蛹蟲草微膠囊、制劑及其制備方法
【專利摘要】本發明蛹蟲草微膠囊、制劑及其制備方法，提出一種蛹蟲草微膠囊，該微膠囊以蛹蟲草超微粉為囊芯、預膠化淀粉為囊材構成，其組成質量比為：蛹蟲草：預膠化淀粉＝10：1-3，以囊芯與囊材在15℃的水體系中混合分散，再通過升溫保溫、除水、干燥、過篩制備得到微膠囊。本發明還提出一種蛹蟲草微膠囊制劑，由蛹蟲草微膠囊加微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂按照常規制劑方法制備而成。具有穩定性好，產品保質期長，有效成分含量高、成分溶解溶出快、味覺良好、方便使用的特點。
【專利說明】蛹蟲草微膠囊、制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種中藥及其制備方法，特別涉及一種蛹蟲草微膠囊、制劑及其制備 方法。
【背景技術】
[0002] 蛹蟲草，又稱北冬蟲夏草、北蟲草，是蟲草屬真菌。其藥理、藥化和臨床實驗證明蛹 蟲草完全可W作為冬蟲夏草的代用品。冬蟲夏草與人參、鹿茸齊名，為中國傳統的H大補品 而馳名中外，中醫認為，蟲草入肺腎二經，主治腎虛，陽萎遺精，腰膝酸痛，病后虛弱，自汗盜 汗等，是唯一的一種能同時平衡、調節陰陽的中藥。因此，有關蛹蟲草的應用研究也成為國 內外在蟲草研究方向上的熱點。
[0003] 蛹蟲草除了含有蛋白質、脂類、糖類、維生素、微量元素等生命基本元素外，還含有 蟲草酸、蟲草素、蟲草多糖、SOD(超氧化物歧化酶）等多種生物活性物質。蟲草酸（甘露醇） 可W顯著地降低頗壓，促進機體新陳代謝，因而使腦溢血和腦血栓病癥得到緩解。蟲草素是 一種具有抗菌活性的核巧類物質，對核多聚腺巧酸聚合酶有很強的抑制作用。在DNA轉錄 mRNA過程中使mRNA成熟障礙，抑制癌細胞的生長，并有降血糖的作用。蟲草多糖是一種高 度分枝的半乳甘露聚糖，它能促進淋己細胞轉化，提高血清IgG的抗體含量和機體的免疫 功能，增強機體自身抗癌抑癌的能力。SOD可W消除機體內超氧自由基，具有抗衰老、抗癌抑 癌的作用。此外，蛹蟲草還含有豐富的砸（Se),是人體必需的微量元素，是谷脫甘膚過氧化 酶的活性中也，W砸半脫氨酸的形式連接在酶蛋白的膚鏈上，保護細胞膜的穩定性的正常 的通透性，并刺激免疫球蛋白和抗體的產生，增強機體免疫和抗氧化能力。同時，大量的科 學實踐證明砸可W明顯地抑制癌細胞的生長。
[0004] 目前，蛹蟲草被廣泛用于醫藥和保健品中。由于蛹蟲草獨特的腥氣微苦味，市場上 蛹蟲草產品W膠囊劑為主W掩蔽其氣味，但膠囊劑的材料安全性使部分消費者持懷疑謹慎 態度。現有的蛹蟲草片，氣味口感欠佳，部分消費者不易接受，并且與膠囊劑一樣穩定性低， 影響功效的發揮。蛹蟲草酒類產品雖然較易制得，但對于不宜飲酒的人群有局限；沖劑、口 服液等產品也存在穩定性低，影響功效的問題。另外，現有技術添加大量助劑輔料，顯著影 響了制劑產品蛹蟲草含量，而且制劑過程中腺巧、蛋白等有效成分下降明顯，即降低產品有 效性，又增加了服用量。因此需要尋找一種穩定性好，有效成分含量高，可靠性強且人們樂 于接受的蛹蟲草制劑產品。
[0005] 超微粉碎技術是近20年迅速發展起來的一項高新技術，能把藥物/食品加工成 微米甚至納米級的微粉，已經在各行各業得到了廣泛的應用，在中藥、食品生產及應用中 已成為一種基本加工技術。目前，超微粉碎技術也已用于蛹蟲草腺巧等有效成分的提取中 (CN201210000824. X，CN201110437505. 0)，從而有效的解決了蟲草有效成分溶解、溶出的問 題。但對于蛹蟲草而言，超微粉末又存在兩個明顯的不足：一是超微粉易潮解板結、流動性 差、可壓性差、不易壓制成型、全草粉難W制劑；二是微粉中的穩定性差的有效成分更易分 解變質，導致其穩定性的急劇降低，嚴重影響產品質量。因此，單一的超微粉碎技術對解決 蛹蟲草制劑難W達到良好的效果。
