銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片及制備方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥【技術領域】，涉及銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片及制備方法，所述雙層滲透泵控釋片由含藥層、助推層和包衣膜三部分構成。所述的含藥層重量百分組成為：銀杏葉總黃酮40%～90%，助懸劑5%～35%，滲透壓活性物質5%～25%，潤滑劑0%～5%；助推層重量百分組成為：高分子溶脹劑?45%～90%，滲透壓活性物質10%～50%，潤滑劑0%～5%；包衣膜包衣液重量體積比組成為：半透性高分子材料：2%～4%；致孔劑：?0.001%～0.09%；溶劑為丙酮：水=1000:3～19的混合溶液；包衣增重為片芯重量的3%～20%。該制劑具有藥物恒速釋放，易控制血藥濃度水平，降低毒副作用。能減少給藥次數，提高患者的順應性。
【專利說明】銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片及制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片及其制備方法。
【背景技術】
[0002]銀杏葉總黃酮為銀杏葉提取物，含量為20%以上，主要含有一些黃酮和黃酮苷成分，包括槲皮素、異鼠李素、山奈素類等成分。藥學研究表明，銀杏葉總黃酮能夠增加腦血管流量，改善腦血管循環功能，保護腦細胞，擴張冠狀動脈，防止心絞痛及心肌梗塞，防止血栓形成，提高機體免疫能力。對冠心病、心絞痛、腦動脈硬化、老年性癡呆、高血壓病人均十分
有益。
[0003]目前市場上已有以銀杏葉總黃酮為原料藥的中成藥制劑，包括片劑、膠囊劑、注射劑、滴劑、口服液、丸劑和軟膏劑等，均為普通制劑。如普通片劑，每片銀杏葉總黃酮9.6mg,口服I~2片/次，一日三次。順應性較差，且血藥濃度波動大，長期給藥易引起不良反應。
[0004]為解決上述問題，已有研究者研制了銀杏葉提取物控釋片， 所述專利為CN1177603C，該片是微丸壓片再包衣，利用包衣技術延緩藥物在胃腸道的滯留時間，使藥物緩慢持久釋放，在2~12小時呈現零級釋放。但該片制作工藝繁瑣，提高了生產成本，給工業化帶來了困難。因此，如何提高藥物療效，維持血藥濃度，降低毒副作用，減少患者用藥次數，成為銀杏葉總黃酮制劑研究的重要目的。
【發明內容】
[0005]本發明的目的是克服銀杏葉總黃酮普通制劑的不足，提供銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片及其制備方法。它具有零級釋放動力學特征，以恒定速率持續釋放一定量藥物，能有效控制血藥濃度，且有效持續時間長。其釋藥速率與外界因素、藥物性質無關，不受胃腸道等可變因素的影響。因此可以避免血藥濃度波動過大引起的不良反應，減少毒副作用。每天只需服藥一次，藥效可持續24小時，減少患者服藥次數，極大的提高了藥物治療的安全性、有效性和順應性。
[0006]本發明提供的銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片利用滲透壓的釋藥原理，水分子通過半透膜進入片芯，使助推層高分子物質溶解和膨脹，產生高滲透壓。包衣膜為相對剛性結構，隨水分進入，在片芯中形成較高的靜水壓，迫使藥物溶液從釋藥小孔中以恒定的速率持續釋放。
[0007]本發明提供的銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片有含藥層、助推層、包衣層三部分組成，并且在含藥層的一側打孔而得。
[0008]所述的含藥層重量百分組成為:
銀杏葉總黃酮40%~90%
助懸劑5%~35%
滲透壓活性物質5%~25%潤滑劑0%~5%
助推層重量百分組成為:
高分子溶脹劑 45%~90%
滲透壓活性物質10%~50%
潤滑劑0%~5%
包衣膜包衣液重量體積比組成為:
包衣材料:2%~4% ；
致孔劑:0.001%~0.09%
溶劑:丙酮:水=1000:3~19 ;
包衣增重為片芯重量的3%~20%
并在片芯含藥層一側機械鉆孔或激光打孔0.5~1.0mm。
[0009]所述含藥層中助懸劑優選8%~30%，滲透壓活性物質優選5%~20%。助推層中，高分子溶脹劑優選55%~85%，滲透壓活性物質優選10%~45%。
[0010]本發明藥物組方百分比優選如下:
含藥層:
銀杏葉總黃酮50%~85%
助懸劑8%~30%
滲透壓活性物質5%~20%
潤滑劑0.2%~2%
助推層:
高分子溶脹劑55%~85%
滲透壓活性物質10%~45%
潤滑劑0.2%~3%
包衣膜包衣液重量體積優選比組成為:
