預防頭痛的組合物的制作方法【專利摘要】本發明涉及一種用于口服給予的非毒性固體藥用組合物，其包含一種或多種選自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸的半胱氨酸化合物，組合有一種或多種另外的活性劑，所述活性劑的至少一種選自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸，所述組合物還包含一種或多種藥用添加劑。此外，本發明涉及一種減少嚴重頭痛，特別是偏頭痛和/或叢集性頭痛的發生率的方法。【專利說明】預防頭痛的組合物發明領域[0001]本發明涉及一種非毒性口服藥用組合物，其用于減少嚴重頭痛、特別是偏頭痛或叢集性頭痛的發生率，或預防嚴重頭痛、特別是偏頭痛或叢集性頭痛，或至少減輕嚴重頭痛、特別是偏頭痛或叢集性頭痛。此外，本發明涉及用于減少這樣的嚴重頭痛的發生率或預防這樣的嚴重頭痛的方法。[0002]相關領域的描述叢集性頭痛是神經性疾病，作為其最突出的特點，其涉及極度強烈的折磨人的單側頭痛。〃叢集性〃指這些頭痛周期性地發生的傾向，伴有被自發性緩解中斷的活動期。疾病的原因目前尚不知道。它影響大約0.1%的人群。[0003]雖然偏頭痛診斷在女性中更常見，但叢集性頭痛在男性中更流行。叢集性頭痛的男女之比為約5:1。它主要地發生在20-50歲的年齡之間。[0004]僅在芬蘭，超過15000人患有叢集性頭痛(約0.3%的人群)。患有偏頭痛的人的數量甚至更大(10-20%的人群)。[0005]常見的疾病發作的持續時間在從短至15分鐘到3小時或更長的范圍內。如果不治療，疾病發作的頻率是在48小時內I至16次發作。頭痛可伴有下面的自發癥狀中的一種或多種:上瞼下垂(眼瞼下垂)、瞳孔縮小(瞳孔收縮)、結膜充血(結膜發紅)、流淚(流眼淚)、鼻液溢(鼻漏)，以及不常見的面部潮紅、腫脹或發汗，全部出現在與疼痛相同的頭部一側。[0006]頭痛發作的起病快，且大多數通常沒有為偏頭痛特征的初步跡象。[0007]叢集性頭痛有時被稱為〃鬧鐘頭痛(alarmclockheadaches)〃，因為其將人從睡眠中喚醒的能力和由于其定時的規律性:個體疾病發作和叢集性二者本身可具有有節律的規律性；疾病發作的侵襲在每天早晨或晚上的精確時間是典型的，甚至精確在I周后的同一時間。叢集性趨向于遵循日光節約時間的變化并更經常發生在春分和秋分。這促使研究人員推測涉及大腦的〃生物鐘〃或晝夜節律。[0008]在偶發性叢集性頭痛中，疾病發作通常每日出現一次或多次，往往在每日的相同時間，持續數周或甚至數月的時期，接著出現持續數周、數月或數年的無頭痛時期。這些發作往往發生在相同的季節，例如在秋季或春季期間。[0009]然而，大約10-15%的叢集性頭痛患者是慢性的，并且他們可在數年中每日經歷多次頭痛。約10%的偶發性叢集性頭痛在某一時間點轉化成慢性類型。[0010]叢集性頭痛有時分類為血管性頭痛。已建議將劇烈的疼痛與造成對三叉神經的壓力的血管擴張聯系起來。雖然這個過程被認為是疼痛的直接原因，但病因尚不完全清楚。[0011]已知所述發作由諸如飲酒、睡眠習慣的改變、過度的身體勞損、怒氣的爆發和壓力變化(例如在飛行或登山期間)等因素觸發。還已暗示在這些發作和吸煙之間存在關聯。[0012]最后提到的痛苦通常在對吸煙嚴重成癮的人中發現。還有已顯示第二手煙觸發叢集性頭痛的病例。[0013]在叢集性發作(clusterbout)期間還出現對乙醇的過敏性。對乙醇敏感的患者注意到疾病發作在適量乙醇攝入后5-45分鐘內引發，所述適量乙醇通常是少于一份雞尾酒(asinglecocktail)或一杯酒。在70_80%的暴露中，乙醇觸發疾病發作。[0014]實驗上，在發作期間通過給予硝酸甘油或組胺，可在幾乎所有的患者中引發疾病發作。組胺最可能通過引發炎性反應發揮功能。[0015]還已顯示肥大細胞(組胺在許多組織中的主要貯庫)以增加的數量發現在叢集性頭痛患者的疼痛顳區的皮膚中。這種效應也發現于偏頭痛患者中。[0016]叢集性頭痛是良性的，但由于與它們有關的極端和令人虛弱的疼痛，和潛在的自殺風險，嚴重的疾病發作仍然作為醫療緊急情況來處理。由于病況的相對稀缺性和癥狀的不確定性，一些患者可能不在急診室接受治療，和人們可能甚至會被誤認為表現出覓藥行為。[0017]存在有時被誤認為叢集性頭痛的其它類型的頭痛，例如慢性陣發性偏頭痛(CPH)和猝發性頭痛。[0018]治療叢集性頭痛的藥物被分類為中斷性(abortive)(例如可的松、偏頭痛藥物、酒石酸麥角胺、那拉曲坦、夫羅曲坦或對枕神經的局部麻醉劑)或者預防性(預防藥，例如維拉帕米、鋰、丙基戊酸鈉、托吡酯、巴氯芬、褪黑激素、二甲麥角新堿、吲哚美辛或辣椒素)。此外，可使用短期過渡性藥物(如類固醇)，同時制定和調整預防性治療。[0019]歐洲的指導方針提議使用鈣通道阻斷劑維拉帕米。也使用類固醇，例如潑尼松龍/潑尼松。二甲麥角新堿、鋰和抗驚厥藥托吡酯被推薦作為替代療法。[0020]非處方的止痛藥(例如阿司匹林、對乙酰氨基酚和布洛芬)通常對源自叢集性頭痛的疼痛沒有作用。通常基于個體的經驗，在試驗各種藥物后，選擇治療。沒有可靠的試驗結果是可利用的。[0021]然而，本發明人已經令人驚奇地發現，減少帶到人受試者體內或在人受試者體內形成的乙醛的量的藥用組合物將減輕和預防這些嚴重頭痛，特別是叢集性頭痛，這可提供這些頭痛和所述乙醇消費以及吸煙之間的聯系。[0022]乙醇的第一代謝物是乙醛。乙醇均勻地分布在各器官的液相中。因此，在享用乙醇后且只要在器官中有乙醇，血液、唾液、胃液中的乙醇含量和腸中的含量是相同的。乙醛尤其通過微生物的作用由乙醇形成。微生物，尤其是在消化道中的微生物，能夠將乙醇氧化為乙醛。例如，即使在中等劑量(0.5g/kg)的乙醇后，在人的唾液中已發現微生物源的高乙醛含量(18-43μΜ)。換言之，乙醛積聚在唾液中作為微生物代謝的中間產物(Homann等，Carcinogenesis(1997)18:1739-1743)。[0023]在有機體中，作為肝臟代謝的結果，以及局部地在消化道中通過微生物的乙醇脫氫酶，如此由乙醇形成乙醒(Salaspuro等，(1996)AnnMed28:195-200)。唾液從口腔傳播到消化道的其它區域，從而在唾液中含有的乙醛的影響區域包括口、咽、食管和胃。因此，乙醛的影響可擴展到整個上消化道區域。[0024]還已表明乙醛積聚在大腸中，因為大腸中的代表正常菌叢的細菌能夠將乙醇轉化為乙醒(Jokelainen等，(1996)Gut39:100-104)。在腸中，還可發現內源性乙醇，即在腸中，在無氧條件下，在微生物的作用下形成的乙醇。例如，當該乙醇與粘膜附近的氧接觸時，形成乙醛。[0025]在其它方面，致癌乙醛也可通過口腔微生物從各種具有高糖或碳水化合物含量的食品內源性產生，這將引起胃中，特別是患有胃酸缺乏的患者的胃中乙醛含量亦升高。