含有北美鵝掌楸樹皮提取物作為活性成分的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及含有提取自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分的藥物組合物。具體而言，本發明涉及用于對胃腸道進行處理的藥物組合物及該藥物組合物作為胃腸道疾病治療劑的用途，所述藥物組合物含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分，所述表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯為北美鵝掌楸樹皮提取物的活性成分。
【專利說明】含有北美鵝掌楸樹皮提取物作為活性成分的藥物組合物
【技術領域】
[0001] 本發明涉及含有提取自北美鵝掌楸（Liriodendron tulipifera)樹皮的表美鵝掌 楸內酯（epitulipinolide)和木香烯內酯（costunolide)作為活性成分的藥物組合物。具 體而言，本發明涉及用于治療胃腸道疾病的藥物組合物和/或治療劑，所述藥物組合物和/ 或治療劑含有提取自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分。
【背景技術】
[0002] 據報道，胃炎和/或胃潰瘍是最常見的疾病，這是因為約10%的韓國人在一生中 患胃炎和/或胃潰瘍多于一次。已知胃炎和/或胃潰瘍的誘因在于，胃酸消化了包含粘膜、 粘膜下層、外肌層和漿膜的胃壁。如果只是胃粘膜受損則稱為胃炎，而如果胃粘膜下層和外 肌層受損則稱為胃潰瘍。此外，攻擊因子和防御因子之間的不平衡（例如，攻擊因子增加或 防御因子減少）可導致胃炎和/或胃潰瘍的發生。
[0003] 攻擊因子增加的實例可為胃酸和/或胃蛋白酶分泌增加，而防御因子減少的實例 可為胃粘膜缺損、粘液分泌減少、碳酸氫根離子分泌減少和/或前列腺素生成減少。另一方 面，已知幽門螺桿菌（Helicobacter pylori)的感染可導致胃炎和/或胃潰瘍。
[0004] 胃酸過度分泌被視為胃炎和/或胃潰瘍的主要誘因。胃酸是胃壁細胞分泌的鹽 酸，通過激活胃蛋白酶而具有消化蛋白的作用并具有損傷胃壁的作用。可將用于治療胃炎 和/或胃潰瘍的治療劑分為抑制攻擊因子（例如胃酸、胃蛋白酶、煙、氧自由基和/或醇） 的藥物和增強防御因子的藥物。
[0005] 作為攻擊因子抑制劑，可例舉抗酸劑和/或胃酸分泌抑制劑。此外，作為胃酸分泌 抑制劑，可例舉H2受體拮抗劑（例如西咪替丁、雷尼替丁和/或法莫替丁等）、質子泵抑制 劑（PPI)(例如奧美拉唑和/或蘭索拉唑）。特別是，通過給予PPI藥物可使幾乎100 %的 十二指腸潰瘍和超過90%的胃潰瘍得到初步治愈。然而，盡管十二指腸潰瘍和/或胃潰瘍 的初步治愈率得到提高，但是復發率并未降低。
[0006] 另一方面，防御因子增強劑可誘導潰瘍性病變的遮補（covering)、粘液的合成和 分泌、胃粘膜中血流量的增高、內源性前列腺素的增加和/或組織再生的增強。另外，已知 防御因子增強劑能用于預防十二指腸潰瘍和/或胃潰瘍的復發。當然，還可將對幽門螺桿 菌的殺菌治療視為針對潰瘍的重要治療方法。
[0007] 然而，由于導致胃炎和/或胃潰瘍的誘因復雜，尚未清楚地披露胃炎和/或胃潰瘍 的誘因。因此，還未開發出確定可行的治療方法。
[0008] 另一方面，北美鵝掌楸（Liriodendron tulipifera L.)是屬于木蘭科 (Magnoliaceae)的一種落葉闊葉喬木。已將北美鵝掌楸用作紙楽原料。已知北美鵝掌楸的 樹皮、樹葉和/或木料中含有生物堿、倍半萜烯和/或木酚素。
[0009] 已知北美鵝掌楸的樹皮中包含具有抗細菌活性的阿樸啡類生物堿（Hufford C. D.和 Funderburk Μ· J.，J. Pharm. Sci. 63 :第 1338-1339 頁，1974 ;Hufford C. D.等， J. Pharm. Sci. 64 :第789-792頁，1975)。此外，自美國獨立戰爭以來，含有該生物堿的樹皮 提取物已被用于治療瘧疾。另一方面，在蘇聯，海罌粟堿生物堿已被用作鎮咳劑。
