一種含水飛薊賓和索拉非尼的藥物組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種含水飛薊賓和索拉非尼的藥物組合物，其中，所述藥物組合物中水飛薊賓和索拉非尼的質量比例為1∶1～1∶5。該藥物組合物在提高腫瘤抑制效果的同時，有效地改善了水飛薊賓的溶解度以及索拉非尼的副作用，且兩者的聯合用藥表現出了較好的協同作用。
【專利說明】一種含水飛薊賓和索拉非尼的藥物組合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物領域，具體涉及一種含水飛薊賓和索拉非尼的藥物組合物及其應用。
【背景技術】
[0002]原發性肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是威脅生命的最主要癌癥之一。盡管治療HCC的藥物在近年取得了長足的進步，但由于環境因素、生活習慣的改變以及衛生醫療體系的相對滯后，它業已成為影響人類健康的重要殺手，且發病率和死亡率仍在逐年攀升。目前，全球每年新發肝癌患者約六十萬，而半數以上(55%)來自我國。因此，開發新型高效的抗肝癌藥物或制劑顯得迫在眉睫。
[0003]水飛薊賓(silybin)是一種黃酮類天然產物藥，在臨床上通常作為一種保肝藥物被應用于治療肝炎、肝硬化及代謝中毒性肝損傷等疾病。近年來研究表明，水飛薊賓對各種上皮腫瘤來源的腫瘤如肝癌、前列腺癌、結腸癌、膀胱癌等均具有良好抑制作用。口服水飛薊賓生物利用率低，療程長，但由于水飛薊賓水溶性差，制備注射制劑時需加入助溶劑或將其制備成水溶性鹽，如CN1762344中將其制備成葡甲胺鹽或氨基酸鹽以增加去水溶性；也可直接通過調節PH值以增加溶解度，但副作用大。
[0004]CN1969924A公開了一種水飛薊賓和板藍根的復方藥物，其具有協同作用；CN1875963公開了水飛薊賓與聯苯雙酯聯用治療肝臟疾病；CN1981833A公開了水飛薊賓和桅子、茵陳聯用以治療肝臟疾病；CN1907383A公開了水飛薊賓與數十味中藥材的聯合用藥技術；CN101357129A公開了水飛薊賓與苦參素或苦參堿的藥物組合物聯用用于治療肝炎、肝損傷和肝癌等疾病的用途。
[0005]索拉非尼(Sorafenib)是一個多靶向藥物，它通過抑制RAF / MEK / ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，又通過作用于VEGFR和TOGFR來阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤生長。該藥物對包括肝癌在內的多種惡性腫瘤均有明顯的抑制作用，但卻只能將腫瘤無進展期的基線控制在6個月內，且服用后容易導致皮疹、血壓升高、手掌或足底部發紅、疼痛、腫脹或出現水皰等不良癥狀。
[0006]CN102274220B公開了索拉非尼與其他藥物聯用在制備逆轉腫瘤多藥耐藥性的藥物中的應用。
[0007]目前，尚無將水飛薊賓與索拉非尼聯合用藥的報道。
【發明內容】
[0008]發明目的:為解決現有技術中存在的問題，本發明提出一種含水飛薊賓和索拉非尼的藥物組合物及其應用，有效地改善了水飛薊賓的溶解度以及索拉非尼的副作用，并提高了腫瘤抑制效果。
[0009]技術方案:為實現上述技術目的，本發明提出了一種含水飛薊賓和索拉非尼的藥物組合物，其中，所述藥物組合物中水飛薊賓和索拉非尼的質量比例為1:1~1: 5。[0010]作為優選，所述含水飛薊賓和索拉非尼的藥物組合物中，水飛薊賓和索拉非尼的質量比例為1: 2。
[0011]其中，所述含水飛薊賓和索拉非尼的藥物組合物還包括藥學上可接受的載體，所述藥學上可接受的載體可以為本領域技術人員公知的藥用載體。
[0012]本發明還提出了上述藥物組合物在制備用于治療惡性腫瘤的藥物上的用途。
[0013]其中，所述惡性腫瘤為原發性肝癌、肺癌和乳腺癌中的任意一種。
[0014]其中，水飛薊賓和索拉非尼是分別以其化學上可接受的形式作為藥物活性劑給藥的，其藥學上可接受的形式包括藥學上可接受的鹽、酯等。
[0015]本發明給出的藥學上可接受的形式的水飛薊賓和索拉非尼的標量，包括質量時，該標量是關于化合物本身給出的。除非另有說明，本發明所述的配比均為質量配比。
