三唑化合物及其作為γ分泌酶調節劑的用圖
【專利說明】Ξ性化合物及其作為γ分泌酶調節劑的用途
[0001] 本發明設及氨基Ξ挫化合物及其藥學上可接受的鹽。本發明還設及包含運些化合 物的藥物組合物、制備運些化合物的方法W及它們作為藥物在治療和/或預防各種Αβ相 關的疾病中的用途。
【背景技術】
[0002]阿爾茨海默病（AD)特殊的主要神經病理學事件是β-淀粉樣膚（Αβ)在腦實質 和腦血管中的沉積。許多遺傳、生物化學和體內數據證明了Αβ在最終導致AD的病理級聯 中的關鍵作用。患者通常在他們60多歲或70多歲出現早期癥狀（通常是記憶力減退）。 該疾病的進展伴有漸增的癡呆和Αβ的沉積增加。同樣地，微管相關蛋白tau的高度憐酸 化形式在神經元中積累，導致對神經元功能過多的有害影響。關于Αβ和tau病理學之間 的時間關系的現行假說認為：在該疾病的人和動物模型中，Αβ沉積早于tau的聚集。在上 下文中，值得一提的是，介導運一病理學作用的Αβ確切的分子性質是目前重點研究的主 題。最有可能的是，存在一連串的有毒物質，從低量級的Αβ寡聚體到超分子組合體，例如 A0原纖維。
[0003] 該Αβ膚是I型蛋白ΑΡΡ(Αβ淀粉樣前體蛋白）的完整片段，所述蛋白廣泛表達于 人組織。Αβ可見于血漿、腦脊髓液（CS巧和培養細胞的培養基中，并且Αβ的產生是ΑΡΡ 蛋白水解的結果。存在導致Αβ產生的兩種主要的ΑΡΡ裂解，即所謂的β-和丫-裂解。產 生Αβ的Ν-末端的所述β-裂解經跨膜天冬氨酷蛋白酶BACE1催化。產生所述Αβ的C末 端并隨后釋放該膚的丫-裂解受名為丫-分泌酶的多亞基天冬氨酷蛋白酶的影響。BACE1 和丫-分泌酶在不同位點加工ΑΡΡ，從而形成具有不同長度和異源Ν-和C-末端的A β膚。 本文所描述的發明涵蓋了Aβ全部的Ν-末端變體。因此，為了簡單起見，所有的Ν-末端變 體將涵蓋在名稱Αβ中。
[0004] 丫-分泌酶的活性導致許多A0膚的釋放，例如A0 37、Α0 38、Α0 39、Α0 40、Α0 42 和Αβ43,其中Αβ40是最常見的。運些膚顯示出不同的聚集傾向，且尤其Αβ42易形成寡 聚體和纖維狀沉積物。有趣的是，人類遺傳學強烈支持Aβ42作為阿爾茨海默病的發病機 制的關鍵介質的重要作用。事實上，有超過150種不同的導致家族性阿爾茨海默病的突變， 其或者導致產生的Αβ42/40膚的比例增加或者影響Αβ的內在聚集行為。基于運一認識， A0 42 已成為治療干預AD的主要祀點度eherD，CurrTopMedChem2008 ;8 (1):34-7)。 但是在丫-分泌酶活性水平上祀向A042必須謹慎進行，因為丫-分泌酶催化許多具有重 要生理功能的蛋白的蛋白水解。其中許多底物是Notch受體家族，其信號傳導對于許多不 同的細胞命運決定（cell化tedetermination)過程（例如在胚胎發育過程和在成人中） 是必要的。因此，在丫-分泌酶水平降低A042的策略必須與維持Notch信號傳導相容。 陽0化]已經提出，可能將丫-分泌酶的干擾與Αβ42產生的降低結合而不會由于減 弱Notch信號傳導得到毒副作用。例如，存在運樣的報道，其假定丫-分泌酶的變構調 節將A0 42產生降低與Notch信號傳導維持相結合（Weggen等人化化re414(6860)， 212-216(2003);Kounnas等人化uron67,769-780(2010);Zettl等人TrendsPharmacol. Sci. 31,402-410(2010))。此外，許多干擾丫-分泌酶和Αβ產生的化合物在W下文 件中提出，例如，W02005/054193、W02005/013985、W02004/073705、W02007/135969、 W02007/139149、W02005/115990、W02008/097538、W02008/099210、W02008/100412、 W02007/125364、W02009/020580、W02009/087127、W02009/103652、W02010/053438、 W02010/132015、W02010/083141、W02010/052199、W02011/006903、W02011/014535、 W02011/092272、W02011/086098、W02011/086099 和W02012/009309。
