取代的苯并-1,3-雜唑類化合物、其制備方法及用途
【專利摘要】本發明涉及通式Ⅰ所示的取代的苯并-1,3-雜唑類化合物，本發明還涉及所述化合物的制備方法及其用于制備抗結核藥物的用途。本發明的化合物不僅對結核桿菌敏感株有效，而且還對對異煙肼和利福平等傳統一線抗結核藥物均有耐藥性的耐藥菌株有效，是很有應用前景的新型抗結核桿菌化合物。
【專利說明】取代的苯并-1 ’ 3-雜唑類化合物、其制備方法及用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及取代的苯并-1，3-雜唑類化合物，本發明還涉及所述化合物的制備方法及其用于制備抗結核藥物的用途。
【背景技術】
[0002]結核病是一種人、畜和禽共患的慢性傳染病。歷史上，它曾在全世界廣泛流行，奪取了數億人的生命，被人們稱之為“白色瘟疫”。1882年，科赫發現結核病是由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis,簡稱結核桿菌)引起的傳染性疾病。自20世紀50年代以來，由于各種有效的化療藥物不斷被發現并應用于臨床，結核病的流行曾一度得到了控制。但是，近年來，曾經被有效控制的結核病卻大有卷土重來之勢，發病率和病死率均明顯回升，已成為與艾滋病、瘧疾并稱的傳染病三大殺手。現在全球三分之一的人口已經感染結核分枝桿菌，每年感染率為1%，即每年有約6500萬人受到感染。2011年世界上很多國家和地區報導了嚴重耐多藥結核病，尤其在HIV廣泛流行的國家更為嚴重。世界衛生組織估計，全世界有5000萬人感染了耐藥性結核病。
[0003]結核病死灰復燃的原因很多，其中很重要的一個方面就是多重耐藥菌(MDR-TB)和廣泛耐藥結核菌(XDR-TB)的增加。這兩類結核分枝桿菌對異煙肼和利福平等傳統的一線抗結核藥物均有較強的耐藥性。但是，從1965年利福平被發現以來的幾十年間，只有一個二芳基喹啉(diarylquinOline)TMC207作為治療耐多藥結核病(MDR-TB)開發出來。因此，尋找新的有效的抗結核藥物迫在眉睫。
【發明內容】
[0004]發明人通過不懈的努力，經過大量的實驗尋找到一類具有發展潛力的新型抗結核化合物，其不僅對結核桿菌敏感株有效，而且還對耐異煙肼和利福平等傳統一線、二線抗結核藥物的廣泛耐藥菌株或多重耐藥菌株有效。具體地，本發明涉及以下幾個方面:
[0005]本發明第一方面涉及通式I所示的化合物，或其藥學可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，
【權利要求】
1.通式I所示的化合物，或其藥學可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，
2.權利要求1的化合物，其中所述五元不飽和雜環基團選自呋喃、噻吩、噻唑、吡咯、批咯啉、咪唑、噁唑、異噁唑、1，2，3-噻二唑、吡唑；和/或 其中所述六元芳香環選自苯、萘、吡啶、喹啉、吡嗪。
3.權利要求1的化合物，其中所述五元不飽和雜環基團選自:
4.權利要求1的化合物，其選自以下化合物: 2’ -N-(5，-氯苯并-1，，3’ -噁唑)-4-甲基-1, 2，3-噻二唑-5-甲酰胺； 2’ -N-(6，-氯苯并-1，，3’ -噁唑)-4-甲基-1, 2，3-噻二唑-5-甲酰胺; 2’ -N-(5，-氟苯并-1，，3’ -噁唑)-4-甲基-1, 2，3-噻二唑-5-甲酰胺; 2’ -N-(5，-溴苯并-1，，3’ -噁唑)-4-甲基-1, 2，3-噻二唑-5-甲酰胺; 2’ -N-(苯并-1’，3’ -噻唑)呋喃-2-甲酰胺； 2’ -N-(苯并-1’，3’ -噻唑)噻吩-2-甲酰胺； 2’ -N-(苯并-1’，3’ -咪唑)呋喃-2-甲酰胺； 2’ -N-(5’ -甲基苯并-1’，3’ -噁唑)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺； 2’ -N-苯并-1’，3’ -噁唑-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺； 2’ -N-苯并-1’，3’ -噻唑-3-甲基噻吩-2-甲酰胺； 2’ -N-苯并-1’，3’ -噻唑-苯甲酰胺； 2’ -N-苯并-1’，3’ -噻唑-4-氟苯甲酰胺；2’ -N-苯并-1’，3’ -噻唑-吡啶-3-甲酰胺。
5.藥物組合物，其包含權利要求1-4任一項的化合物或其藥學可接受的鹽、立體異構體或溶劑化物，以及任選的藥學可接受的輔料、載體或賦形劑。
6.權利要求1的化合物的制備方法，其包括以下步驟: (1)分別以苯環上有R1取代的鄰氨基苯酚、鄰碘代苯胺以及鄰二氨基苯為原料，合成有R1取代的2-氨基苯并-1，3-雜唑； (2)以R3代表的五元不飽和雜環的甲酸，或六元芳香環的甲酸為原料合成不飽和的五元雜環甲酰氯，或六元芳香環甲酰氯； (3)將步驟(1)有R1取代的2-氨基苯并-1，3-雜唑和步驟(2)合成的甲酰氯反應，生成氨基上有酰基取代的苯并-1，3-雜唑類化合物； (4)將上述(3)合成的產物經氯代烷烴反應，得到權利要求1的氨基上R2取代的產物； (5)將(4)的產物分別和Lawesson試劑反應，得到權利要求1的相應的硫代酰胺類化合物。 其中各取代基的定義同權利要求1。
7.權利要求1-4任一項所述的化合物在制備預防和/或治療結核病的藥物中的用途。
8.權利要求7的用途，其中所述的結核病為肺結核或肺外結核，優選地，所述肺外結核例如為淋巴結核、結核性腦膜炎、結核性腹膜炎、腸結核、腎結核、附睪結核、女性生殖結核(包括輸卵管、子宮內膜、卵巢結核)、骨關節結核等。
9.權利要求1-4任一項所述的化合物在制備預防和/或治療分枝桿菌感染引起的疾病的藥物中的用途。
10.權利要求9的用途，其中所述的分枝桿菌為結核分枝桿菌。
【文檔編號】A61K31/427GK103772376SQ201310505300
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2013年10月24日 優先權日:2012年10月24日
【發明者】司書毅, 高娜娜, 姜威, 蔣建東, 李妍, 李東升, 李永臻, 張晶, 朱寧嶼, 王智敏 申請人:中國醫學科學院醫藥生物技術研究所