包衣材料:2%~3.5% ；
致孔劑:0.001% ~0.05% ;
溶劑:丙酮:水=1000:5~15。
[0011]包衣增重優選為片芯重量的3%~15%
在片芯含藥層一側機械鉆孔或激光打孔0.5~1.0mm。
[0012]本發明中，銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片含藥層的助懸劑選自分子量為100，000~600，000的聚氧乙烯、羥丙甲基纖維、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、海藻酸鈉中一種或幾種的組合，優選分子量為100，000~600，000的聚氧乙烯。助懸劑的加入可以使藥物形成懸浮液，有助于藥物從釋藥孔中釋放。
[0013]本發明中，銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片的滲透壓活性物質選自氯化鈉、硫酸鉀、硫酸鎂、氯化鎂、氯化鉀、酒石酸、山梨醇、蔗糖、甘露醇中的一種或幾種，優選氯化鈉；滲透壓活性物質的加入，可以產生足夠的滲透壓來維持藥物相對恒定的釋放速率。
[0014]本發明中，銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、月桂醇硫酸鎂、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇中的一種或幾種組合。
[0015]本發明中，銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片的助推層中高分子溶脹劑選自分子量為1，000，OOO~7，000，000的聚氧乙烯、羥丙甲基纖維、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、海藻酸鈉中一種或幾種的組合，優選分子量為1，000，000~7，000，000的聚氧乙烯，選自PEON12K，PE0 N60K,WSR 301,WSR 303,WSR Coagulant中的一種或幾種組合。高分子溶脹劑在吸水后體積不斷增加，推動含藥層的物質懸浮液經釋藥孔徑釋放，以維持零級釋放速率。
[0016] 本發明制劑包衣層中的半透膜性高分子材料選自乙基纖維素、醋酸纖維素、二乙酸纖維素，優選醋酸纖維素；
本發明制劑包衣層的溶劑為不同比例丙酮與水的混合物；
本發明制劑包衣層中的水溶性致孔劑選自聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羥丙甲基纖維中的一種或幾種的組合；優選乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇 4000。
[0017]本發明提供了銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片的制備方法，制備方法如下:
(1)銀杏葉總黃酮與各層中所有輔料分別磨碎；
(2)制備含藥層:取粉碎后的銀杏葉總黃酮和助懸劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，按處方量稱以上物質，并混合均勻，備用；
(3)制備助推層:將高分子溶脹劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，按處方量稱以上物質，并混合均勻，備用；
(4)將含藥層輕輕壓制成型，再加入助推層壓成雙層片；
(5)在片芯外包半透膜衣，包衣增重為片芯重量的3%~20%，在30~70°C干燥5~20小時；
(6)在含藥層一面用機械或激光打孔,釋藥孔徑為0.5~1.0mm.所述步驟5中，片層外包以半透膜包衣是將半透膜性高分子材料、致孔劑分別溶解在丙酮和水的溶媒中，混合均勻得包衣液。將片芯置包衣鍋內進行包衣，包衣增重優選為片芯重量的3%~20%。包衣膜厚度對銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片釋放速率產生較為顯著的影響。所述步驟6中，用機械鉆孔法在片芯含藥層表面打成0.5~1.0 mm的小孔，即得。
[0018]本發明的銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片與市售普通片相比有益效果在于:1、以零級速率釋放藥物，有效濃度時間維持長久，減少日內用藥次數。2、釋藥速率與外界因素無關，不受胃腸道等因素影響。3、使血藥濃度基本保持平穩，減少了波峰波谷變化產生的副作用。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0019]圖1銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片實施例的釋藥曲線圖。
