含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑及其凍干制劑的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑及其凍干制劑，是通過以下制備方法得到的：（1）將表面活性劑分散于水溶液中形成溶液A；（2）將丁酸氯維地平分散于步驟（1）所得的溶液A中，形成混懸液B；（3）將混懸液B高速剪切1～5分鐘，形成初乳C；（4）將初乳C采用高壓勻質處理，得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑；（5）向上述納米混懸劑中加入凍干保護劑，過濾除菌；（6）冷凍干燥除去水分，獲得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑。本發明避免了任何有機溶劑以及避免了長鏈甘油三酯或中鏈甘油三酯的使用，安全性高，毒副作用低，載藥量高，無藥物泄露，穩定性好；同時制備工藝簡單，重現性良好，可以實現工業化生產。
【專利說明】含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑及其凍干制劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑及其凍干制劑的制備方法，屬于藥物制劑【技術領域】。
【背景技術】
[0002]高血壓(hypertension)為常見、多發心腦血管疾病,是誘發冠心病及腦卒中的重要危險因素。近年來，我國高血壓的發病率逐年上升，已成為威脅人類健康的主要殺手之一，因此對高血壓病的研究成為心血管研究領域中的熱點問題。
[0003]目前治療高血壓的主要方法是依靠抗高血壓藥物，臨床上常用于高血壓治療的藥物主要有利尿降壓藥、β受體阻滯藥、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑、長效鈣拮抗劑及“α受體阻滯劑”。近年來，外科手術中血壓升高現象逐漸增多，圍手術期高血壓患者的血壓調控已經成為臨床普遍存在的問題。手術期間患者無法自行口服用藥，因此需要對此類患者進行靜脈給藥，目前臨床應用中尚缺乏有效的抗高血壓靜脈注射藥。丁酸氯維地平(clevidipine butyrate)是美國FDA近10年來批準的首個可應用于靜脈注射的抗高血壓的新分子化合物。
[0004]丁酸氯維地平分子式為=C21H23Cl2NO6,相對分子質量為456.3，其結構式如下所
示: [0005]
【權利要求】
1.一種含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法，其特征在于:步驟如下: (1)將表面活性劑或含有等滲調節劑的表面活性劑分散于水溶液中形成溶液A; (2)將丁酸氯維地平分散于步驟(1)所得的溶液A中，形成混懸液B; (3)將混懸液B高速剪切I~5分鐘，形成初乳C； (4)將初乳C采用高壓勻質處理，即得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑。
2.根據權利要求1所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑凍干制劑的制備方法，其特征在于:還包括以下步驟: (5)向上述納米混懸劑中加入0.5%~8%的凍干保護劑，過濾除菌； (6)冷凍干燥除去水分，獲得最終的丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑。
3.根據權利要求1或2所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法，其特征在于:所述步驟( 1)中，表面活性劑選自卵磷脂、大豆磷脂、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、膽酸鈉、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、吐溫-80、吐溫-60中的任一種或任意幾種的混合物；所述表面活性劑與丁酸氯維地平的質量比為10:1~80:1。
4.根據權利要求1或2所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中，等滲調節劑選自甘油、果糖、木糖醇或枸櫞酸鈉；所述含有等滲調節劑的表面活性劑中，等滲調節劑的濃度為0%~4%。
5.根據權利要求1或2所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中，水溶液選自雙蒸水、0.9%氯化鈉水溶液、5%葡萄糖水溶液、0.9%氯化鈉注射用水或磷酸鹽緩沖液中的任一種。
6.根據權利要求1或2所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法，其特征在于:所述步驟(3)中，高速剪切轉速為20000~3000r/min。
7.根據權利要求1或2所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中，采用高壓勻質處理時,分別在200bar循環10次,500bar循環10次，800bar循環20次。
8.根據權利要求2所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法，其特征在于:所述步驟(5)中，凍干保護劑選自甘露醇、葡萄糖、乳糖、甘露糖或聚乙二醇中的任一種，或任意幾種的混合物。
9.權利要求1~7中任一項所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法制備得到的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑。
10.權利要求1~8中任一項所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法制備得到的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑凍干制劑。
【文檔編號】A61K31/4422GK103479577SQ201310462029
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月30日 優先權日:2013年9月30日
【發明者】張娜, 劉毅, 孔俊杰, 馮立霞 申請人:山東大學