[0006] 由囊芯囊材構成的微膠囊技術是21世紀制藥工業重點開發的高新技術之一。其 應用范圍也已經擴展到醫藥，食品，飼料，涂料，化妝品等多種行業。其中囊芯多為單一的物 質、中藥提取物等，少有中藥微粉制得微膠囊的報道；可用作包裹材料（囊材）的有天然高 分子材料如植物膠、阿拉伯膠、海藻酸軸、卡拉膠、瓊脂等，其次是淀粉及纖維素衍生物如糊 精、低聚糖、甲殼素等及其衍生物和人工合成高分子材料。微膠囊的制備有多種方法如：相 分離法，單凝聚或復凝聚法，W及溶劑-非溶劑法。其中相分離法采用囊材囊芯分散于水 相，加入凝聚劑脫水、囊材凝聚、固化，經沉淀分離而制成微囊，現已成為藥物微囊化的主要 制備方法之一，該工藝設備簡單，高分子囊材來源廣泛，凝聚劑易得，適用于疏水性強的藥 物；而單（或復）凝聚法制備微囊，將藥物混息或乳化于該凝聚物溶液中，加入凝聚劑使囊 材在藥物表面凝聚，經沉淀、分離、干燥制得微囊粉，該法要求囊芯（藥物）具備適當表面特 性（易被囊材凝聚相所潤濕），還需加入凝聚劑W促進囊材的凝聚；溶劑-非溶劑法是加入 一種對該聚合物不溶的液體（稱非溶劑），引起相分離而將藥物包成微囊或形成微球。現有 微膠囊技術需加入多種試劑（凝聚劑、電解質、表面活性劑、非水溶劑等），產品安全性不易 確保，并且伴隨復雜的工藝過程，導致產品成本高可靠性差，極大地限制了微膠囊技術的實 際應用。目前W蛹蟲草超微粉制備微膠囊及其微膠囊制劑產品還未見報道。
【發明內容】
[0007] 本發明的一個目的是針對蛹蟲草產品及其制備技術的問題，提出了一種穩定性 好，產品保質期長，有效成分含量高、成分溶解溶出快、味覺良好、方便使用的蛹蟲革微膠 囊，該微膠囊W蛹蟲草超微粉為囊芯、預膠化淀粉為囊材構成，其組成質量比為：蛹蟲草： 預膠化淀粉=10 ;1-3, W囊芯與囊材在15C的水體系中混合分散，再通過升溫保溫、除水、 干燥、過篩制備得到微膠囊。
[0008] 所述蛹蟲草微膠囊的制備方法包括如下步驟：
[0009] a、將蛹蟲草原料清洗，《5(TC條件下烘干后粉碎得粗粉；
[0010] b、干燥粗粉經氣引式粉碎機超微粉碎得蛹蟲草超微粉；
[0011] C、預膠化淀粉W《15 C的冷純水配制成10% -20 %的溶液，保持溶液體系 《15C，攬拌下將蛹蟲草超微粉分批加入冷溶液中，充分分散，混合均勻，然后緩慢升溫至 50°C，保溫1小時。
[0012] t將濕品靜置于《5(TC下真空除水，相同溫度條件下減壓干燥5小時，過100目 篩，即得蛹蟲草微膠囊粉。
[0013] 所述步驟二中蛹蟲草超微粉粒徑為30-82 y m。
[0014] 本發明的另一個目的是提供一種蛹蟲草微膠囊制劑，該蛹蟲草微膠囊制劑由蛹蟲 草微膠囊加微晶纖維素、駿甲基纖維素軸、駿甲基淀粉軸、硬脂酸鎮按照常規制劑方法制備 而成。
[0015] 所述蛹蟲草微膠囊制劑中各組分的質量比為蛹蟲草微膠囊粉；微晶纖維素；駿甲 基淀粉軸；駿甲基纖維素軸：硬脂酸鎮=100 :5-10 ;0-5 ;0-1 ;0-1。
[0016] 進一步的，所述蛹蟲草微膠囊制劑為經混合、制粒、干燥、滅菌、壓片制成的普通 片、分散片或巧嚼片
[0017] 進一步的，所述的蛹蟲草微膠囊制劑為經混合、制粒、干燥、滅菌、灌裝后制成的膠 囊或顆粒劑。
[0018] 相對于現有技術，本發明的有益效果為：
[0019] (1)本發明制備過程除加入純水外，不需添加任何化學凝聚劑，不僅簡化了制備工 藝降低成本，而且最大程度地杜絕了產品的安全隱患，增強了產品安全性。
