一種抗凝血化合物、其制備方法和用途、及包含其的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種如下述通式（Ⅰ）和通式（Ⅱ）所示的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽。本發明還涉及了所述化合物的制備方法及其用途。此外，本發明還涉及了包含所述化合物的藥物組合物及其用途。本發明提供了一種可用作凝血酶和/或血小板GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑的化合物，具有良好的體外人凝血酶抑制活性、體外血小板GPⅡb/Ⅲa受體抑制作用以及體外/體內抗血小板聚集功效，并且無明顯毒性。本發明提供的化合物結構新穎、生物活性好、合成簡便，是一種具有良好應用前景的具有抗凝功效的藥物。
【專利說明】一種抗凝血化合物、其制備方法和用途、及包含其的藥物組 合物
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種抗凝血化合物、其制備方法和用途、及包 含其的藥物組合物及其用途。
【背景技術】
[0002] 血栓是在血管中形成的血塊，于循環系統中會妨礙或阻斷血流。當血管受損時，血 液中的血小板和纖維蛋白會聚集而形成血塊修補之，以避免失血或因血流沖擊造成血管進 一步傷害。但若血塊脫落，就很可能成為血栓。作為一種嚴重的周圍血管疾病，血栓是一種 發病范圍非常廣泛的全身性疾病，它可以影響上肢、下肢、內臟血管和頸動脈；當血栓發生 于心臟部位時，可出現心肌梗塞；發生在頭部時可造成腦梗塞，俗稱中風；發生于下肢，則 可導致下肢深靜脈血栓及動脈血栓。血栓發病率高、危害更甚，資料統計，因血栓栓塞性疾 病導致的死亡已占到全球總死亡人數的51%，遠遠超過腫瘤傳染疾病、呼吸系統疾病等造成 的死亡。我國每年以血栓栓塞為主要表現的腦卒中和心肌梗塞所導致的死亡人數約為260 萬，平均每12秒就死亡1人。
[0003] 心血管內膜內皮細胞損傷，是血栓形成的最重要和最常見的原因。內皮細胞損傷， 暴露了內皮下的膠原纖維，激活血小板和凝血因子XL啟動了內源性凝血系統。損傷的內皮 細胞釋放組織因子，激活凝血因子VL啟動外源性凝血系統。在觸發凝血過程中重要作用的 是血小板的活化，包括以下三步：
[0004] 1)黏附反應：血小板在vWF的介導下粘附于內皮損傷處的膠原纖維。
[0005] 2)釋放反應：血小板的α顆粒(含有纖維蛋白原、纖維連接蛋白、抗肝素即血小板 第4因子、血小板生長因子及血小板所合成的凝血酶敏感白）和致密顆粒(含有豐富的ADP、 Ca2+、去甲腎上腺素、組胺、5-ΗΤ)的內容物向血小板外釋出，其中ADP對在此經過的血中血 小板不斷地互相粘集起了重大作用。與此同時，血小板的膜磷脂（PF3)也暴露于細胞膜，成 為和凝血因子IX a、VDI a、Ca2+結合的場所，X在這里被激活后，Xa、Va、Ca2+也在這里結合，形 成凝血酶原酶、將凝血酶原激活成凝血酶。
[0006] 3)粘集反應：在ADP、凝血酶、血栓素 A2等誘導下，血小板GP II b/III a受體形成， 血小板之間通過GP II b/IIIa受體與纖維蛋白原相互連接，形成可逆性的血小板聚集體。血 小板的膜磷脂（PF3)提供凝血反應表面，加速凝血酶原酶和凝血酶（F II a)的形成，后者可 進一步使血小板聚集，變為不可逆性血小板聚集體，在整個血小板聚集體中，凝血酶將纖維 蛋白原轉化為纖維蛋白，從而使血小板緊緊交織在一起，逐漸形成血栓。
[0007] 凝血酶屬于胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白水解酶，具有多種生理活性，在止血和血栓形 成過程中起樞紐性作用。以凝血酶為靶點來抑制血栓的形成，近年來成為藥學領域研究熱 點。
[0008] 直接凝血酶抑制劑分為二價抑制劑和一價抑制劑：
[0009] 1)二價直接凝血酶抑制劑可同時作用于凝血酶的活性部位和底物識別位點，例如 比伐盧定。比伐盧定是一種合成的抗凝藥，是天然的水蛭素的類似物。比伐盧定為可逆的凝 血酶特異抑制劑，具有很強的抗凝血作用。2)-價凝血酶抑制劑為合成的小分子化合物，以 阿加曲班為代表，這類藥物只能作用于凝血酶的活性部位。可逆的競爭性凝血酶抑制劑一 阿加曲班屬于精氨酸的衍生物。阿加曲班主要用于治療外周血栓病和急性腦卒中，后被批 準用于肝素誘發的血小板減少和血栓綜合征，是目前世界上用于急性缺血性腦卒中治療的 唯一合成藥物。
[0010] 位于纖維蛋白原上的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD)序列是血小板GP II b/IIIa 受體的識別位點，兩者的結合是血小板聚集的最后共同通路。含RGD序列的多肽或化合物 可競爭性的結合于血小板GP II b/IIIa受體，從而阻斷血栓形成的最后通路，治療各種因素 引起的血栓疾病。開發血小板GP II b/IIIa受體拮抗劑已經成為抗凝血新藥研發的一個熱 點。
[0011]目前，臨床應用的血小板GP II b/IIIa受體拮抗劑主要為靜脈制劑，從結構上可以 分為三類：
[0012] 1)單克隆抗體
[0013] 阿昔單抗(Abciximab)是第一個臨床應用的血小板GP II b/ III a受體拮抗劑。
[0014] 2)環狀肽類
[0015] 依菲巴肽（Eptifibatide)是FDA批準上市的第一個肽類血小板GP II b/III a受 體拮抗劑，是合成的環七肽競爭性拮抗劑。
[0016] 3)小分子非肽類
[0017] 此類的代表藥物為替羅非班（Tirofiban)，它是根據RGD序列設計合成的非肽類 酪氨酸衍生物，對血小板GP II b/IIIa受體的選擇性較強。
【發明內容】