[0026]發明人的最近研究已表明，所有的含糖(蔗糖、麥芽糖、乳糖)食品，包括飲料，可包含顯著量的乙醛(5-2000μΜ)和乙醇(0.1-0.5每千(permille))，或乙醛可在食品中形成。同樣地，一些酸奶、酸乳酪和果汁包含乙醛和乙醇(PCT/FI2006/000104，通過引用結合到本文中)。[0027]在主動吸煙期間，唾液中的乙醛也從基礎水平增加至261.4±45.5μM的值(Salaspuro等(2004)IntJCancer,2004Sep10;111(4):480-3)。[0028]現有技術公開含有結合乙醛的化合物的藥用組合物，它們的作用是基于有效的物質與血液和/或細胞中的乙醛反應，例如，US5202354,US4496548,US4528295,US5922346。[0029]當這樣的組合物被咽下時，有效的物質即刻到達小腸并從那里進入血液循環(Matsuoka，美國專利號5，202，354和Moldowan等，美國專利號4，496，548)。[0030]已有人提議使用包含氨基酸和維生素的制劑，其在口腔中被吸吮或咀嚼，以減少有害自由基化合物的肝介導作用，所述有害自由基化合物在使用煙草制品或暴露于煙草制品時形成。認為在被吸收后，氨基酸影響各種組織(Hersch,美國專利號5，922，346,Hersch,國際專利申請WO99/00106)。然而，在所有這些情況中，影響僅僅是全身的。[0031]出版物WO02/36098(通過引用結合到本文中)提出使用包含游離巰基和/或氨基的化合物供局部和長期結合唾液、胃或大腸中的乙醛。所述化合物與能夠使其在口腔、胃或大腸的環境下釋放至少30分鐘的物質混合。在這種情況下，作用限于胃腸道。[0032]出版物WO2006/037848(通過引用結合到本文中)提出包含含有一個或多個游離巰基和/或氨基的化合物的組合物，供除去或減少吸煙期間唾液中的醛含量。同樣這種作用僅僅是局部的。[0033]然而，現有技術并未提出使用半胱氨酸或胱氨酸或其它類似的化合物以緩解或預防任何類型的頭痛。此外，也未開發組合產品。[0034]基于發明人最近的研究，乙醛在引起嚴重頭痛、特別是叢集性頭痛和偏頭痛中起一定作用。由于些病癥尚不能有效地預防，以及所有現有的預防藥物具有嚴重的副作用，因此需要尋找替代和溫和的方式以在患有這些嚴重頭痛的受試者中至少減輕癥狀或減少發作次數。[0035]發明簡述本發明的一個目的是提供新的組合物，其可用于預防嚴重頭痛，例如叢集性頭痛、偏頭痛、猝發性頭痛或慢性陣發性偏頭痛，或至少減少嚴重頭痛，例如叢集性頭痛、偏頭痛、猝發性頭痛或慢性陣發性偏頭痛發作的發生率。[0036]提供用于治療經診斷患有叢集性頭痛或偏頭痛的人的新的方法和用途也是本發明的一個目的。[0037]特別地，本發明的一個目的是提供組合物，其可用于治療或預防嚴重頭痛，并且其掩蓋活性劑的味道。[0038]這些和其它目的，連同其超過已知產品和方法的優勢，可通過如在此后描述的和要求保護的本發明實現。[0039]已表明包含一種或多種半胱氨酸作為活性劑的組合物結合乙醛。已發現這些活性劑還能夠破壞由一些微生物(特別是在胃中)形成的生物膜。還可使用包含半胱氨酸的組合物實現微生物的至少部分根除，雖然這種作用可能是生物膜破壞的結果，從而胃酸能夠攻擊微生物。[0040]所有以上提及的包含一種或多種半胱氨酸的組合物的作用已表明在具有胃酸缺乏，或低酸胃的患者(常常與幽門螺桿菌Qipylori)感染有聯系)中也是成功的。為了估計由胃腸道(GI道)中的乙醛造成的問題的程度，對診斷為可能的幽門螺桿菌(H.pylori)感染開始任何治療將是值得推薦的。[0041]本發明的組合物可用于預防叢集性頭痛(CHA)、普通偏頭痛或二者，或甚至猝發性頭痛或慢性陣發性偏頭痛。[0042]因此，本發明涉及一種用于口服給予的非毒性固體藥用組合物，其包含與選自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的一種或多種試劑組合的選自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸的一種或多種試劑。[0043]更特別地，本發明的組合物的特征是在權利要求1的特征部分所述的那些。[0044]此外，用于依據本發明的醫學應用的本發明的活性劑的特征是在權利要求22中所述的那些，和本發明的方法的特征是在權利要求23中所述的那些。[0045]通過本發明獲得相當大的優勢。因此，本發明提供在患有嚴重頭痛、例如叢集性頭痛或偏頭痛的受試者中預防頭痛發作或至少減少頭痛發作的發生率或數目的組合物和方法。[0046]所述組合物對于釋放食物產品或飲料(包括水或任何飲料)中的活性劑是有效的，特別是在這些食物產品或飲料包含乙醇、乙醛、酵母或糖的情況下。優選地，在這些情況下，將組合物加入到與消費(即吃或喝)有關的食物產品或飲料中。在實踐中，在臨吃或喝之前，將組合物加入到食物產品或飲料中。[0047]所述組合物亦有效用于在口腔或在胃中釋放活性劑，并結合乙醛，特別是當它們連同吃或喝(即，臨在吃或喝之前、在吃或喝期間或剛在吃或喝之后)或連同吸煙一起被消費時。實際上，組合物通常在受試者坐在餐桌旁之時給予，或剛剛在點燃香煙(或開始使用另一種煙草制品)之前給予，或把香煙熄滅后立即給予。[0048]然而，盡管這里隱含的局部效應，由于另外的選自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的活性劑，因此組合物也具有全身作用。這種另外的活性劑在體內轉化為半胱氨酸，但所述轉化主要在所述活性劑已通過胃之后發生，從而它經由小腸轉移到血流，以提供更廣泛區域的作用(經由全身途徑)和更寬范圍的作用。[0049]所述組合物也可以連續的方式，例如每8-10小時后使用。組合物包含一種或多種調節活性劑釋放的載體，因此產生連續的作用。[0050]接下來，本發明將參照附圖和詳細說明來更嚴謹地描述。[0051]附圖簡述圖1證實包含不同量的半胱氨酸的組合物對唾液的乙醛水平的影響。[0052]圖2證實在吸煙期間唾液乙醛水平的變化。[0053]圖3證實使用半胱氨酸結合在吸煙期間形成的乙醛。[0054]圖4證實與使用安慰劑口香糖比較，包含L-半胱氨酸(7.5mg)的口香糖對在吸煙期間唾液乙醛水平的影響。[0055]本發明優選實施方案的詳述本發明涉及一種用于口服給予的非毒性固體藥用組合物，其包含選自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸的一種或多種半胱氨酸化合物作為活性劑，組合有一種或多種另外的活性劑，所述另外的活性劑的至少一種選自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸，所述組合物意欲用于減少嚴重頭痛的發生率，或甚至預防嚴重頭痛。