[0020] (2)微膠囊粉性能優良，粒度細膩而均勻，分散性強、可壓性好、流動性強，方便后 續制劑加工；微膠囊化能夠增強蛹蟲草有效成分穩定性，提高產品可靠性、克服了現有超微 粉技術的不足，能夠明顯提升制劑產品質量。
[0021] (3)微膠囊制劑有效成分溶解性強、溶出快，有利于蛹蟲草有效成分的吸收利用， 有效發揮產品功效；
[002引（4)制劑輔料用量少、制劑中的蛹蟲草含量高，產品實用性及有效性強。
[002引 妨巧IJ備的蛹蟲草微膠囊片劑口感好、氣味自然芬芳，改善了蛹蟲草本身的腥氣、 苦味，方便使用。
[0024] (6)制備技術方法簡單，操作簡便，設備簡單，生產周期短，無污染，成本低廉。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0025] 圖1為：芯/材比10 ;1制備的蛹蟲草微膠囊與相同質量比例蛹蟲草超微粉/預 膠化淀粉物理混合物DTA對比；
[0026] 圖2為；10 ;1芯/材比制備的蛹蟲草微膠囊DTA-TG譜；
[0027] 圖3為；10 ; 1蛹蟲草超微粉/預膠化淀粉物理混合物DTA-TG譜；
[0028] 圖4為；蛹蟲草超微粉DTA-TG譜；
[002引圖5為；蛹蟲草超微粉/微膠囊（400倍）顯微圖對比，左；超微粉；右；微膠囊粉。
【具體實施方式】
[0030] 下面結合具體實施例對本發明做進一步詳細說明：
[00引]實施例1
[0032] 稱取預膠化淀粉300g，攬拌下緩慢加入IOOOml預冷于15C的純水中，體系均勻溶 解后，補加冷水至預膠化淀粉含量達20%止。IOOOg蛹蟲草超微粉攬拌下分批緩慢加入冷 溶液中，《15C下充分攬拌均勻，后平鋪于巧盤（物料厚度Icm)置于5(TC烘箱中，物料升 溫后保溫1小時，再真空除水，減壓干燥，過篩，得1236g蛹蟲草微膠囊粉。
[003引 實施例2
[0034] 與實施例1基本相同，但是采用預膠化淀粉200g，加冷水配制成15%的溶液與 IOOOg蛹蟲草超微粉制備得1127g蛹蟲草微膠囊粉。
[00對 實施例3
[0036] 與實施例1基本相同，但是采用預膠化淀粉IOOg,加冷水配制成10%的溶液與 IOOOg蛹蟲草超微粉制備得1006g蛹蟲草微膠囊粉。
[0037] 實施例4
[003引蛹蟲草微膠囊粉IOOOg與50g微晶纖維素、50g駿甲基淀粉軸混合過80目篩，濕法 制粒，《5(TC下減壓充分干燥，再加入IOg硬脂酸鎮混合均勻，控制《5(TC下微波滅菌1小 時，壓片，即制成1760片蛹蟲草（微膠囊）分散片化OOmg /片）。
[0039] 實施例5
[0040] 蛹蟲草微膠囊粉IOOOg與IOOg微晶纖維素混合均勻后，過20目篩，濕法制粒， 《5(TC下減壓充分干燥，再加入IOg硬脂酸鎮混合均勻，控制《5(TC下微波滅菌1小時，壓 片，即制成1755片蛹蟲草（微膠囊）片化OOmg /片）。
[00川 實施例6
[0042] 蛹蟲草微膠囊粉IlOOg與50g微晶纖維素混合均勻后，W 2. Og駿甲基纖維素軸 配制的1 %溶液濕法制粒，《5(TC下減壓充分干燥，再加入IOg硬脂酸鎮混合均勻，控制 《5(TC下微波滅菌1小時，壓片，即制成1830片蛹蟲草（微膠囊）片化OOmg /片）。
[004引 實施例7
[0044] 蛹蟲草微膠囊粉IOOOg與IOOg微晶纖維素、7. 5g駿甲基纖維素軸混合均勻后，過 80目篩，W 2. 5g駿甲基纖維素軸配制的1 %溶液濕法制粒，《5(TC下減壓充分干燥，再加入 IOg硬脂酸鎮混合均勻，控制《5(TC下微波滅菌1小時，壓片，即制成1330片蛹蟲草（微膠 囊）巧嚼片巧OOmg /片）。
[0045] 實施例8