【具體實施方式】
[0020]通過下面的具體實施例進一步了解本發明。但它們不是對本發明的限制 實施例1
含藥層組成:
組分含量(mg/片)
銀杏葉總黃酮200
氯化鈉30PEO-NlO30
硬脂酸鎂2
助推層組成:含量(mg/片)
PE0-303100
氯化鈉30
硬脂酸鎂2
包衣液組成:(1000ml包衣液)
組分重量
醋酸纖維素30g
PEG40002g
水5ml
丙酮1000ml
上述銀杏葉總黃酮雙層滲 透泵控釋片的制備方法如下:
制備含藥層:按處方量稱取銀杏葉總黃酮和助懸劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，并混合均勻，備用；
制備助推層:將高分子溶脹劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，按處方量稱以上物質，并混合均勻，備用；
將含藥層輕壓成型，再加入助推層壓成雙層片；
制備包衣液，將處方量醋酸纖維素、PEG4000分別溶解在丙酮和水的溶劑中，混合均勻得包衣液。將片芯置包衣鍋內，直至片芯外包衣膜增至為片芯重量的12%，在40°C下干燥12h,然后用機械鉆孔法在含藥層表面打成0.6mm的小孔，即得。進行體外釋放實驗，測得釋放曲線的相關系數r為0.9981。
[0021] 實施例2:
含藥層組成:
組分含量(mg/片)
銀杏葉總黃酮220
蔗糖15
PE0-N75022
硬脂酸鎂5
助推層組成:含量(mg/片)
PEO N60K100
蔗糖30
硬脂酸鎂2
包衣液組成:(1000ml包衣液)
組分重量
乙基纖維素28g
PEG4000Ig
水5ml
丙酮1000ml上述銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片的制備方法如下:
制備含藥層:按處方量稱取銀杏葉總黃酮和助懸劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，并混合均勻，備用；
制備助推層:將高分子溶脹劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，按處方量稱以上物質，并混合均勻，備用；
將含藥層輕壓成型，再加入助推層壓成雙層片；
制備包衣液，將處方量乙基纖維素、PEG4000分別溶解在丙酮和水的溶劑中，混合均勻得包衣液。將片芯置包衣鍋內，直至片芯外包衣膜增至為片芯重量的7%，在40°C下干燥12h,然后用機械鉆孔法在片劑含藥層表面打成0.6mm的小孔，即得。進行體外釋放實驗，測得釋放曲線的相關系數r為0.9845。
[0022]實施例3:
含藥層組成:
組分含量(mg/片)
銀杏葉總黃酮200
甘露醇30
聚乙烯吡咯烷酮20
微粉硅膠2
助推層組成:含量(mg/片)
PE0-303112
氯化鈉26
微粉硅膠4
包衣液組成:(1000ml包衣液)
組分重量
醋酸纖維素30g
PEG4000Ig
水5ml
丙酮1000ml
上述銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片的制備方法如下:
制備含藥層:按處方量稱取銀杏葉總黃酮和助懸劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，并混合均勻，備用；
制備助推層:將高分子溶脹劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，按處方量稱以上物質，并混合均勻，備用；
將含藥層輕壓成型，再加入助推層壓成雙層片；
制備包衣液，將處方量醋酸纖維素、PEG4000分別溶解在丙酮和水的溶劑中，混合均勻得包衣液。將片 芯置包衣鍋內，直至片芯外包衣膜增至為片芯重量的6%，在40°C下干燥12h,然后用機械鉆孔法在片劑含藥層表面打成0.7mm的小孔，即得。進行體外釋放實驗，測得釋放曲線的相關系數r為0.9982，但釋放太慢。
[0023]實施例4:
含藥層組成:組分含量(mg/片)
銀杏葉總黃酮132
氯化鈉51
阿拉伯膠77
硬脂酸鎂2
助推層組成:含量(mg/片)
PEO N12K72
氯化鈉58
硬脂酸鎂2
包衣液組成:(1000ml包衣液)
組分重量
乙基纖維素35g
PEG20002g
水6m I
丙酮1000ml
上述銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片的制備方法如下:
制備含藥層:按處方量稱取銀杏葉總黃酮和助懸劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，并混合均勻，備用；