[0056]術語“半胱氨酸化合物”意指半胱氨酸，例如L-或D-半胱氨酸，或其衍生物或鹽，特別是N-乙酰基半胱氨酸。這種主要活性劑的功能是基于可通過這種半胱氨酸化合物在胃腸道中的反應而獲得的局部作用。[0057]提及的選自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的另外活性劑的功能是基于這些活性劑被轉化為半胱氨酸或提供像半胱氨酸的類似作用(盡管是全身性的)的能力。[0058]由于在胃腸道中活性劑的這些基團的不同反應性，部分局部和部分全身作用是可能的。主要的半胱氨酸化合物將在胃中特別與乙醛反應，而選自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的另外的活性劑在反應前將主要地經由小腸轉移到血流中。[0059]根據本發明的一個實施方案，組合物還包含作為用于降解過量的組胺的活性劑的二胺氧化酶(即，組胺酶)。[0060]然而，根據一個優選的實施方案，活性劑由選自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的氨基酸組成。[0061]根據另一個實施方案，維生素或類似的營養補充劑被進一步包含在組合物中。這種補充劑可以是，例如，牛磺酸化合物或普通的水溶性維生素，例如維生素C、B2或B5(這歸因于這些化合物的反應性官能團的含量)，或其鹽。優選地，補充劑是維生素C或牛磺酸的鹽，例如鎂或鈣鹽，這歸因于這些鹽的額外神經-肌肉活性。更優選補充劑是牛磺酸鎂，最適合是N-乙酰基牛磺酸鎂。本文已發現這些化合物進一步減少嚴重頭痛的發生率，或甚至預防嚴重頭痛。[0062]所述組合物可配制為，例如，片劑、膠囊、顆粒劑或散劑，或任選地配制為填充有所述散劑或顆粒劑的片劑或膠囊劑。因此，組合物可以配制為單一(monolithic)制劑或多元(multiparticular)制劑。用于在食品或飲料(包括水和任何飲料)中釋放的組合物優選地以散劑或顆粒劑的形式被配制到并加入所述食品或飲料中。用于給予到受試者的口腔或胃中并在受試者的口腔或胃中釋放的組合物，依次優選地作為膠囊、片劑或錠劑給予，最合適作為包封顆粒形式的活性劑和添加劑的膠囊給予。[0063]半胱氨酸或N-乙酰基-半胱氨酸的功能是基于在吸煙期間或在消費乙醇或含乙醇或含乙醛的食品或飲料期間形成的乙醛的中和，所述含乙醇或含乙醛的食品或飲料包括含有在臨消費前或在消費后即刻能夠形成乙醇或乙醛的物質(例如某些細菌、酵母或碳水化合物)的食品和飲料。[0064]以上提及的任選的維生素和補充劑通過增強半胱氨酸化合物的乙醛結合效應而發揮功能。[0065]胱氨酸、谷胱甘肽或甲硫氨酸的功能又反過來基于其在胃腸道中的低反應性，從而以其原始形式直接被引導進入小腸，在那里它將首先轉化為半胱氨酸并與通過了胃攜帶的任何剩余的乙醛反應，其然后被帶到血流并進一步到達器官，特別是肝，以排除在這些器官中形成的任何乙醛。[0066]二胺氧化酶(即，組胺酶)的功能是基于其在降解組胺中的酶活性，由此減少嚴重頭痛的這種進一步的病因。[0067]定義本發明的組合物包含有效量的選自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸的一種或多種試劑，以及選自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的一種或多種試劑。谷胱甘肽可以氧化的或者還原的形式存在于組合物中。優選地，使用還原的形式，因為這將提供增加的局部作用，而氧化的形式可靶向作用的全身途徑。任選地，有效量的二胺氧化酶、牛磺酸化合物或普通的水溶性維生素也可包括在組合物中。[0068]“有效量”意指能夠結合或滅活存在于食品、乙醇、其它飲料或煙草中的，或在消費食品、乙醇或其它飲料期間或吃或喝之后形成的，或在吸煙期間或在吸煙后形成的一定量的乙醛的量；或至少保持乙醛含量基本上低于未使用組合物時的乙醛含量的量。在二胺氧化酶的情況下，有效量意指能夠降解受試者中暫時形成的過量組胺的量。[0069]保持乙醛含量基本上低于未使用組合物時的乙醛含量意指與未使用依據本發明描述的組合物時的乙醛含量相比，乙醛含量應保持低至少20%、優選地超過40%和最優選地超過60%的水平。[0070]提及的乙醛主要在受試者的唾液中形成。由于乙醛沉積到呼吸消化道(aerodigestivetract),乙醒還通過唾液的正常清洗而到達食管和胃。此外,進一步達到進入血流的乙醇將蔓延至全身并進入器官，在那里它同樣地可造成損害，或者可以轉化為乙醛。因此，至少至小的程度來說，危害是全身的。然而，僅全身效應或僅局部效應不排除問題。[0071]主要在人口腔、食管、胃或小腸或大腸，和在小的程度上在身體的其它區域的這樣的有害含量的乙醛，可伴隨以下形成:消費含乙醇飲料特別是強烈的乙醇飲料，或含乙醇的食品，或作為吸煙的后果，或當消費含乙醛的產品時，特別是在患有萎縮性胃炎或胃酸缺乏的人中。[0072]〃乙醇飲料〃是含乙醇的飲料，它們的乙醇含量在0.7%體積和84%體積內變化。[0073]〃乙醇食品〃指包含至少0.7%乙醇的食品。這樣的食品可以是，例如，發酵果汁或果醬，或用少量的乙醇保存的食品，糕點、果凍和用利口酒調味的慕斯或相應的含乙醇產品O[0074]“含乙醛食品”指包含乙醛的食品。乙醛被包含在食品中，其中乙醇的生成與發酵有關，例如啤酒、蘋果酒(cider)、葡萄酒、家釀的啤酒和其它乙醇飲料，以及許多果汁。在某些食品中，例如一些乳制品，乙醛用于保存的目的，并增加味道，或乙醛是作為微生物活動的結果在產品中形成的。例如，含糖果汁或含糖食品一般來說為這樣的微生物提供食物底物。例如，在發酵的乳制品，例如酸乳酪中形成高濃度的乙醛。用來制備酸乳酪的微生物在酸乳酪中產生乙醛。至于乙醇飲料，雪利酒和蘋果白蘭地酒含有特別大量的乙醛。[0075]依據本發明的組合物的應用可具有甚至與消費輕乙醇飲料或食品有關的益處，這些飲料或食品僅包含少量的乙醇。[0076]〃與消費乙醇飲料相關〃在此指從受試者開始消費乙醇飲料時起始至受試者血液中不再有乙醇時為止的時間段。然而，同樣地這個術語并不意欲限制本發明至血液中的乙醇反應。[0077]由于本發明的組合物“與消費飲料相關”也可以是有益的，其中飲料包含能夠在受試者體內形成乙醇或乙醛的物質，或僅包含少量的乙醇(因此在血液中不形成可檢測的乙醇含量)，因此所述時間段可任選地被解釋為在受試者喝之前10-0分鐘開始至喝下后約10分鐘為止。[0078]類似地，“與吃相關”在此指在受試者進食之前10分鐘開始至吃完后10分鐘為止的時間段。[0079]所述組合物可例如與食品混合，或它可在進食之前或之后給予。[0080]同樣“吸煙”應指通過吸入使用煙草制品，例如吸入香煙、雪茄或煙斗。