[0010] 根據1975年的研究，已報道從北美鵝掌楸樹皮中提取的生物堿部分具有抗細菌 活性。此外，據報道，N-甲基六駁堿、鵝掌楸啡堿和/或liriotulipiferine具有抗真菌 活性（（Huang Hsu，C_Y，1976,碩士論文，North Carlolina State University，Raleigh)。 另外，還報道了脫氫海罌粟堿和/或鵝掌楸堿（liriodenine)具有細胞毒性和抗細菌活性 (Warthen D，Gooden E L 和 Jacobson M.，1969, J.Pharm.Sci.，58 :第 637-638 頁，；Hufford C. D.，Funderburk Μ· J.，Morgan J Μ·等，1975, J. Pharm. Sci. 64 :第 789-792 頁；Chen C R， Bed J L，Doskotch R W 等，1974, Lloydia 37 :第 493-500 頁）。 toon] 另一方面，還公開了從北美鵝掌楸樹皮中提取的倍半萜內酯具有抗腫瘤活性。 此外，作為北美鵝掌楸樹皮的有效成分，還公開了木香烯內酯、郁金香酯、表美鵝掌楸內 酉旨、epi-tulipdienolide 和 / 或 y -liriodenolide (Doskotch R. W 和 EL-Feraly F. S., J. Pharm. Sci. 58 :第 877-880 頁，1969 ;Doskotch R. W 和 E LI-Feraly F. S.，J. Org. Chem. 35 :第 1928-1936 頁，1970 ;Moon Μ. K.等，Arch. Pharm. Res. 30 :第 299-302 頁，2007)。
[0012] 此外，在北美鵝掌楸葉子中，還公開了鵝掌楸內酯（1 ipiferolide)、二環氧表美鵝 掌揪內酯（epitulipinolide diepoxide)和 / 或 peroxyferolide 作為有效成分（Doskoch R. W，EL-Feraly F. S. , Fairchild E H，1976，J. Chem. Soc (Chem. Comm),第 402-403 頁； Doskotch R.W，EL-Feraly F.S·，Fairchild E H，1977, J.Org. Chem. 42:第 3614-3618 頁）。 又一方面，在北美鵝掌楸樹皮中，還公開了木酚素衍生物、松脂醇、（+) - 丁香樹脂醇和/或 鵝掌楸苦素（liriodendrin)以單糖苷或二糖苷的形式作為有效成分（Dickey E E.，1958， J. Org. Chem. 23 :第 179-184 頁；Fujimoto Η 和 Higuchi Τ·，1977，J. Jap. Wood Res. Soc， 23 :第405-410頁）。此外，還報道了鵝掌楸苦素引起動物的骨骼生長（韓國專利注冊號 10-0597, 563)。
[0013] 本申請的發明人發現，可施用來自北美鵝掌楸樹皮的、含有表美鵝掌楸內酯和木 香烯內酯作為活性成分的提取物以治療胃炎和/或胃潰瘍。此外，從來自北美鵝掌楸樹皮 的提取物組合物中分離出了多種的少量物質。
[0014] 因此，本申請的發明人制備了用于治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物組合物，所述藥 物組合物含有來自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分。最后， 通過開發出用于治療胃炎和/或胃潰瘍的、含有來自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯和 木香烯內酯作為活性成分的藥物組合物，完成了本發明。
【發明內容】
[0015] 技術問題
[0016] 待解決的問題是開發用于治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物組合物，所述藥物組合物 含有來自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分。因此，為了治療 胃炎和/或胃潰瘍，開發出了含有來自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作 為活性成分的藥物組合物。
[0017] 技術方案
[0018] 本申請的目的在于，提供用于預防或治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物組合物，所述 藥物組合物含有0. oiwt % -50wt %的、提取自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯和木香烯 內酯作為活性成分。
[0019] 此外，所述藥物組合物進一步含有epitulipdienolide、日登內酯和/或脫乙酰鵝 掌楸內酯作為另外的活性成分。
[0020] 此外，所述藥物組合物進一步含有藥學上可接受的載體。