[0046] 蛹蟲草微膠囊粉IOOOg與50g微晶纖維素、50g駿甲基淀粉軸混合均勻后，過80目 篩，濕法制粒，《5(TC下減壓充分干燥，再控制《5(TC下微波滅菌1小時，灌入0號膠囊，制 得2571粒蛹蟲草（微膠囊）膠囊劑（400mg /膠囊）。
[0047] 實施例9
[0048] 蛹蟲草微膠囊粉IOOOg與IOOg微晶纖維素、7. 5g駿甲基纖維素軸混合均勻后， 過80目篩，W 2. 5g駿甲基纖維素軸配制的1%溶液濕法制粒，《5(TC下減壓充分干燥，再 控制《5(TC下微波滅菌1小時，W顆粒包裝機包裝制得902袋蛹蟲草（微膠囊）顆粒劑 (1220mg /袋）。試驗例：
[0049] (1)微膠囊化可行性
[0050] 蛹蟲草超微粉（囊芯）與預膠化淀粉（囊材）冷溶液充分攬拌混合均勻，凝聚相 冷溶液能夠在囊芯物界面潤濕、鋪展，緩慢升溫至5(TC保溫1小時，凝聚相溶液中囊材在囊 芯表面逐步析出、成膜、固化，最終凝聚成蛹蟲草微膠囊；
[0051] 本發明使用的單一囊材-預膠化淀粉為膨脹性多糖類囊材（藥用輔料），水相中具 有低溫溶解度高、高溫溶解度小的特性，保持低溫冷溶液與超微粉攬拌混合能夠使囊材在 囊芯物界面充分潤濕、均勻鋪展，然后再升溫使囊材逐步析出于囊芯表面而凝聚成囊。芯/ 材比10 ;1?3范圍內隨囊材比例的增加，微囊化率明顯提高，但囊芯蛹蟲草含量下降明顯， 微膠囊粉載藥量降低（表1)。
[005引（2) DTA-TG 熱分析
[0053] W 10 ;1芯/材比制備的蛹蟲草微膠囊與相同質量比例囊芯-囊材物理混合物對 比測試DTA-TG分析（附圖1-3)，微膠囊與混合物對比（附圖1)發現；二者DTA譜具有顯 著不同的熱特性，微膠囊77. 47°C、166. 54C和288. 2rC分別對應于體系的吸熱最低點、低 沸點組分揮發截止點及分解放熱起始點溫度，該體系各節點溫度皆明顯高于物理混合系的 對應值巧5. 23°C、116. 44C和283. 5rC );對物理混合物而言，其吸熱點巧5. 23C )低于 單純的蛹蟲草超微粉的58. 73C (附圖4)，且吸熱峰更寬，吸熱溫度變化更大（由超微粉的 23. (TC -86. 39°C 的 63. 39°C 區間變化擴大至 23. (TC -116. 44°C 的 93. 44°C范圍），其 DTA 譜 為典型的混合物特征（溫度范圍增大、吸熱點降低）；而微膠囊體系，由于仍然是一種"混合 物"，表現出寬吸熱峰（23. (TC -166. 54C )，但其吸熱點卻提高至77. 47°C，顯著高于單純的 蛹蟲草超微粉的58. 73C值，說明體系不是一般意義的"混合物"。
[0054] TG譜顯示：微膠囊與混合物有明顯不同變化特點，255C前，微膠囊體系質量隨溫 度上升呈現平穩下降的變化（附圖2)，而混合物體系質量呈明顯二階段降低（附圖3);體 系失重率也呈現明顯差異；微膠囊體系分解前失重率19. 02%，樣品的總失重率66. 825%， 而混合物分解前失重率8. 367%巧.551 % = 15. 918%，樣品總失重率為68. 734% ;
[00巧]體系熱效應，混合物與微膠囊二體系的熱效應也表現出顯著差異，混合物二吸熱 峰分別吸熱-1.39KJ / g和-151.90J / g(附圖3)，微膠囊（附圖2)則為-1.62KJ / g 和-187.411/肖，稍高于混合物（超微粉附圖4為單一吸熱峰，吸熱-3.421(1/扣；混合物 分解放熱起始溫度283. 5rC，放熱量2. 19KJ / g，微膠囊分解放熱起始溫度288. 2rC高于 混合物（穩定性更強），放熱量1.07KJ / g，顯著低于混合物。
[0056] 綜合熱分析結果表明，微膠囊與混合物二者是明顯不同的物象體系，顯示微膠囊 已經生成。
[0057] 做物象顯微觀察