然而，煙草可例如通過吸煙、嚼煙(chewing)、濕煙(wetting)或聞煙(snuffing)使用，“煙草制品”指任何煙草制品，例如香煙、雪茄、煙斗、鼻吸或咀嚼的煙草。因此，〃與吸煙相關〃在此指在從開始使用煙草到當所述使用停止時為止的時間段期間對煙草制品的任何使用。[0081]然而，根據發明人的研究，特別是吸煙，似乎造成乙醛在口腔中的形成。[0082]本發明的組合物本發明的組合物包含與選自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的一種或多種試劑組合的選自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸的一種或多種試劑，作為活性劑，其呈任何前述的形式，所述組合物任選地包含另外的活性劑。[0083]根據本發明的一個實施方案，組合物還包含二胺氧化酶(即組胺酶)，作為用于降解過量的組胺的活性劑。[0084]根據另一個實施方案，牛磺酸化合物或普通的水溶性維生素被包含在組合物中。[0085]所述組合物還包含一種或多種藥用添加劑，優選地包括一或多種提供所述化合物在身體的所需部位控制釋放的非毒性載體。[0086]控制釋放在此意指半胱氨酸化合物的局部釋放，在口腔的環境下在至少5分鐘期間，優選在5-15分鐘期間釋放；或在胃的環境下在至少30分鐘期間，優選在0.5-8小時期間釋放，同時胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸直接引導進入小腸供釋放進入血流。[0087]依據本發明，從乙醛結合活性劑獲得的產品對有機體是安全的和非毒性的。[0088]除了半胱氨酸及其衍生物以及胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸外，本發明的范圍還包括這些化合物的鹽，特別是藥學上可接受的鹽，特別是水溶性鹽。[0089]進一步將選自以下的至少一種物質加入到本發明的組合物中具有優勢:鉻、維生素B12、A-、D-、E、-C-維生素、煙酸、生物素、硫胺、B2-、B5-、B6-維生素和葉酸和微量元素，例如鉻、錳、硒、鋅和鐵，和降低乙醛形成的抗微生物劑，因為這些物質進一步改進所需效果。如上所述，維生素C、B2和B5是特別有用的，尤其是維生素C。[0090]加入到本發明的組合物中的另一種有用化合物還有卵磷脂，其可簡化組合物的乙醛-結合作用。[0091]然而，僅僅為無毒性的并適合于人消費的這些化合物(并以這些量)，適用于根據本發明的組合物。[0092]根據本發明的組合物的單位劑量可呈現為例如，散劑、片劑、膠囊、錠劑或口香糖的形式。可能使用的片劑可呈現為單一或多元制劑的形式，而可能使用的膠囊可包含呈例如散劑或顆粒劑形式的活性劑和添加劑。最適合地，將本發明的組合物配制為包含活性劑以及一種或多種合適的添加劑(最適合呈顆粒形式)的膠囊。[0093]顆粒、片劑和膠囊可用水溶性薄膜覆蓋，其有效地覆蓋或掩蓋活性劑的味道。[0094]意欲在食品或飲料中釋放的所述組合物，在消費前，可被配制為例如散劑，其容易地混合在食品或飲料中。[0095]在這樣的散劑的情況下，組合物中的活性劑的含量可在0.2-2w-%半胱氨酸和0.2-2w-%胱氨酸或谷胱甘肽或其組合之間變化。添加劑典型地包括掩蓋活性劑的味道的試劑，例如甜味劑或矯味劑。[0096]意欲在口腔釋放的組合物可被配制為例如片劑或其它制劑，其可置于頰或唇和齒齦之間，或為在口腔中吮吸或咀嚼的制劑。[0097]依據最簡單的選擇，用于在口腔中釋放的單位劑量可通過將固體物質(任選地用乙醇濕潤)簡單地混合，并將它們配制為合適的形式，例如壓制成片劑來制備。[0098]意欲在胃中釋放的組合物可被配制為例如待吞咽的片劑或膠囊。[0099]在口香糖的情況下，組合物中的活性劑的含量可在0.2-2w-%的半胱氨酸和0.2-2w-%的胱氨酸、谷胱甘肽或甲硫氨酸或其組合之間變化。[0100]在這種情況下，組合物還包含樹膠基質，其含量為所述組合物的90至99W-%,優選地為每單位劑量500-1500mg的量。[0101]在要保持在口腔中的錠劑或片劑的情況下，所述組合物中的活性劑的含量可在0.3-20W-%的半胱氨酸和0.3-20W-%的胱氨酸、谷胱甘肽或甲硫氨酸或其組合之間變化。[0102]在這種情況下，組合物還包含一種或多種稀釋劑或填充劑，其含量為所述組合物的85-98w-%,優選地為每單位劑量50-750mg的量。[0103]在待吞咽的片劑或膠囊的情況下，所述組合物中的活性劑的含量可在0.5-20w-%的半胱氨酸和0.5-20w-%的胱氨酸、谷胱甘肽或甲硫氨酸或其組合之間變化。[0104]在這些情況下，組合物還包含一種或多種膨脹劑，其含量為所述組合物的85-98w-%，優選地為每單位劑量50-750mg的量。[0105]所有類型的制劑優選地包含每單位劑量2-50mg的量的半胱氨酸，和每單位劑量2-50mg的量的胱氨酸、谷胱甘肽或甲硫氨酸或其組合。[0106]根據一個優選的實施方案，組合物包含的活性劑，特別是半胱氨酸化合物和另外的活性劑的總量是2-100mg每單位劑量,優選地2-50mg每單位劑量,更優選地4-20mg每單位劑量，和最優選5-10mg每單位劑量。[0107]由于半胱氨酸的局部區域的作用，僅需要很少的量/劑量，由此半胱氨酸不以任何明顯的程度稀釋，且由于活性劑的協同作用，半胱氨酸和胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸二者減輕受試者的頭痛并因此同時經由幾種途徑提供頭痛的減少的發生率。這提供令人驚奇的強烈效果。[0108]在口腔的環境下活性化合物的釋放通常以每小時15-25mg的量發生。在胃中，釋放速率通常為每小時40-80mgο[0109]依據本發明的I或2個制劑可在某一時間給予并可在2至10小時間隔，最優選地在4至8小時間隔重復給予。在口香糖的情況下，可采用6-10小時的較長時間間隔，因為一個口香糖，在咀嚼后，可塞在頰和牙齦之間，并在再次咀嚼后釋放更多的活性劑。[0110]可配制所述組合物在口腔或在胃中以控制的方式釋放其活性劑。[0111]根據本發明的一個優選的實施方案，所述組合物將在口腔中釋放活性劑，并且包含為控制釋放目的的載體，所述載體通常呈聚合物的形式，其在口腔中是不溶的或僅微溶(此后稱為“在口腔中不溶的載體/聚合物”)。[0112]在口腔中不溶的聚合物可以是任何藥學上可接受的添加劑，例如甲基丙烯酸酯聚合物，例如丙烯酸樹脂(Eudragit)RS或S,或乙基纖維素(EC)。[0113]載體也可選自形成粘附在口腔粘膜的凝膠的那些。這樣的載體通常選自藥學上可接受的聚合物。