制備助推層:將高分子溶脹劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，按處方量稱以上物質，并混合均勻，備用；
將含藥層輕壓成型，再加入另一層壓成雙層片；
制備包衣液，將處方量乙基纖維素、PEG2000分別溶解在丙酮和水的溶劑中，混合均勻得包衣液。將片芯置包衣鍋內，直至片芯外包衣膜增至為片芯重量的9%，在40°C下干燥12h,然后用機械鉆孔法在片劑含藥層表面打成0.9mm的小孔，即得。進行體外釋放實驗，測得釋放曲線的相關系數R為0.9945，體外釋放較慢。進行體外釋放實驗，測得釋放曲線的相關系數r為0.989，釋放較慢。
[0024]實施例5:
含藥層組成:
組分含量(mg/片)
銀杏葉總黃酮200
乳糖30
PE0-N1030
硬脂酸鎂2
助推層組成:含量(mg/片)
WSR Coagulant100
氯化鈉15
硬脂酸鎂2
包衣液組成:(1000ml包衣液)
組分重量醋酸纖維素20g
PEG15005g
水1Oml
丙酮1000ml
上述銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片的制備方法如下:
制備含藥層:按處方量稱取銀杏葉總黃酮和助懸劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，并混合均勻，備用；
制備助推層:將高分子溶脹劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，按處方量稱以上物質，并混合均勻，備用；
將含藥層輕壓成型，再加入助推層壓成雙層片；
制備包衣液，將處方量醋酸纖維素、PEG1500分別溶解在丙酮和水的溶劑中，混合均勻得包衣液。將片芯置包衣鍋內，直至片芯外包衣膜增至為片芯重量的10%，在40°C下干燥12h,然后用機械鉆孔法在片劑含藥層表面打成0.6mm的小孔，即得。進行體外釋放實驗，測得釋放曲線的相關系數r為0.9814。
[0025]實施例6:
含藥層組成:
組分含量(mg/片)
銀杏葉總黃酮200
蔗糖30
羥丙甲纖維素30
滑石粉2
助推層組成:含量(mg/片)
PE0-303100
蔗糖30
滑石粉2
包衣液組成:(1000ml包衣液)
組分重量
醋酸纖維素30g
PEG40003g
水5ml
丙酮1000ml
上述銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片的制備方法如下:
制備含藥層:按處方量稱取銀杏葉總黃酮和助懸劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，并混合均勻，備用；
制備助推層:將高分子溶脹劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，按處方量稱以上物質，并混合均勻，備用；
將含藥層輕壓成型，再加入助推層壓成雙層片；
制備包衣液，將處方量醋酸纖維素、PEG4000分別溶解在丙酮和水的溶劑中，混合均勻得包衣液。將片芯置包衣鍋內，直至片芯外包衣膜增至為片芯重量的10%，在40°C下干燥12h,然后用機械鉆孔法在片劑含藥層表面打成1.0mm的小孔，即得。進行體外釋放實驗，測得釋放曲線的相關系數r為0.980。
[0026]銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片體外釋放度研究
照中國藥典2010年版二部附錄XD釋放度測定第一法，以0.5%SDS溶液900 mL為介質，轉速為100r/min,溫度為(37±0.5)°C,定時取樣5ml,經微孔濾膜(0.45 μ m)濾過，同時補充同體積同溫度的0.5%的SDS溶液。紫外法測定銀杏葉總黃酮的吸光度，計算累計釋放量。
[0027]釋放曲線如圖一所示，可以明顯的看出，銀杏葉總黃酮滲透泵控釋片在0~14h的體外釋放都達到了零級釋放特征，相關系數r>0.98。銀杏葉總黃酮滲透泵控釋片具有釋藥恒速、藥效持久、毒副作用小，且制備工藝簡便，易于工業化生產。
【權利要求】
1.銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片，其由含藥層、助推層、包衣層三部分組成，其特征在于 所述的含藥層重量百分組成為: 銀杏葉總黃酮40%~90% 助懸劑5%~35% 滲透壓活性物質5%~25% 潤滑劑0%~5% 助推層重量百分組成為: 高分子溶脹劑45%~90% 滲透壓活性物質10%~50% 潤滑劑0%~5% 包衣膜包衣液重量體積比組成為: 半透性高分子材料:2%~4% ； 致孔劑:0.001% ~0.09% ; 溶劑:丙酮:水=1000:3~19 ; 包衣增重為片芯重量的3%~20% 并在片芯含藥層一側機械鉆孔或激光打孔0.5~1.0mm。