[0006] 本發明設及抑制Aβ40和Aβ42產生、提高Aβ37和Aβ38水平并維持NotcM言號 傳導的新化合物。因此，運些化合物用于預防和/或治療，例如，阿爾茨海默病（AD)。相比 于已知化合物，所述化合物優選具有改善的藥代動力學和藥效學性質，例如改善的選擇性、 口服給藥后改進的吸收、改善的首過效應和更快起效，W及降低的副作用，例如沒有或最小 化Notch信號傳導減弱。也優選改善對血腦屏障的通過。
【發明內容】
[0007] 本發明設及式（I)化合物，
[0008]
[0009] 其中：
[0010] A為5-或6-元雜芳基環，其包含至少一個氮原子，其中所述5-或6-元雜芳基環 任選被選自下列的一個取代基所取代：Cl3-烷基、Cl3-烷氧基和面素； 柳1 1 ] Rl為氨、C1 3-烷氧基、Cl3-烷基、氯基或面素；
[0012] R2為C1e-烷基（其任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：徑基、面 素和氯基）、C3 7-環烷基-Cl3-烷基、雜環基-Cl3-烷基或苯基-Cl3-烷基（其中任意C3 7-環 烷基、雜環基和苯基環任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基所取代：氣和。3-燒 基）；和
[0013] R呀PR4各自獨立地選自：氨、Cl6-烷基、氣-Cl6-烷基、徑基-Cl6-烷基、C3 7-環燒 基、C3 7-環烷基-Cl3-烷基、苯基和苯基-Cl3-烷基；
[0014] 其為游離堿或其藥學上可接受的鹽，
[0015] 條件是該化合物不是N5- (2-氯苯基）-妒-[3-甲氧基-4- (4-甲基-1H-咪 挫-1-基）苯基]-1-甲基-1H-1，2, 4-Ξ挫-3, 5-二胺。
[0016] 令人驚訝地發現運些化合物，特別是具有連接至亞甲基的芳環或飽和的環烷基環 的R4取代基的化合物，顯示出優異的PIC50值。據信對R4-基團改善了Aβ42的選擇性，并 可用于減少Aβ42/40膚的比例。預期該化合物具有改善的血-腦通過性，并因此改善了藥 代動力學和和藥效學性質，例如更快起效和降低的副作用。對于其中R2為更親水性的醇取 代基的化合物更是如此。
[0017] 在本發明的一個實施方案中，A為5-或6-元雜芳基環，其選自：化晚基、化嗦基、 喀晚基、化嗦基、Ξ嗦基、咪挫基、嚷挫基、異嚷挫基、化咯基、嗯挫基、異嗯挫基、化挫基、Ξ 挫基、四挫基和嚷二挫基，其中該環任選被一個Cl3-烷基取代基所取代。 陽01引在另一個實施方案中，A選自：化晚基、化嗦基、喀晚基、咪挫基、嚷挫基、嗯挫基、 化挫基和Ξ挫基，并且其被一個甲基取代基所取代。
[0019] 在另一個實施方案中，A為咪挫基，其被甲基所取代。在另一個實施方案中，A為 4-甲基-1H-咪挫-1-基。
[0020] 在一個實施方案中，Ri為氨、甲氧基或氯基。在另一個實施方案中，Ri為甲氧基。
[0021] 在一個實施方案中，R2為Cle-烷基，其任選被一個或多個獨立地選自下列的取代 基所取代：徑基、面素和氯基，或者R2為苯基-C13-烷基。
[0022] 在另一個實施方案中，R2為C1 4-烷基，其任選被一個獨立地選自下列的取代基所 取代：徑基、面素和氯基，或者R2為苯基-C1 3-烷基，其中苯基任選被一個或多個氣取代基 所取代。
[0023] 在另一個實施方案中，R2為C1 4-烷基，其任選被一個徑基取代基所取代，或者R2為 苯基-Cl2-烷基。
[0024]在另一個實施方案中，R2為甲基、2-甲基丙基、2-徑基-2-甲基丙基或芐基。
[00巧]在另外的實施方案中，R2為徑基-C1 4-烷基或苯基-Cl2-烷基。
[00%] 在優選的實施方案中，R2為徑基-C14-烷基，并且最優選地為2-徑基-2-甲基丙 基。