更特別地，載體可選自各種殼聚糖、藻酸鹽例如藻酸鈉、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、羧甲基纖維素鈉和碳酸氫鈉。[0114]除了活性劑和任選的載體外，組合物可包含，例如:1.藥學上可接受的稀釋劑(填充劑、膨脹劑)，2.甜味劑，例如糖和糖醇，3.矯味劑，和4.助滑劑(Slipadditives)/潤滑劑。[0115]糖可包含，例如，蔗糖、果糖和葡萄糖或其混合物。糖醇可包含甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇(isomalt)或木糖醇或其混合物。優選地，所用的添加劑不與所述組合物中的其它成分反應。不要太甜，優選的甜味劑包含甘露醇，且其在所述組合物中的量可以相當大；因此，它同時作為稀釋劑發揮作用。[0116]矯味劑可包含，例如，綠薄荷、薄荷、薄荷醇、柑橘類水果、桉樹或茴香子或其混合物。[0117]所述組合物還可包含其它成分，例如防止不良的口腔異味的物質、起口氣清新劑和/或預防齲齒功能的物質，或所述制劑可包含維生素。組合物還可包含增加唾液分泌的物質。[0118]此外，組合物可包含膨脹劑，優選惰性試劑，作為另外的添加劑，其含量特別為20至70w-%,優選地40至60w-%，最優選地約50w-%。[0119]惰性膨脹劑可以是例如磷酸氫二鈣、微晶纖維素(MCC)，或另一種相應的非膨脹劑。[0120]根據本發明的優選的實施方案，用于在口腔中釋放的典型的制劑/單位劑量(例如一粒片劑)可包含以下成分或由以下成分組成:半胱氨酸2-10mg胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸2-10mg稀釋劑/甜味劑50-750mg矯味劑適量潤滑劑(0.5-3%重量)5-25mg所述片劑可通過任何熟知的方法，將粉末狀的物質混合并將其壓制成吮吸片劑(suckingtablet)來制備。[0121]如果增加半胱氨酸或胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸的量，則稀釋劑/甜味劑和矯味劑的量也可增加，因為優選掩飾半胱氨酸的味道。[0122]一種典型的制劑/單位劑量可被配制為口香糖，并基本包含以下成分或由以下成分組成:半胱氨酸2-10mg胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸2-10mg樹膠基質(包含例如甜味劑)500-1500mg矯味劑適量潤滑劑(0.5-3%重量)5-30mg樹膠基質可由加藥的口香糖(Morjaria,Y.等，DrugDeliverySystems&Sciences,vol.4，N0.1,2004)或天然或合成的彈性體、軟化劑、臘或脂質形成。天然樹膠基質，包括天然橡膠和熏制天然橡膠，為FDA許可的。然而，現代樹膠基質通常是合成的，并且包括丁苯橡膠、聚乙烯和聚醋酸乙烯酯。[0123]樹膠基質一般占口香糖的15-40w-%ο剩余的部分主要包括藥劑、糖、甜味劑、軟化齊U、矯味劑和著色劑。[0124]大多數基于口香糖的藥物傳遞系統使用常規方法制備。然而，可直接壓制的粉末樹膠基質是對含藥口香糖的最新替代。Pharmagum是可壓縮的新樹膠系統。它是多元醇和/或糖與樹膠基質的混合物。包含Pharmagum樹膠的制劑可通過使用常規壓片機壓制成樹膠片。制備方法快速且便宜。樹膠基質(包含甜味劑)在制劑中的量可以是50-500mg，優選500-1500mgο[0125]PharmagumS包含橡膠基質和山梨醇，PharmagumM包含橡膠基質、甘露醇和異麥芽糖醇。[0126]所述組合物可通過將粉末狀物質混合并將其壓制成可咀嚼片(chewablepiece)來制備。[0127]所述制劑可以是口含片劑(buccaltablet),其包含:半胱氨酸2-10mg胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸2-10mg非離子大分子5-25mg離子化大分子2-10mg矯味劑適量潤滑劑0.5-3%重量非離子大分子包括，例如，甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，和聚乙二醇(PEG)。離子化聚合物包括，例如，羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、藻酸、藻酸鈉、殼聚糖、聚卡波非(Noveon?)和卡波姆(CapropoI?)。[0128]非離子大分子通常占口含片劑的40-80w-%，其中離子化聚合物通常占這樣的片劑的20-60w-%ο[0129]所述制劑也可以是舌下片劑(sublingualtablet),其基本上包含以下成分或由以下成分組成:半胱氨酸2-10mg胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸2-10mg稀釋劑/適量甜味劑50-500mg矯味劑適量潤滑劑0.5-3%重量稀釋劑包括，例如，乳糖、磷酸鈣、淀粉、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素。甜味劑可以是，例如，甘露醇或木糖醇。[0130]稀釋劑通常占舌下片劑的90-98w-%。[0131]根據本發明的另一個優選的實施方案，配制所述組合物以在胃中釋放活性劑，并且包含為控制釋放目的的載體，例如在胃中是不溶的或僅微溶的聚合物(在此簡單地稱為“在胃中不溶的載體/聚合物”)。為此目的，組合物優選地通過將其壓制成片劑或通過將所述組合物封裝入膠囊中來配制。作為選擇，所述組合物可用水不溶性薄膜覆蓋。[0132]在胃中不溶的載體可以是聚合物，例如甲基丙烯酸酯聚合物，例如丙烯酸樹脂(Eudragit)RS或S,或乙基纖維素。[0133]這樣的聚合物優選地以整個組合物的10-50w-%，更優選20-40w-%，最適合20-30w-%的含量存在。[0134]載體也可在胃中形成漂浮在胃內容物中的凝膠，或組合物可被配制為口服的液體制劑(混合物)，其物理結構優選地為凝膠。作為選擇，所述組合物的載體可附著于胃的粘膜，因此造成整個制劑(包括活性劑)附著于粘膜。[0135]所述組合物還可包含膨脹劑，優選惰性試劑，例如磷酸氫二鈣、微晶纖維素(MCC)，或另一種相應的非膨脹劑，例如其含量為整個組合物的20-70w-%,優選地40-60w-%,最優選約50w-%。[0136]根據本發明的一個優選的實施方案，所述組合物包含在胃中不溶的骨架顆粒劑。這樣的組合物可包含例如:半胱氨酸5-40w-%(優選地25w-%)胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸5-40w-%(優選地25w-%)在胃中不溶的聚合物10-50w-%(優選地20-30w-%)惰性膨脹劑20-70w-%(優選地40-60w-%)乙醇適量在胃中不溶的聚合物在上述組合物中可為任何常用的添加劑，例如甲基丙烯酸酯聚合物，例如丙烯酸樹脂(Eudragit)RS或S，或乙基纖維素(EC)。