 3 ?1. Omg/ml，更優選 0? 9mg/ml。
3. 根據權利要求1或2所述的藥物制劑組合物，其中所述的緩沖液選自磷酸鈉鹽或銨 鹽、醋酸鈉鹽或銨鹽、枸櫞酸鈉鹽或銨鹽中的一種或二種以上，優選為磷酸鈉鹽、醋酸鈉鹽 和枸櫞酸鈉鹽中的一種或二種以上，更優選為磷酸鈉鹽。
4. 根據權利要求1或2所述的藥物制劑組合物，其中所述的pH調節劑為氫氧化鈉或鹽 酸，調節pH值為6. 5?9. 0,優選為7. 0?8. 5,更優選為7. 9?8. 4。
5. 根據權利要求1或2所述的藥物制劑組合物，其中所述的增加穩定性的賦形劑選 自聚乙二醇、聚丙二醇、HPMC、明膠、甘露醇、氨基酸類(甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色 氨酸、組氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、天冬氨酸、賴氨酸、谷胱甘肽、谷氨酸 鈉、甲硫氨酸)、透明質酸、卵磷脂、甘油磷脂、吐溫-80、泊洛沙姆、膠原蛋白、絲蛋白、蔗糖、 果糖、葡萄糖中的一種或二種以上；優選甘露醇、氨基酸類(甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨 酸、異亮氨酸、天冬氨酸、賴氨酸、谷胱甘肽、谷氨酸鈉、甲硫氨酸)、吐溫-80、泊洛沙姆、葡萄 糖中的一種或二種以上；更優選甘露醇、甘氨酸、甲硫氨酸、吐溫-80中的一種或二種以上。
6. 根據權利要求3所述的藥物制劑組合物，其中緩沖液在藥物制劑中的濃度為0. lmg/ ml ?5. Omg/ml，優選 0? 5mg/ml ?3. Omg/ml，更優選 1. Omg/ml ?2. Omg/ml。
7. 根據權利要求4所述的藥物制劑組合物，其中pH調節劑的配比以制劑pH值調節為 6. 5?9.0的調節量為宜。
8. 根據權利要求5所述的藥物制劑組合物，其中增加穩定性的賦形劑的濃度以重量/ 體積比為0. 5%?20%，優選1%?10%，更優選5%。
9. 制備權利要求1-8中任一項所述的藥物制劑組合物的方法，其包括如下步驟： (1) 稱取處方量的緩沖液和賦形劑，用適量注射用水溶解，粗濾； (2) 收集濾液倒入已稱好利拉魯肽的容器中，加注射用水至接近配液量(預留調節pH 值的量)，攪拌溶解； (3) 用pH調節劑將pH值調節為合適值后，定容，攪拌混勻，粗慮，超濾； (4) 取中間體測量要求參數，合格后灌裝，滅菌。
10. 由權利要求1-8所述的藥物制劑組合物制備得到的含有治療有效量的利拉魯肽的 凍干粉針劑。
【文檔編號】A61K9/19GK104415326SQ201310382402
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月28日 優先權日:2013年8月28日
【發明者】徐春蓮, 鄭春蓮, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業股份有限公司