含有效成份為沃尼妙林的長效注射劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯應用于獸用油質注射劑的制備，具體涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯與氫化蓖麻油或與硬脂酸鋁組合，用于制備含沃尼妙林的長效注射劑，分散介質為十四烷酸異丙酯、苯甲酸芐酯、油酸乙酯或它們一種以上的混合物。該制劑緩釋效果好、性狀穩定、組織相容性好、易制備。
【專利說明】含有效成份為沃尼妙林的長效注射劑
【技術領域】
[0001]本發明屬于獸藥制劑制備技術，具體涉及將沃尼妙林或鹽酸沃尼妙林與緩釋載體組合制備長效注射劑。
【背景技術】
[0002]沃尼妙林或沃尼妙林與酸形成的鹽是動物專用的半合成抗菌藥物，具有抗菌譜廣、活性高、毒副作用較低、不易產生耐藥性、殘留低等特點，主要用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌的感染。目前市售產品有加在飼料中給動物喂食的預混劑和鹽酸沃尼妙林注射液。
[0003]專利CN102119919B公開了一種沃尼妙林油性注射劑，該制劑是以乙醇或甘油為助溶劑，以蓖麻油為溶劑制備的溶液型油質注射液。專利CN101756899A公開了一種沃尼妙林納米乳抗菌藥物制劑，該制劑是由沃尼妙林與表面活性劑、水和油組成。專利CN101947203A公開了一種沃尼妙林乳劑，該制劑是由鹽酸沃尼妙林與乳化劑、乙醇、注射用油和水組成。專利CN101744799B公開了一種獸用沃尼妙林及其鹽的脂質體新劑型，該脂質體是由沃尼妙林與大豆磷脂、膽固醇和表面修飾物組成，以大鼠為實驗動物，按每公斤體重IOmg注射該制劑,給藥后48小時在肺組織中仍能檢出沃尼妙林。
[0004]專利US5747058，US2006/0034926公開了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝制劑，制劑的緩釋作用主要取決于SAIB的存在，并且制劑只少含一種水溶性或可與水混溶或部分混溶的溶劑，這是保證制劑注入體內后在注射部位較快完成膠凝過程的關鍵，即SAIB在原位完成膠凝依賴于親水溶劑的快速釋放，這是該制劑的突出特征。在原位膠凝制劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑，如植物油或合成的油質類物質，適宜的加入量為1-10%。
[0005]專利CNlO 1677952B公開了一種改進的原位凝膠制劑，其特點是SAIB與丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)組合應用，制劑中SAIB適宜含量為45-85 %，PLGA含量為15-45%，改進的制劑同樣選擇與水混溶或溶于水的溶劑來溶解SAIB和PLGA，優選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
[0006]目前市售產品和專利公開的獸用油質注射劑，多數是以植物油為介質制備的溶液型制劑或混懸型制劑。在油性介質中加入合適的緩釋材料對傳統的油懸劑或溶液型油質注射劑進行改進，是開發獸用長效注射劑的可行途徑。
[0009]本發明所述的制劑不同于傳統的油質注射劑和含SAIB的原位膠凝制劑。本發明是在疏水性介質(油酸乙酯、十四烷酸異丙酯)中加入緩釋材料SAIB和氫化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸鋁，來制備含抗菌藥物的油質注射劑。實驗表明，在油性介質中添加適量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸鋁，制劑緩釋作用明顯加強，SAIB的加入，還提高了分散介質的相對密度，從而改善了制劑的懸浮性和重分散性，使制劑更穩定。以疏水性溶媒為介質，并加入SAIB，實際是一種改進的油質注射劑，是將SAIB應用于油質注射劑的制備。SAIB與HCO或SAIB與硬脂酸鋁的加入，增加了制劑的粘性和疏水性；HC0的加入減緩了 SAIB、十四烷酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO組合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收與擴展速率，這些都是本制劑緩釋作用優于傳統油質注射劑的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制備油質注射劑，可以克服植物油在低溫條件下粘性增大等缺陷，從而使制劑在一個較寬的溫度范圍內保持流動性和低粘度以便于注射。這些都是本發明的特點。
【發明內容】
[0008] 本發明提供一種沃尼妙林油質注射劑的制備方法，以克服普通注射劑頻繁給藥之不足，期望為市場提供更好的長效注射劑，也為油質長效注射劑的開發提供新途徑。本制劑制備工藝方面的特點是:(I)、以生物相容性好的油酸乙酯為介質替代植物油制備油懸劑；