惰性膨脹劑可以是例如磷酸氫二鈣、微晶纖維素(MCC)，或其它相應的非膨脹劑。混合固體物質并用乙醇濕潤。通過使用制藥工業熟知的方法和裝置將濕潤的混合物制粒。同樣可使用干燥的顆粒，或將其分配到多個劑量，例如分配到膠囊中。[0137]根據本發明的另一個優選的實施方案，所述組合物包括在胃中不溶的骨架片劑。這樣的組合物可包含例如:半胱氨酸5-40w-%(優選地25w-%)胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸5-40w-%(優選地25w-%)在胃中不溶的聚合物10-50w-%(優選地20-30w-%)惰性膨脹劑20-70w-%(優選地20-50w-%)在胃中不溶的聚合物在上述組合物中可為制藥工業中的任何常用的添加劑，例如甲基丙烯酸酯聚合物，例如丙烯酸樹脂(Eudragit)RS或S，或乙基纖維素(EC)。惰性膨脹劑可以是，例如，磷酸氫二鈣、微晶纖維素(MCC)，或另一種相應的非膨脹劑。混合固體物質并通過使用例如乙醇或親水性聚合物溶液將該混合物制粒。使用制藥工業熟知的方法和裝置將顆粒壓制成片劑。活性化合物的釋放在此基于水溶性有效的化合物從片劑骨架所形成的孔隙擴散。[0138]根據本發明的另一個優選的實施方案，所述組合物包含一種或多種用于將制劑包衣的多孔薄膜形成劑，例如乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，或其組合。最適合使用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的組合，例如具有EC對HPMC的相對量為3/2-7/3的組合。[0139]這樣的用多孔薄膜覆蓋的組合物可包含，例如:半胱氨酸1-50w-%(優選地20-50w-%)胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸1-50w-%(優選地20-50w-%)水溶性膨脹劑50-80w-%(優選地30-60w-%)多孔薄膜形成劑適量在這樣的組合物中，水溶性膨脹劑可以是例如乳糖或通常用于制藥工業的一些其它水溶性膨脹劑。混合固體物質并使用制藥工業中熟知的方法和裝置將混合物壓制成片劑。多孔薄膜可從水溶性聚合物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，或水-不溶性聚合物，例如乙基纖維素(EC)制備，優選自所述聚合物的混合物制備。薄膜形成物質，例如EC和HPMC的相對量，優選地為2-5份不溶于水的聚合物和1-2份水溶性聚合物。在胃的環境下，水溶性聚合物溶解并在剩余的不溶于水的聚合物中形成孔。有效的化合物的釋放在此基于水溶性的有效化合物從薄膜中形成的孔中擴散。薄膜形成物質還有效地掩蔽活性劑的味道。[0140]治療將包含有效量的半胱氨酸和胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸的組合物加入到不久將被受試者消費的食品或飲料中，或以合適的量直接給予受試者，所述組合物可包含，例如，0.2-20W-%的半胱氨酸和0.02-20w-%的胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸或其組合，最適合直接給予與受試者消費的含乙醇的飲料或食品、或含乙醛的飲料或食品相關的受試者，或與受試者吸煙相關的受試者。[0141]此外，優選制劑具有使其容易保持在口腔或容易吞咽的形狀。然而，如果用于在胃中釋放活性劑的所述組合物以直徑至少7mm，優選地8-15mm,更優選地11-15mm的制劑的形式呈現，則具有優勢。這有助于制劑停留在胃中足夠的時間以供控制釋放活性劑。[0142]因此，本發明提供制劑和方法，其可用于減少嚴重頭痛，特別是叢集性頭痛和偏頭痛的發生率。[0143]例如，嚴重頭痛的發生率可使用包括以下階段的治療方法減少:a)給至少偶然患有嚴重頭痛的人受試者提供包含半胱氨酸和胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸的組合物，其與消費乙醇飲料或食品，或含乙醛的飲料或食品一起給予，或與吸煙一起給予，b)受試者自我給予所述組合物，和c)允許受試者吃、喝或吸煙，由此半胱氨酸和胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸結合與消費飲料或食品有關的生成的或帶到體內的乙醛，和d)任選地，在感覺必要時，重復階段a)至c)多次。[0144]本發明的其它應用根據本發明的一個實施方案，將本發明的組合物給予除了患有所述嚴重頭痛，還患有萎縮性胃炎的人受試者。[0145]萎縮性胃炎尤其提高維生素12的吸收不良的風險，和可能導致惡性貧血。微量營養素的吸收不良可導致中樞神經系統的嚴重繼發性疾病和骨質疏松癥。患有胃體萎縮性胃炎的人群的一半可具有異常低的維生素B12水平，并且這些人群的至少一半同時具有增加的同型半胱氨酸的血清水平。因此，本發明的組合物(補充有維生素B12)特別適合于給這樣的人使用。維生素B12將與其它活性劑一起釋放并與至少一部分胱氨酸或谷胱甘肽或其組合一起被帶到血流供發揮系統效應。[0146]維生素B12缺乏是神經退行性疾病，例如癡呆、抑郁癥和多發性神經病的強風險因子。維生素B12的缺乏為高同型半胱氨酸血癥的一個常見的原因，其是動脈硬化癥、中風和心臟病發作的獨立風險因子。因為胃體萎縮(corpusatrophy)和不良的飲食,甚至15%的年齡超過50歲的個體患有可預防的維生素B12缺乏的流行病。[0147]隨著通過對合適的生物標記物的常規篩查，例如通過GastooPanel?篩查來早期檢測胃體萎縮，和隨后的治療，可預防可能的神經失能(例如癡呆、抑郁癥和多發性神經病)和血管性疾病(例如中風和心臟病發作)。人口的不斷老齡化增加對篩選所述生物標記物例如通過GastroPanel?檢查和篩選的需要，和換言之，增加對診斷萎縮性胃炎及相關風險和疾病的需要。[0148]除了維生素B12之外，其它維生素也可加入到本發明的組合物中，例如維生素A、D、E和C、煙酸、生物素、硫胺、B2、B5、B6和葉酸以及微量元素，例如鉻、錳、硒、鋅和鐵。亞鐵化合物具有特殊的優點，因為萎縮性胃炎往往與缺鐵性貧血相聯系。[0149]根據本發明的一個實施方案，在上述治療之前先進行關于可能的幽門螺桿菌感染的診斷，優選地使用可靠地提供還關于萎縮性胃炎的診斷的測試。因此，可估計由胃腸道(GI道)中的乙醛引起的問題的程度。