2.根據權利要求1所述的銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片，其特征還在于，所述含藥層中助懸劑為8%~30%，滲透壓活性物質為5%~20%。
3.根據權利要求1或2所述的銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，所述助推層中，高分子溶脹劑55%~85%，滲透壓活性物質10%~45%。
4.根據權利要求1-3任何一項所述的銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于， 所述的含藥層重量百分組成為: 銀杏葉總黃酮50%~85% 助懸劑8%~30% 滲透壓活性物質5%~20% 潤滑劑0.2%~2% 助推層重量百分組成為: 高分子溶脹劑55%~85% 滲透壓活性物質10%~45% 潤滑劑0.2%~3% 包衣膜包衣液重量體積比組成為 半透性高分子材料:2%~3.5% ； 致孔劑:0.001% ~0.05% ; 溶劑:丙酮:水=1000:5~15 ; 薄膜包衣增重為片芯重量的3%~15% ； 并在片芯含藥層一側機械鉆孔或激光打孔0.5~1.0mm。
5.根據權利要求1-4任何一項所述銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，所述含藥層的助懸劑選自分子量為100，000~600，000的聚氧乙烯、羥丙甲基纖維、聚乙烯吡咯燒酮、阿拉伯膠、海藻酸鈉中一種或幾種的組合，優選分子量為100，000~600，000的聚氧乙烯。
6.根據權利要求1所述銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，所述含藥層的滲透壓活性物質選自氯化鈉、硫酸鉀、硫酸鎂、氯化鎂、氯化鉀、酒石酸、山梨醇、蔗糖、甘露醇的一種或幾種，優選氯化鈉。
7.根據權利要求1所述銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于:所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、月桂醇硫酸鎂、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇中的一種或幾種組合
8.根據權利要求1-4任何一項所述的銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于:所述的助推層中溶脹劑選自分子量為1，000, 000~7，000, 000的聚氧乙烯、羥丙甲基纖維、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、海藻酸鈉中一種或幾種的組合，優選分子量為1，000，000~7，000，000 的聚氧乙烯，選自 PEO N12K, PEO N60K, WSR 301，WSR 303，WSR Coagulant 中的一種或幾種組合。
9.根據權利要求1-4任何一項所述的銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，所述的包衣液中的半透性高分子材料選自乙基纖維素、醋酸纖維素、二乙酸纖維素；水溶性致孔劑選自聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羥丙甲基纖維中的一種或幾種的組合；溶劑為不同比例丙酮和水的混合物。
10.一種制備權利要求1所述的銀杏葉總黃酮雙層滲透泵控釋片的方法，其特征在于包括如下步驟: (1)銀杏葉總黃酮與輔料分別粉碎處理； (2)制備含藥層:取粉碎后的銀杏葉總黃酮和助懸劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，按處方量稱以上物質，并混合均勻，備用； (3)制備助推層:將高分子溶脹劑、滲透壓活性物質、潤滑劑分別過80目篩，按處方量稱以上物質，并混合均勻，備用； (4)將含藥層輕壓后，再加入助推層壓成雙層片； (5)在片芯外包半透膜衣，包衣增重優選為片芯重量的3%~20%，在30~70°C干燥5~20小時； (6)在含藥層一面用機械或激光打孔,釋藥孔徑為0.5~1.0mm.。
【文檔編號】A61K9/36GK103599086SQ201310580178
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年11月19日 優先權日:2013年11月19日
【發明者】楊星鋼, 潘衛三, 李江 申請人:沈陽藥科大學