[0021] 本申請的另一個目的在于，提供含有所述藥物組合物的口服制劑，其中，所述口 服制劑是選自如下制劑中的至少一種：片劑、丸劑、散劑、硬膠囊劑、明膠帶束硬膠囊劑 (gelatin banding hard capsule)、軟膠囊劑、處于焦糖或膠狀物形式的咀嚼片劑和/或口 服液。
[0022] 此外，所述口服劑型選自軟膠囊劑或口服液。
[0023] 有益效果
[0024] 本申請的顯著有益效果在于，提供用于治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物組合物，所 述藥物組合物含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分。因此，為了治療胃炎和/ 或胃潰瘍，開發出了含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分的藥物組合物。
[0025] 另一方面，含有表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分的藥物組合物具有預 防或治療胃腸道疾病的功效。特別是，所述藥物組合物對于治療胃炎和/或胃潰瘍具有出 色的功效。另外，該藥物組合物的口服制劑通過增高不溶性成分的溶出率和溶解度，可使得 生物利用度顯著增加。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0026] 圖1示出了制備例1所述的分離自北美鵝掌楸樹皮的提取物的LC-MS色譜數據。 確認了制備例1的提取物中含有日登內酯（Mw = 264)、脫乙酰鵝掌楸內酯（Mw = 264)、表 美鵝掌楸內酯（Mw = 290)和/或木香烯內酯（Mw = 232)。
【具體實施方式】
[0027] 本發明提供了用于治療胃腸道疾病的藥物組合物和/或口服制劑，所述藥物組合 物和/或口服劑型含有提取自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性 成分。
[0028] 使用提取溶劑制備北美鵝掌楸樹皮提取物，所述提取溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲 烷、醇、醇水溶液和/或上述溶劑的混合物。此外，在該提取物中含有表美鵝掌楸內酯和木 香烯內酯。當然，將表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯用作北美鵝掌楸樹皮提取物的成分指示 物。
[0029] 當然，北美鵝掌楸樹皮提取物對于治療胃腸道疾病具有出色的功效。為測定治療 胃炎和/或胃潰瘍的功效，使用了多種動物體內試驗模型。例如，使用了水浸-束縛應激模 型、HCl-EtOH誘發胃炎模型和/或吲哚美辛誘發胃潰瘍模型。作為試驗結果，北美鵝掌楸 樹皮提取物通過促進前列腺素的生物合成，顯示出針對胃炎和/或胃潰瘍的出色功效。
[0030] 另一方面，本發明提供了藥物組合物，所述藥物組合物含有來自北美鵝掌楸樹皮 提取物的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成分，用于預防或治療胃腸道疾病。
[0031] 此外，所述藥物組合物進一步含有epitulipdienolide、日登內酯和/或脫乙酰鵝 掌楸內酯作為另外的活性成分。
[0032] 此外，本申請提供了北美鵝掌楸樹皮提取物，以及含有該提取物作為活性成分的 藥物組合物，所述藥物組合物用于預防或治療胃腸道疾病。所述胃腸道疾病優選為胃炎或 胃潰瘍。
[0033] 可通過多種途徑給予本發明的藥物組合物，例如，口服給予、靜脈內給予和/或肌 肉內給予。藥物組合物的劑量是每天10-500mg。
[0034] 本發明的藥物組合物的優選制劑是口服制劑，所述口服制劑是選自如下制劑 中的至少一種：片劑、丸劑、散劑、硬膠囊劑、明膠帶束硬膠囊劑（gelatin banding hard capsule)、軟膠囊劑、處于焦糖或膠狀物形式的咀嚼片劑和/或口服液。此外，最期望的是 軟膠囊劑或口服液。
[0035] 本發明的藥物組合物可含有藥學上可接受的載體。例如，可含有添加劑（如酸、月旨 肪酸和/或脂肪醇），從而改善北美鵝掌楸樹皮提取物的溶解度，并通過增高其分散性而改 善北美鵝掌楸樹皮提取物的溶出率。此外，可含有糖組分，例如白糖、麥芽糖、純化白糖、淀 粉糖漿。當然，可含有任何賦形劑，例如硬脂酸鎂和滑石等潤滑劑、以及非晶纖維素、磷酸氫 鈣、淀粉和/或甘露糖醇。此外，可含有抗氧化劑、矯味劑、防腐劑、芳香劑、甜味劑、色素 、pH 調節劑和/或粘度調節劑。上述添加物質的量為常規已知的量。