[0018] 為了尋找一種新的具有抗凝血功能的化合物，本發明的目的是提供一種抗凝血化 合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽。
[0019] 本發明的另一目的是提供所述化合物的制備方法。
[0020] 本發明的另一目的是提供所述化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽的用 途。
[0021] 本發明的另一目的是提供一種藥物組合物及其用途。
[0022] 本發明提供了一種如下述通式（I )所示的化合物、其立體異構
[0023] 體或其生理上可接受的鹽：
[0024]
【權利要求】
1. 一種如下述通式（I)所示的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽：
其中，Ari選自取代或未取代的W下基團；苯基、蔡基、3-甲基-1，2, 3, 4-四氨-8-唾晰 賴醜基、D-苯丙氨醜-L-脯氨醜基或（S)-1-((R)-2-氨基-3-苯基丙基-1-麗）-2-甲醜 脈巧基；取代基選自輕基、Ci_e直鏈或支鏈的焼基、C3_e環焼基、Ci_e直鏈或支鏈的焼氧基、團 素、單或多團代甲基； Ri選自4-脈基丙基、3-脈基丙基、3-氨基丙基或咪哇亞甲基。
2. 根據權利要求1所述的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽，其特征在于， 為W下所述的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽：
3.權利要求1或2所述化合物的制備方法，其特征在于，包括W下步驟： (1) 式（I -1)化合物與〇心甘氨酸甲醋鹽酸鹽進行縮合反應生成式（I -2)化合物； (2) 式（I -2)化合物水解醋基得到式（I -3)化合物； (3) 式（I -3)化合物與0心天冬氨醜-目-甲醋-Dk色氨酸甲醋鹽酸鹽進行縮合反應 得到式（I -4)化合物； (4) 式（I -4)化合物氨基脫Boc保護得到式（I -5)化合物； (5) 式（I -5)化合物與式（I -6)化合物反應得到式（I -7)化合物； (6) 式（I -7)化合物醋基水解得到通式（I )所示化合物； 其中，Ari、Ri如權利要求1或2所限定。
4. 一種如下述通式（ID所示的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽：
其中，Ar,選自取代或者未取代的W下基團：（S)-2-駿酸化咯焼基或（2R，4S)-4-甲 基-2-駿酸脈巧基；取代基選自輕基、Ci_e直鏈或支鏈的焼基、C3_e環焼基、Ci_e直鏈或支鏈 的焼氧基、團素、單或多團代甲基； 尺2選自4-脈基丙基、3-脈基丙基、3-氨基丙基或咪哇亞甲基。
5. 根據權利要求4所述的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽，其特征在于， 為W下所述的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽：
6.權利要求4或5所述化合物的制備方法，其特征在于，包括W下步驟： (1) 式（II -1)化合物與式（II -2)化合物縮合得到式（II -3)化合物； (2) 式（II -3)化合物氨基脫Boc保護得到式（II -4)化合物； (3) 式（II -4)化合物與Boc-Dk甘氨酸縮合得到式（II -5)化合物； (4) 式（II -5)化合物氨基脫Boc保護得到式（II -6)化合物； (5) 式（II -6)化合物與8〇〇-0心天冬氨酸-目-甲醋縮合得到式（II -7)化合物； (6) 式（II -7)化合物經氨基脫Boc保護得到式（II -8)化合物； (7) 式（II -8)化合物與Boc-Dk色氨酸縮合得到式（II -9)化合物； (8 )式（II -9 )化合物經氨基脫Boc保護、醋基水解得到通式（II )所示化合物； 其中，Ar2、R2如權利要求4或5所限定。
7. 權利要求1、2、4或5任一項所述的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽作 為凝血酶抑制劑、血小板GP II b/ III a受體抑制劑或凝血酶及血小板GP II b/ III a受體雙 祀點抑制劑的用途。
8. 權利要求1、2、4或5任一項所述的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽在 制備用于治療血栓引發疾病的藥物中的用途。
9. 根據權利要求8所述的用途，其特征在于，所述血栓引發疾病為外周血栓病、急性腦 卒中或也肌梗塞引發的疾病。
10. -種藥物組合物，其特征在于，其包括：權利要求1、2、4或5任一項所述的化合物、 其立體異構體或其生理上可接受的鹽，W及藥學上可接受的載體。
11. 根據權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物選自片劑、膠囊 齊U、丸劑、散劑、顆粒劑、息浮劑、乳劑或注射劑。
12. 權利要求10或11所述的藥物組合物作為作為凝血酶抑制劑、血小板GP II b/ III a 受體抑制劑或凝血酶及血小板GP II b/III a受體雙祀點抑制劑的用途。
13. 權利要求10或11所述的藥物組合物在制備用于治療血栓引發疾病的藥物中的用 途。
14. 根據權利要求13所述的用途，其特征在于，所述血栓引發疾病為外周血栓病、急性 腦卒中或也肌梗塞引發的疾病。
【文檔編號】A61P7/02GK104418938SQ201310381995
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月28日 優先權日:2013年8月28日
【發明者】馬骉, 杜欣, 孔雙泉 申請人:北京賽而生物藥業有限公司