[0150]從文獻中清楚地得知，生物標記物胃蛋白酶原I和II(PG-1和PG-1I)以及胃泌素-17(G-17)精確地測定萎縮性胃炎，一般地說可能甚至比胃鏡更準確。PGI/PGII的比率還與食管中癌變前和癌變化的出現有關。這些生物標記物被分泌到胃腔中，且少量被轉移到循環中，在那里它們反映了在胃中的濃度。[0151]PGI的水平和PGI/PGII比率為胃體粘膜的功能和結構的標記物，并且G-17的水平，其通常在空腹血液樣品中測量，是竇粘膜的功能和結構的標記物。包括例如幽門螺桿菌抗體，例如幽門螺桿菌IgG和IgA，作為測試中的生物標記物，將提供還關于可能的幽門螺桿菌感染的信息。因此，所述生物標記物(PG-1、PG-1I和它們的比率結合G-17和幽門螺桿菌IgG和IgA)相互補充,從而形成一個診斷面板(panel)。[0152]這些生物標記物的水平優選地使用ELISA分析對患者的血液、血漿或血清樣品，特別是對空腹血漿樣品進行測定。如果具有幽門螺桿菌感染和低水平的G-17的患者不想要具有侵襲性的胃鏡檢查，胃竇的萎縮性胃炎可通過測定蛋白-刺激的G-17在血漿中的濃度加上所述得自空腹血漿樣品的檢查得到證實或排除。特別適合于所述目的的檢查程序是GastroPanel?檢查。[0153]PG-1作為萎縮性胃炎的標記物的作用是熟知的。近來還已提供關于其在確定特別是胃體粘膜的病況中的有用性的證據。[0154]最近已表明PGI/PGII比率隨著胃體萎縮性胃炎的評級的增加呈線性降低。當胃體萎縮性胃炎是晚期(中度或嚴重)時，比率為〈3.0。已表明當PGI/PGII比率低時，胃癌的風險增加(5-倍)。[0155]測量酰胺化肽激素胃泌素-17的作用雖然比胃蛋白酶原研究較少，但已經有相當的臨床益處。在胃中，胃泌素-17具有刺激鹽酸分泌的任務。同樣的，存在一個負反饋控制，以至于鹽酸抑制G-17的形成。[0156]結合G-17測定與PGI和II的測定，有助于將其中萎縮性胃炎(AG)限于胃底和胃體區域的病例(PG-1是低的，但G-17是高的)與其中還影響到胃竇的病例(PG-1和G-17二者是低的)區分開。這樣的區別在臨床上是重要的，因為后者(全身萎縮)意味著最高的已知的胃癌風險。[0157]為了進一步加強檢查，空腹G-17分析可以與由蛋白膳食刺激后的測定進行比較。如果低G-17水平不被這樣的刺激作用明顯地提高，則提供了胃竇區域萎縮的很好的證據。然而，如果最初的低G-17水平通過這樣的刺激作用而明顯地提高，則胃竇很可能是有生理功能的，并且低的靜止G-17水平(如，低于2pmol/L)在此類病例中是胃中異常高的酸度的強烈指征，在所述病例中Barrett's食管的風險升高。相反地，空腹G-17的生理學上的高水平是低胃酸或胃酸缺乏的強烈指征，其可由限于胃體區域的AG引起，或確實由PPI治療引起。[0158]包括以下實施例僅為舉例說明的目的，并不意欲限制本發明。實施例[0159]實施例1——吮吸片劑的制備制備吮吸片劑，一種類型包含:L-半胱氨酸20mg胱氨酸20mg甘露醇(或等量的糖或糖醇)750mg矯味劑適量硬脂酸鎂10mg另外的組合物的半胱氨酸含量有變化，其為1.25mg、2.5mg、5mg和10mg半胱氨酸。[0160]所述組合物通過將粉末狀的物質混合并將其壓制成吮吸片劑來制備。[0161]實施例2——口香糖的制備制備口香糖，其包含:半胱氨酸20mg胱氨酸20mgPharmagumS、M或C1000mg矯味劑適量硬脂酸鎂20mg所述組合物通過將粉末狀的物質混合并將其壓制成口香糖來制備。[0162]制備另一種組合物，其包含500mgPharmagumS或M和20mg硬脂酸鎂。[0163]實施例3——口含片劑的制備制備口含片劑，其包含:半胱氨酸20mg胱氨酸20mgMethocel25mgCarbopol7mg矯味劑適量硬脂酸鎂2mg所述組合物通過將粉末狀的物質混合并將其壓制成口含片劑來制備。[0164]實施例4——舌下片劑的制備制備舌下片劑，其包含:半胱氨酸10mg胱氨酸10mg甘露醇250mg矯味劑適量硬脂酸鎂5mg所述組合物通過將粉末狀的物質混合并將其壓制成舌下片劑來制備。[0165]實施例5——所述組合物對乙醛水平的作用5位吸煙者(年齡29土2.8)參與了研究，其中3根香煙被抽吸(在之間有凈化周期)。在抽吸每根香煙時(在5分鐘時間內)，志愿者吮吸各種盲片，其分別包含安慰劑、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg或20mg的L-半胱氨酸。從開始吸煙O、5、10、20分鐘后通過氣相色譜分析唾液樣品中的乙醛。[0166]L-半胱氨酸片劑(5mg、10和20mg)從唾液除去源自煙草的所有乙醒(見圖1)。使用安慰劑和5mg、10mg和20mgL-半胱氨酸片劑，在吸煙后即刻的平均唾液乙醛含量分別是191.2土48.5μΜ、0μΜ、0μΜ、0μΜ。[0167]該研究表明甚至5mg的L-半胱氨酸，當溶片遞送時，完全滅活在吸煙期間唾液中的致癌乙醛。與安慰劑比較，1.25mg的L-半胱氨酸片劑減少約三分之二的乙醛量。[0168]實施例6——吸煙和飲酒后唾液乙醛水平增加煙草的煙霧包含乙醛，其在吸煙期間變成溶于唾液(見圖2)。在該研究中，吸煙者和非-吸煙者均首先飲下小劑量的乙醇，此后吸煙者抽吸6根香煙，每根約5分鐘。在吸煙期間，唾液的乙醛顯著超過致癌水平。[0169]經過吞咽，來自乙醇或者吸煙的唾液乙醛從口腔分布到咽、食管和胃。因此，致癌作用不限于口。[0170]用ALDH2-缺乏的亞洲人進行的研究提供了乙醛的局部致癌作用的最強烈的證據,ALDH2-缺乏的亞洲人形成用于長期乙醒暴露的異常人“敲除模型(knock-outmodel)”。[0171]在患有ALDH2-缺乏的受試者(Flushers)中，另外的唾液乙醛似乎來自唾液腺。[0172]在幾項來自亞洲國家的流行病學研究中，一致表明ALDH2-缺乏與超過10倍的上消化道癌風險相關。這種相關在酗酒者中是最強的，但是另外在正常的乙醇消費者中也是顯著的。因此，吸煙者也明顯地面臨高風險。[0173]總之，源自煙草的乙醛似乎在上消化道作為局部致癌物以劑量依賴和協同方式起作用。[0174]實施例7—使用半胱氨酸排除乙醛半胱氨酸是含硫氨基酸。其平均攝入量是約Ig/天。半胱氨酸與乙醛縮合并從而經形成2-甲基-噻唑烷-4-甲酸(MTCA)使反應性的和致癌的乙醛失活。[0175]例如，包含少至5mgL-或D-半胱氨酸的錠劑全部排除在吸煙期間來自唾液的乙醛(圖3)。[0176]反應性乙醛的有害作用可通過使其結合于半胱氨酸得到預防。這種半必需氨基酸通過非-酶結合，形成更穩定的化合物2-甲基噻唑烷-4-甲酸使乙醛失活。例如，已開發包含L-半胱氨酸的片劑和口香糖以消除在吸煙期間的乙醛暴露(圖4)。【權利要求】1.