[0036] 作為本發明藥物組合物中的酸、脂肪酸或脂肪醇可使用檸檬酸、油酸、硬脂醇、肉 豆蘧酸、亞油酸、月桂酸、癸酸、辛酸和/或己酸，但不限于此。作為本發明藥物組合物中的 抗氧化劑，可使用丁基化羥基甲苯、亞硫酸氫鈉、α-生育酚、維生素 C、β_胡蘿卜素、乙酸 生育酚、富馬酸、蘋果酸（nalic acid)、丁基化羥基茴香醚、沒食子酸丙酯和/或抗壞血酸 鈉，但不限于此。
[0037] 作為本發明藥物組合物中的矯味劑，可使用混合水果香味劑、蘋果香味劑、草莓香 味劑、搜桃香味劑、薄荷香味劑、香草香味劑、酸奶香味劑或飲料香味劑，但不限于此。
[0038] 作為本發明藥物組合物中的防腐劑，可使用苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸乙 酯、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯，但不限于此。
[0039] 作為本發明藥物組合物中的芳香劑，可使用薄荷醇、薄荷油、橙油、丁香油、肉桂 油、草莓香精和/或其它常規的植物提取物或者水果香味劑，但不限于此。
[0040] 作為本發明藥物組合物中的甜味劑，可使用精制糖、葡萄糖、果糖、阿斯巴甜、蛇菊 苷、山梨糖醇、甘露糖醇、寡糖和/或淀粉糖漿，但不限于此。
[0041] 作為本發明藥物組合物中的色素，可使用Green No. 3、Red No. 2、Red No. 3、Blue No. 1、Blue No. 2、Yellow No. 4、Yellow No. 5、可溶性甘露糖醇、焦糖、氧化鈦或氧化鐵，但 不限于此。
[0042] 作為本發明藥物組合物中的pH調節劑，可使用碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙 醇胺或單乙醇胺，但不限于此。
[0043] 作為本發明藥物組合物中的粘度調節劑，可使用羥基丙基纖維素（HPC)、羥基丙 基甲基纖維素（HPMC)、羥基乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉 伯樹膠（acacia)、膨潤土、藻酸、丙二醇藻酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚羧乙烯 (carbopol)、polycarbopil、黃蓍膠或黃原膠（xanthan)，但不限于此。
[0044] 可對北美鵝掌楸樹皮提取物的制備方法進行如下說明。
[0045] 本申請的制備方法包括2個制備步驟：（1)使用乙酸乙酯或二氯甲烷的特定溶劑 制備北美鵝掌楸樹皮提取物的步驟（方法1)，（2)通過提高步驟（1)中所得到的提取物中 的成分指示物的量而獲得純化物質的純化步驟（方法2)。
[0046] 在方法1中，在將北美鵝掌楸的樹皮切碎并制成粉末后，使用選自乙酸乙酯或二 氯甲烷的提取溶劑實施提取。在將提取物濃縮后，得到的物質含有表美鵝掌楸內酯和木香 烯內酯作為活性成分。
[0047] 在方法2中，使用醇水溶液溶解方法1中得到的提取物。加入己烷后，移除溶于己 烷中的脂質成分和水不溶性物質。在對醇水溶液層進行分離后，得到高純度的表美鵝掌楸 內酯和木香烯內酯。進一步而言，通過加入水可將所述醇水溶液稀釋為低濃度的醇水溶液。 在向所得到的醇水溶液中加入二氯甲烷后，可在二氯甲烷部分中分離并純化表美鵝掌楸內 酯和木香烯內酯。
[0048]
【權利要求】
1. 一種用于預防或治療胃炎和/或胃潰瘍的藥物組合物，其中，所述藥物組合物含有 O.Olwt% -50wt%的、提取自北美鵝掌楸樹皮的表美鵝掌楸內酯和木香烯內酯作為活性成 分。
2. 如權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物進一步含有 印itulipdienolide、日登內酯和/或脫乙酰鵝掌楸內酯作為另外的活性成分。
3. 如權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物進一步含有藥學上可接受 的載體。
4. 包含權利要求3所述的藥物組合物的口服制劑，其中，所述口服制劑是選自如下制 劑中的至少一種：片劑、丸劑、散劑、硬膠囊劑、明膠帶束硬膠囊劑、軟膠囊劑、處于焦糖或膠 狀物形式的咀嚼片劑和/或口服液。
5. 如權利要求4所述的口服制劑，其中，所述口服制劑選自軟膠囊劑或口服液。
【文檔編號】A61K36/896GK104125834SQ201380009688
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2013年2月1日 優先權日:2012年2月16日
【發明者】金落斗 申請人:草堂藥品工業株式會社