[0027] 在另一優選的實施方案中，R2為苯基-C1 2-烷基，并且最優選為芐基。
[0028] 在一個實施方案中，R3和R4各自獨立地選自：氨、Cl6-烷基、徑基-Cl6-烷基、 〔3 7-環烷基-〔1 3-烷基和苯基-〔1 3-烷基，其中任意〔3 7-環烷基和苯基環任選被一個或多 個獨立地選自下列的取代基所取代：氣和。3-烷基。
[0029]在另一個實施方案中，R呀PR4各自獨立地選自：氨、Ci3-烷基、徑基-Cl4-烷基、 〔3 7-環烷基-〔1 3-烷基和苯基-〔1 2-烷基。
[0030] 在另一個實施方案中，R呀PR4每個獨立地為氨、甲基、2-徑基-2-甲基丙基、環丙 基甲基或芐基。該芐基優選沒有被取代。如W02011/086099中所示，例如實施例50,苯環上 的取代基對受體的結合親和性具有消極作用。對受體改善的結合性可通過R3或R4取代基 獲得，所述取代基包含連接到未取代芳環（例如苯基或環烷基）的至少亞甲基的連接基。
[0031] 在本發明優選的實施方案中，A選自：化晚基、化嗦基、喀晚基、咪挫基、嚷挫基、嗯 挫基、化挫基和Ξ挫基，并且其被一個甲基取代基所取代；
[0032]Ri為氨、甲氧基或氯基；
[0033]R2為C1 4-烷基，其任選被一個獨立地選自下列的取代基所取代：徑基、面素和氯 基，或者R2為苯基-Cl3-烷基。
[0034]R呀PR4各自獨立地選自：氨、C1 6-烷基、徑基-Cl6-烷基、C3 7-環烷基-Cl3-烷基 和苯基-Cl3-烷基。
[0035] 在本發明的另一優選實施方案中，A為4-甲基-1H-咪挫-1-基，且Ri為甲氧基。
[0036]在另外的實施方案中，本發明設及式（la)化合物，
[0037]
陽03引其中：
[0039] R2為C1 4-烷基，其任選被一個徑基取代基所取代，或者R2為苯基-C1 2-烷基；
[0040] R3為徑基-C1 6-烷基、〔3 7-環烷基-Cl3-烷基或苯基-〔1 3-烷基；和
[0041] R4為氨、C1 3-烷基或C3 7-環烷基-Cl3-烷基，其為游離堿或其藥學上可接受的鹽。
[0042] 在一個實施方案中，本發明設及式（la)化合物，其中R2為徑基-Ci4-烷基或苯 基2_烷基。
[0043] 在優選的實施方案中，本發明設及式（la)化合物，其中R2為徑基-Cl廣烷基，最優 選地R2為2-徑基-2-甲基丙基。可通過引入更親水性的基團（例如醇基團）獲得胃腸道 吸收的改善。 W44] 在另一優選的實施方案中，本發明設及式（la)化合物，其中R2為苯基-Cl2-烷基， 最優選為芐基。
[0045] 在一個實施方案中，本發明設及式（la)化合物，其中：
[0046] R2為2-徑基-2-甲基丙基；
[0047] R3為環丙基甲基、芐基或2-徑基-2-甲基丙基訊 W48] R4為氨、甲基或環丙基甲基。
[0049] 在另一個實施方案中，本發明設及式（la)化合物，其中： 陽050] R2為芐基；
[0051] R3為環丙基甲基、芐基或2-徑基-2-甲基丙基訊
[0052] R4為氨、甲基或環丙基甲基。
[0053] 在另一個實施方案中，本發明設及式（I)化合物、或其藥學上可接受的鹽，所述化 合物選自：
[0054] ·Ν5-(環丙基甲基）-妒-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪挫-1-基）苯基]-1-甲 基-1H-1，2, 4-Ξ挫-3, 5-二胺； 陽化5] · 5-N，5-N-雙（環丙基甲基）-3-N-巧-甲氧基-4- (4-甲基-1H-咪挫-1-基）苯 基]-1-甲基-1H-1，2, 4-Ξ挫-3, 5-二胺；
[0056] · 5-N-(環丙基甲基）-3-N-巧-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪挫-1-基）苯 基]-1-(2-甲基丙基）-1H-1，2, 4-Ξ挫-3, 5-二胺；
[0057] · 芐基-3-{巧-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪挫-1-基）苯基]氨