(2)、在油性介質中加入適量的HC0、硬脂酸鋁和SAIB，使制劑疏水性更強、相對密度增大，從而使制劑緩釋效果加強，懸浮性和重分散性都得到改善。
[0009]本發明制劑具體組成和制備方法如下:
[0010]制劑組成:本發明的含沃尼妙林的獸用注射劑，其特征在于每100ml注射劑中含有沃尼妙林或鹽酸沃尼妙林或酒石酸沃尼妙林8-20g，HC00.1-0.6g或硬脂酸鋁0.5-1.5g，SAIB7-30g，抗氧劑0.02-0.2g, IPM或油酸乙酯或油酸乙酯/苯甲酸芐酯組合物加至100ml。
[0011]所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
[0012]在以上所述的每100ml注射劑中還可加入司盤-80。
[0013]制備方法:本制劑的制備方法主要有以下兩種。
[0014]方法一、將HCO、SAIB與油酸乙酯或與油酸乙酯/苯甲酸芐酯組合物混合，攪拌并加熱，制備含HCO和SAIB的溶液；將活性成份與大約一半量的HCO和SAIB溶液混合，過膠體磨或砂磨機研磨至活性成份粒徑小于10 μ m，加入剩余溶液和抗氧劑，過高剪切均質機，得粒徑小于10 μ m的長效注射劑。
[0015]方法二、將硬脂酸鋁在85_98°C條件下溶于油酸乙酯，制得油膠；然后將SAIB與油膠混合，常溫至60°C條件下溶解，加入剩余的溶劑，充分混合，制得含SAIB和硬脂酸鋁的油膠；取約一半量的含SAIB和硬脂酸鋁的油膠與活性成份混合，過膠體磨或砂磨機研磨至活性成份粒徑小于?ο μ m,加入剩余溶液和抗氧劑，過高剪切均質機，得粒徑小于10 μ m的長效注射劑。
[0016]本制劑制備過程需在無菌條件下進行，研磨時物料溫度不可超過40°C，制劑中活性成份粒徑應小于20 μ m,以小于5 μ m最合適。制備含鹽酸沃尼妙林或酒石酸沃尼妙林的混懸注射劑時，藥物顆粒越小，緩釋效果越好，這很可能與水溶性的鹽酸沃尼妙林顆粒較大時不易被膠束裹住，發生滲濾所致。
[0017]本發明特點歸納如下:
[0018](I)本發明所述的注射劑在組成方面的特點是:將原位膠凝制劑中應用的緩釋材料SAIB和HCO或硬脂酸鋁組合，制備油懸劑。藥劑作用特點是:藥劑在注射部位形成疏水性較強的團塊，藥物顆粒需溶解并突破疏水性團塊才能擴展到體液和組織中。臨床實驗顯示，應用本藥劑治療畜禽由支原體、鏈球菌、金黃色葡萄球菌等誘發的感染性疾病，兩至三天用藥一次，即可收到預期的治療效果。血藥濃度分析結果表明，綿羊按15mg/kg b.w.皮下注射本制劑，血漿中藥物有效濃度可維持2-3天；本制劑適于經皮下給藥，事實上肌注通常對于食用型動物是不適合的，除非沒有其他可行的選擇存在，這是因為，一般注射位點藥物殘留相對較多。
[0019](2)本制劑組織相容性好。使用長效制劑必須給以足夠的有效劑量，這樣才有可能由注射部位持續性釋放藥物以達到預期的緩釋作用。用本發明所述的緩釋介質可制備出高濃度制劑，制劑中活性成份含量可高達22%，這樣在給以足夠的有效劑量時，不需注射過多的體積，就是說應用本制劑注射較小體積，就可達到較多的給藥劑量。從而可減輕制劑對注射部位的刺激，降低給藥時產生的應激反應，并便于使用。其二是本制劑所用的溶解SAIB和HCO的溶劑(IPM、油酸乙酯)對注射部位的組織刺激小、損傷小，不同于已報道的原位膠凝制劑中采用的乙醇、乳酸乙酯、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油懸劑中通常采用的植物油，以油酸乙酯或IPM為介質替代植物油，可以克服植物油由于品種不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性問題。實驗表明，大鼠經皮下注射或肌注本制劑，注射部位未發生不可逆的組織損傷。
[0020](3)以疏水性溶劑溶解SAIB，同時添加適量的HCO或硬脂酸鋁制備緩釋注射劑，可以減少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20%時制劑就有很好的緩釋作用，而用親水性溶劑溶解SAIB制備原位膠凝制劑，SAIB的用量要達到40%或更多，制劑才能顯示出較好的緩釋效果。目前國產SAIB價格較貴(醫用級在400-500元/kg)，制劑中SAIB用量多，無疑會增加制備成本，從而提高使用成本，不利于在獸醫領域推廣應用。
【具體實施方式】
[0021]實施例1、制備15%鹽酸沃尼妙林注射劑
[0022]制劑組成:每 100ml制劑含鹽酸沃尼妙林15g、SAIBlOg, HCO0.2g、司盤-800.5g、BHA0.01g、BHT0.02g、苯甲酸芐酯30g，油酸乙酯加至終體積。
[0023]制備方法:⑴將司盤_80、HC0、SAIB與苯甲酸芐酯混合，攪拌并加熱(85_90°C )，制得溶液a ； (2)將溶液a與鹽酸沃尼妙林混合，過砂磨機研磨至鹽酸沃尼妙林粒徑小于3 μ m,然后與油酸乙酯混合，并加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化后，制得粒徑小于3 μ m的鹽酸沃尼妙林注射劑。