[0016]本發明 的藥物組合物可以以藥劑學上常用的各種劑型，如口服給藥和注射給藥，也適合其他如給藥途徑如經皮給藥。上述藥劑學上常用的各種劑型可以是片劑、膠囊、顆粒劑、栓劑等，或者口服液或無菌胃腸外溶液或懸液等液體制劑形式。本發明的藥物組合物也可以是大或小容量注射劑、凍干粉劑、無菌粉分裝等制劑形式。
[0017]另外，還可按照常規方法將藥物組合物中的單味活性制劑或藥物組合物制成緩控釋制劑，如緩釋片、微丸或控釋片。
[0018]根據不同的給藥方法及藥物劑型，制劑中可以含有質量分數為0.1%~99%的活性物質，優選質量分數為10%~60%的活性物質。
[0019]藥理學和藥效學試驗證實，本發明的水飛薊賓和索拉非尼藥物組合物具有協同治療原發性肝癌等惡性腫瘤的功用，所述的惡性腫瘤優選為原發性肝癌、肺癌、乳腺癌等疾病。
[0020]有益效果:與現有技術相比，本發明的含水飛薊賓和索拉非尼的藥物組合物有效地改善了水飛薊賓的溶解度低及索拉非尼的副作用問題，使藥物的生物利用度提高，同時，水飛薊賓和索拉非尼的聯合使用可使藥效產生協同作用。特別地，當水飛薊賓和索拉非尼的質量比為1: 2時，這種協同作用非常好，并在體外抗癌實驗中得到證實，此外，當兩者比例為1: 2時，藥物的毒副作用最小。
具體實施例
[0021]以下實施例所用細胞系及所用昆明小鼠的來源如下:HepG2細胞系由本實驗保存，其余細胞系及昆明小鼠由第三軍醫大學、重慶醫科大學和重慶大學生物工程學院相關機構提供。
[0022]藥物與試劑:索拉非尼由拜耳公司生產，用100% DMSO溶解，后于_20°C保存，實驗時稀釋(DMS0終濃度< 0.5% )。水飛薊賓由江蘇中興藥業有限公司提供；MTT及DMSO由sigma公司生產，AnnexinV-FITC / PI凋亡試劑盒由南京凱基生物科技有限公司生產。其余涉及的為實驗室常規試劑。
[0023]實施例1水飛薊賓和索拉非尼聯合藥物濃度的確定與IC5tl測定。
[0024]本實施例采用MTT法分析H印G2細胞對水飛薊賓以及索拉非尼的藥物敏感性。!fepG2細胞以IXlO4 / mL的濃度接種于96孔培養板，100 μ L /孔，培養過夜后加入不同濃度的藥物或對照液(每孔加20 μ L)，其中，水飛薊賓設8個濃度梯度，分別為10、5、2.5、1.25,0.625,0.3125,0.1500和0.0750 (單位均為μ mol/L);索拉非尼設7個濃度梯度，分別為10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125和0.1500(單位均為μ mol/L)。每種藥物濃度設3個重復孔，實驗重復3次，同時設有不含藥物對照組。培養24h、48h、72h后分別在每孔加入20 μ L MTT溶液，繼續培養4h，分別在每孔中加入二甲亞砜(DMSO) 130 μ L，在震蕩器上充分混勻后于酶標儀下490nm波長測定OD值，計算50%細胞生長抑制所需的各藥濃度(IC50)，從而確定下一步實驗藥物濃度。結果如表1所示，兩種藥物對H印G2細胞的抑制作用呈現藥物濃度與時間依賴性。從結果可以看出，細胞在培養72小時后，水飛薊賓對H印G2細胞的IC5tl值為1.08 ± 0.54 μ mo I / L，索拉非尼對H印G2細胞的IC5tl值為2.10 ± 0.63。
[0025]表1 不同時間 HepG2 細胞的 IC5tl 值(單位:μ mo I / L, mean (x) 土s)
[0026]
【權利要求】
1.一種含水飛薊賓和索拉非尼的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中水飛薊賓和索拉非尼的質量比例為1:1~1: 5。
2.一種含水飛薊賓和索拉非尼的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中水飛薊賓和索拉非尼的質量比例為1: 2。
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括藥學上可接受的載體。
4.權利要求1或2所述的藥物組合物在 制備用于治療惡性腫瘤的藥物上的用途。
5.根據權利要求4所述的用途，其特征在于，所述惡性腫瘤為原發性肝癌、肺癌和乳腺癌中的任意一種。
【文檔編號】A61K31/44GK103933039SQ201410132020
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年4月2日 優先權日:2014年4月2日
【發明者】朱峰, 鄧廷麗, 武俊明 申請人:江蘇中興藥業有限公司