[0058] W數碼顯微成像系統（Wkon DS-5MC-U)觀察蛹蟲草超微粉與微膠囊，其顯微結 果差異明顯（附圖5)，圖左的超微粉呈不規則橄攬形，顆粒度較均勻，顆粒遮光性較好（實 芯）而呈現陰影；圖右為微膠囊，為外形不規則的顆粒，由于制備過程中體系攬拌、變溫、干 燥（固化）等均勻性不可避免存在差異，單一微粉顆粒或多顆粒可同時形成膠囊，導致微膠 囊顆粒度大小不一，與超微粉比較其顆粒有明顯增大、外形不規則更明顯，且均勻度明顯降 低，體系中較大的微膠囊由于內部顆粒間隙并不致密（非實芯），同時在外層囊材的折光性 作用下，致使顆粒遮光性降低透光性增強，而使較大顆粒呈（半）透明狀，單一微粉形成的 微膠囊則保持原有均勻的遮光特性。
[0059] (4)微膠囊包裹率測定
[0060] 依據文獻（藥學實踐雜志，1998,19(2) :89-90)溶劑浸取法，對比測定微膠囊包裹 率，W囊材（預膠化淀粉）不溶性溶劑異丙醇浸取蛹蟲草相同質量份的蛹蟲草超微粉和蛹 蟲草微膠囊，對比二者紫外吸收強度的差異得包裹率。結果顯示（表1)，預膠化淀粉對蛹蟲 草超微粉有良好的微膠囊化效果，能夠形成穩定的微膠囊，隨芯/材比10 ;1-3的增加（蛹 蟲草含量降低），包裹率由75. 23%提高達90% W上。
[0061] 表1 ;不同芯/材比微膠囊的包裹率
[0062]
【權利要求】
1. 一種蛹蟲草微膠囊，其特征在于：該微膠囊以蛹蟲草超微粉為囊芯、預膠化淀粉為 囊材構成，其組成質量比為：蛹蟲草：預膠化淀粉=10 :1_3,以囊芯與囊材在15°C的水體系 中混合分散，再通過升溫保溫、除水、干燥、過篩制備得到微膠囊。
2. 如權利要求1所述的蛹蟲草微膠囊，其特征在于：所述蛹蟲草微膠囊的制備方法包 括如下步驟： 步驟一、將蛹蟲草原料清洗，< 50°C條件下烘干后粉碎得粗粉； 步驟二、干燥粗粉經氣引式粉碎機超微粉碎得蛹蟲草超微粉； 步驟三、預膠化淀粉以< 15°C的冷純水配制成10% -20%的溶液，保持溶液體系 < 15°C，攪拌下將蛹蟲草超微粉分批加入冷溶液中，充分分散，混合均勻，然后緩慢升溫至 50°C，保溫1小時； 步驟四、將濕品靜置于彡50°C下真空除水，相同溫度條件下減壓干燥5小時，過100目 篩，即得蛹蟲草微膠囊。
3. 如權利要求2所述的蛹蟲草微膠囊，其特征在于，所述步驟二中蛹蟲草超微粉粒徑 為 30-82 μ m。
4. 一種蛹蟲草微膠囊制劑，其特征在于，該蛹蟲草微膠囊制劑由蛹蟲草微膠囊加微晶 纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂按照常規制劑方法制備而成。
5. 如權利要求4所述的蛹蟲草微膠囊制劑，其特征在于，所述蛹蟲草微膠囊制劑中各 組分的質量比為蛹蟲草微膠囊粉：微晶纖維素：羧甲基淀粉鈉：羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂 =100 :5-10 :0-5 :0-1 :0-1。
6. 如權利要求5所述的蛹蟲草微膠囊制劑，其特征在于，所述蛹蟲草微膠囊制劑為經 混合、制粒、干燥、滅菌、壓片制成的普通片、分散片或咀嚼片。
7. 如權利要求5所述的蛹蟲草微膠囊制劑，其特征在于，所述的蛹蟲草微膠囊制劑為 經混合、制粒、干燥、滅菌、灌裝后制成的膠囊或顆粒劑。
【文檔編號】A61K9/48GK104224858SQ201310512743
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年10月28日 優先權日:2013年10月28日
【發明者】任勇, 高茜, 袁放, 張敏敏 申請人:南京師范大學, 湖北仁仁生物科技有限公司