[0024]實施例2、制備15%鹽酸沃尼妙林注射劑
[0025]制劑組成:每100ml制劑含鹽酸沃尼妙林15g、SAIB25g、硬脂酸鋁0.8g、BHA0.01g、BHT0.01g, IPM加至終體積。
[0026]制備方法:(I)將硬脂酸鋁與IPM混合，攪拌并加熱(80-90°C )，制得油膠；將油膠與SAIB混合，加熱溶解，制得含SAIB和硬脂酸鋁的油膠。(2)將沃尼妙林與約一半量的含SAIB和硬脂酸鋁的油膠混合，經研磨至活性成份粒徑小于3 μ m，加入剩余油膠和抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化，制得沃尼妙林長效注射劑。
[0027]實施例3、制備10%鹽酸沃尼妙林注射劑
[0028]制劑組成:每100ml制劑含鹽酸沃尼妙林10g、HC00.lg、SA皿7g、BHA0.01g、BHT0.01g、PG0.005g,油酸乙酯加至終體積。
[0029]制備方法:(1)將HC0、SAIB加入到油酸乙酯中，攪拌并加熱(80_90°C )，制得溶液a ； (2)將鹽酸沃尼妙林與溶液a混合，過砂磨機研磨至粒徑小于3 μ m，然后加入抗氧劑和剩余的溶液a，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下均質化制得鹽酸沃尼妙林注射劑。
[0030]實施例4、制備10%酒石酸沃尼妙林注射劑
[0031]制劑組成:每100ml制劑含酒石酸沃尼妙林10g、HC00.lg、SAIB15g、司盤-800.5g、BHA0.01g、BHT0.02g,油酸乙酯加至終體積。
[0032]制備方法:(I)將HC0、SAIB、司盤-80加入到油酸乙酯中，攪拌并加熱(80_90°C )，制得溶液a ； (2)將溶液a與酒石酸沃尼妙林混合，過砂磨機研磨至粒徑小于5 μ m，然后加入剩余溶液，并加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化后制得酒石酸沃尼妙林注射劑。
[0033]實施例5、制備15%鹽酸沃尼妙林注射劑
[0034]制劑組成:每100ml制劑含鹽酸沃尼妙林15g、HC00.lg、SAIB15g、BHA0.01g、BHT0.02g、苯甲酸芐酯40g，IPM加至終體積。
[0035]制備方法:⑴將HC0、SAIB加入到IPM和苯甲酸芐酯中，攪拌并加熱(80_90°C )，制得溶液a ; (2)將溶液a與鹽酸沃尼妙林混合，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下經多次均質化，加入抗氧劑，制得鹽酸沃尼妙林注射劑。
[0036]實施例6、制備18%鹽酸沃尼妙林注射劑
[0037]制劑組成:每100ml制劑含鹽酸沃尼妙林18g、SAIB23g、硬質酸鋁1.lg.BHA0.01g、BHT0.02g、苯甲酸芐酯30g，油酸乙酯加至終體積。
[0038]制備方法:(I)將SAIB與苯甲酸芐酯混合，加熱(60_70°C )溶解，制得SAIB/苯甲酸芐酯溶液；(2)將硬脂酸鋁與油酸乙酯混合，攪拌并加熱(85-90°C )，制得油膠。(3)將鹽酸沃尼妙林與SAIB/苯甲酸芐酯溶液混合，過砂磨機研磨至鹽酸沃尼妙林粒徑小于3 μ m,然后與油膠混合，并加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件均質化后制得粒徑小于3 μ m的鹽酸沃尼妙林注射劑。
[0039]實施例7:綿羊注射實施例6制劑和對比制劑后血藥濃度測定
[0040]對比制劑配方組成:每100ml制劑含鹽酸沃尼妙林18g、BHA0.01g.BHT0.02g、苯甲酸芐酯30g，油酸乙酯加至終體積。
[0041]試驗方法:選健康綿羊10只，分2組，每組5只；分別皮下注射實施例6制劑和對比制劑，給藥劑量為15mg/kg b.w.，按時采血，采用高壓液相色譜法((:18柱)測定血漿中的沃尼妙林濃度。實驗結果如下表所示:
【權利要求】
1.一種獸用注射劑，其特征在于每100毫升注射劑中包括以下重量的各組分: 沃尼妙林或鹽酸沃尼妙林或酒石酸沃尼妙林8-20g 乙酸異丁酸蔗糖酯7-30g 氫化蓖麻油0.1-0.3g或硬脂酸鋁0.5-1.5g 抗氧劑0.02-0.2g 十四烷酸異丙酯或油酸乙酯或油酸乙酯/苯甲酸芐酯組合物加至100ml。
2.按權利要求1所述的獸用注射劑，其特征在于所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
3.按權 利要求 1 所述的獸用注射劑，特征在于所述的每100ml注射劑中還可加入0.2-0.8g 司盤-80。
【文檔編號】A61K9/10GK103520099SQ201310528302
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月30日 優先權日:2013年10月30日
【發明者】王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦, 徐飛, 沈力 申請人:王玉萬