一種用于口服給予的非毒性固體藥用組合物，其用于減少嚴重頭痛的發生率，或預防嚴重頭痛，所述組合物包含一種或多種選自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸的半胱氨酸化合物作為活性劑，特征在于所述半胱氨酸化合物與一種或多種另外的活性劑組合，所述另外的活性劑的至少一種選自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸，組合物還包含一種或多種藥用添加劑，包括一種或多種非毒性載體，所述載體提供在口腔的環境下至少5分鐘期間控制釋放活性劑進入唾液，或者在胃的環境下至少15分鐘期間控制釋放活性劑進入胃。2.權利要求1的組合物，其用于減少偏頭痛或叢集性頭痛、特別是叢集性頭痛的發生率，或預防偏頭痛或叢集性頭痛、特別是叢集性頭痛。3.權利要求1或2的組合物，特征在于其以散劑、片劑、錠劑、膠囊或口香糖的形式呈現。4.前述權利要求中任一項的組合物，特征在于活性劑選自L-半胱氨酸以及以下的一種或多種:胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸；優選選自L-半胱氨酸和所述后者中的一種；所述后者最適合是谷胱甘肽。5.前述權利要求中任一項的組合物，特征在于活性劑選自一種或多種半胱氨酸化合物和谷胱甘肽，優選選自一種半胱氨酸化合物和谷胱甘肽，所述前者最適合是L-半胱氨酸。6.前述權利要求中任一項的組合物，特征在于其還含有作為用于降解過量組胺的活性劑的二胺氧化酶。7.權利要求1-5中任一項的組合物，特征在于活性劑由選自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的氨基酸組成。8.前述權利要求中任一項的組合物，特征在于其還含有維生素或類似的營養補充劑，所述維生素或類似的營養補充劑選自牛磺酸化合物或普通的水溶性維生素，例如維生素C、B2或B5,或其鹽，優選地選自維生素C或牛磺酸的鹽，例如鎂或鈣鹽，更優選地選自牛磺酸鎂，補充劑最適合是N-乙酰基牛磺酸鎂。9.前述權利要求中任一項的組合物，特征在于其含有活性劑，特別是半胱氨酸化合物和另外的活性劑，其總量是2-50mg每單位劑量，優選是2-20mg每單位劑量，和最適合是4-10mg每單位劑量。10.前述權利要求中任一項的組合物，特征在于其被配制為用于在口腔或胃中控制釋放活性劑，或用于在消費前釋放進入食物產品或飲料。11.權利要求10的組合物，特征在于用于在口腔中釋放活性劑的制劑中半胱氨酸化合物的量是2-10mg每單位劑量，優選約5mg，同時在這樣的制劑中胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸或其組合的量是2-10mg每單位劑量，優選約5mg;和用于在胃中釋放活性劑的制劑中半胱氨酸的量是10-50mg每單位劑量，優選約20mg，同時在這樣的制劑中胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸或其組合的量是10-50mg每單位劑量,優選約20mg。12.前述權利要求中任一項的組合物，特征在于其包含稀釋劑例如填充劑或膨脹劑、甜味劑例如糖或糖醇、矯味劑、潤滑劑、樹膠基質、非離子聚合物或離子化聚合物、或這些物質的兩種或更多種的組合，作為添加劑。13.權利要求12的組合物，特征在于所述樹膠基質選自天然或合成的彈性體、軟化劑、蠟和脂質，天然樹膠基質優選選自天然橡膠和熏制天然橡膠，和合成樹膠基質優選選自丁苯橡膠、聚乙烯和聚醋酸乙烯酯。14.權利要求12的組合物，特征在于所述非離子聚合物選自甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)以及聚乙二醇(PEG)。15.權利要求12的組合物，特征在于所述離子化聚合物選自羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、藻酸、藻酸鈉、殼聚糖、聚卡波非(Noveon?)和卡波姆(CapropoI?)。16.權利要求12的組合物，特征在于所述稀釋劑選自乳糖、磷酸鈣、淀粉、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素。17.前述權利要求中任一項的組合物，特征在于其已被配制為口香糖，其中樹膠基質占口香糖的15-40%，剩余的部分包括選自藥劑、糖、甜味劑、軟化劑、矯味劑和著色劑的試劑。18.權利要求1-16中任一項的組合物，特征在于其已被配制為包含40至80w-%含量的非離子大分子和20至60w-%含量的離子化聚合物的口含片劑。19.權利要求1-16中任一項的組合物，特征在于其已被配制為包含90至98w_%含量的稀釋劑的舌下片劑。20.權利要求1-16中任一項的組合物，特征在于其已被配制為包含10至50w-%含量的在胃中不溶的聚合物和20至70w-%含量的膨脹劑的骨架顆粒劑或骨架片劑。21.前述權利要求中任一項的組合物，特征在于其通過一次將由組合物配制的I或2個制劑置于口腔中并以4至10小時的時間間隔、最優選6至8小時的時間間隔用新的制劑替換它們來給藥。22.選自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸的一種或多種半胱氨酸化合物與化合物胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸中的一種或多種的組合，其用作藥物。23.一種減少人受試者中嚴重頭痛的發生率的方法，特征是進行以下階段:a)提供給至少偶爾罹患嚴重頭痛的受試者權利要求1-20中任一項的組合物，所述組合物與消費含乙醇飲料或食品或者含乙醛飲料或食品一起自我給予，或與吸煙一起自我給予，b)允許受試者自我給予所述組合物，和c)允許受試者吃、喝或吸煙，由此半胱氨酸和胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸結合伴隨受試者消費飲料或食品而在體內生成的或攜帶到體內的乙醛，和d)任選地，在認為必要時，重復階段a)至c)多次。24.權利要求23的方法，其用于減少偏頭痛或叢集性頭痛的發生率，或預防偏頭痛或叢集性頭痛。25.權利要求23或24的方法，特征是在步驟b)中通過將由所述組合物配制的I或2個制劑置于口腔中或咽下它們，給予受試者所述組合物，和任選的步驟d)通過以4至10小時的時間間隔、最優選6至8小時的時間間隔用新的制劑替換所述制劑進行，和任選地還重復步驟c)。【文檔編號】A61K38/06GK104427983SQ201380028125【公開日】2015年3月18日申請日期:2013年5月28日優先權日:2012年5月28日【發明者】O.索奧瓦尼伊米申請人:拜奧希特公司