戈舍瑞林緩釋微球藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種戈舍瑞林長效緩釋微球組合物，所述微球含有戈舍瑞林，至少一種丙交酯-乙交酯共聚物，和泊洛沙姆或聚乙二醇。所提供的戈舍瑞林緩釋微球給藥后有較高的生物利用度，促使藥物完全發揮藥效；同時制備的微球包封率能夠達到90%以上。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及戈舍瑞林長效緩釋微球組合物及其制備方法 和應用。 戈舍瑞林緩釋微球藥物組合物
【背景技術】
[0002] 促性腺激素釋放激素（GnRH)，又稱黃體激素釋放激素（LHRH)，是與生殖功能密切 相關的激素。當外源性LHRH或其類似物以生理脈沖頻率(每90min -次)短期、小劑量給藥 時，對垂體性腺系統起促進作用，臨床用于治療性功能低下、不排卵、青春期延緩等癥狀；而 以非生理脈沖頻率長期、大劑量給藥時，可抑制垂體分泌黃體生成素和卵泡刺激素，導致性 腺分泌激素能力下降，性器官萎縮，臨床用于治療一些激素依賴性疾病，如前列腺癌、子宮 肌瘤、乳腺癌、子宮內膜異位及青春期性早熟等。
[0003] 促黃體激素釋放激素類似物通過競爭結合垂體黃體激素釋放激素的大部分受體， 反饋性抑制LH和FSH的分泌，從而抑制卵巢雌激素的生成，達到藥物性卵巢切除的治療作 用。研究表明，在放射治療后，給予促黃體激素釋放激素類似物(如戈舍瑞林)，可以延長前 列腺癌患者的生命。現有資料表明它們至少能達到同外科去勢或CMF化療相同的療效，用 作絕經前乳腺癌患者術后輔助治療，對雌激素受體陽性腋淋巴結有轉移的患者，可獲得和 CMF化療方案同樣的療效，且副作用較小，更易為患者所接受。近年來，戈舍瑞林被用于控 制子宮內膜異位癥及子宮腺肌病的臨床癥狀和體征，預防子宮內膜異位癥術后復發，均有 良好的效果。此外，戈舍瑞林還可以用于使子宮內膜變薄和子宮肌瘤等癥狀。相關的臨床 產品已有上市，如：戈舍瑞林制劑已經于1987年在法國獲準上市，1989年12月29日獲FDA 批準上市，商品名為"諾雷德"。其劑型是植入劑，每月注射一次劑量：3. 6mg/支，成人3. 6mg 每28日1次，作腹前壁皮下注射，但"諾雷德腹部皮下注射，其藥栓預置于一次性針筒內，注 射針頭相當于16號穿刺針頭，長度約30_，因此與一般藥物皮下注射相比，注射時引起的 疼痛程度要大，注射后致皮下出血情況要多。"一《中華現代臨床醫學雜志》>2008年7月6 卷7期。
[0004] 根據戈舍瑞林臨床適應癥的用藥特點，患者往往需要長期給藥，因此為了提高患 者的順應性，被開發成長效緩釋制劑。采用微球制劑比植入體制劑在為患者注射時，會大幅 降低患者的疼痛及出血情況，上市的幾種LHRH類似物微球多為這種釋藥模式，如亮丙瑞林 微球。但是研究發現采用未預處理的戈舍瑞林制備的微球，藥物包封率低，制備過程損耗較 大，增加制備成本；對其制備的微球在動物體內藥動學研究表明，其生物利用度較低，不能 完全發揮藥效。
【發明內容】
[0005] 通過深入研究，發現將戈舍瑞林添加泊洛沙姆或聚乙二醇預處理再制備成微球， 藥物包封率高，同時可以提高藥物的生物利用度，促使藥物完全發揮藥效。
[0006] 本發明提供了一種戈舍瑞林緩釋微球藥物組合物，含有戈舍瑞林或其鹽、丙交 酯-乙交酯共聚物（PLGA)和泊洛沙姆或聚乙二醇；其中泊洛沙姆或聚乙二醇重量含量為 1-10%，優選為1-6%，更優選為1-4%。
[0007] 藥物組合物中戈舍瑞林或其鹽重量含量為1-10%，優選為1-8%，更優選為1-5% ;丙 交酯-乙交酯共聚物重量含量為80-98%，優選為86-98%，更優選為91-98%。
[0008] 丙交酯-乙交酯共聚物，英文名稱為Poly (lactide-co-glycolide)，簡稱PLGA。所 述PLGA的丙交酯和乙交酯的摩爾比為90 :10 - 10 :90,優選75 :25 - 25 :75,更優選60 : 40-40 :60,尤其是 50:50。
[0009] 丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA)的特性粘度為0. 10-0. 40dL/g，優選范圍 0· 10-0. 35dL/g，更優選范圍 0· 10-0. 30dL/g。PLGA 的特性粘度（inherent viscosity)測 定方法：將PLGA用氯仿配制成約0. 5% (w/v)的溶液，于30°C采用Cannon-Fenske玻璃毛 細管粘度計測定其特性粘度。
[0010] 本發明所說的丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA)分子量為4000-45000道爾頓，優選 為4000-35000道爾頓，更優選為4000-30000道爾頓。所述分子量指"重均分子量"，簡稱為 "分子量"。
[0011] 為方便描述，下文對丙交酯和乙交酯的摩爾比以及特性粘度在其括號中進行表 示。如"PLGA (50/50,0. 14,7200)"表示丙交酯和乙交酯的摩爾比為50:50,特性粘度為 0. 14dl/g，分子量為7200道爾頓的丙交酯-乙交酯共聚物。
[0012] 本發明所述泊洛沙姆為聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，由適當量的聚氧丙烯與 適當量的聚氧乙烯共聚成親油水平衡值不同的化合物，優選為泊洛沙姆188或泊洛沙姆 407,更優選泊洛沙姆188。
[0013] 本發明所述聚乙二醇又名α-氫-ω-羥基(氧-1,2-乙二基）的聚合物、聚氧化 乙烯（PE0-LS)，是乙二醇高聚物的總稱。優選為聚乙二醇2000,聚乙二醇4000或聚乙二醇 6000，更優選聚乙二醇6000。
[0014] 本發明所述載藥量為實際載藥量，按照以下方式計算：載藥量=[微球中藥物量/ (微球中藥物量+高分子量）]χ 100%。
[0015] 本發明所述包封率，按照以下方式計算：包封率（％) =微球中藥物的測得載藥量/ 制備時微球中藥物的理論載藥量（mg/mg) X 100%。
[0016] 本發明所提供的緩釋微球中戈舍瑞林的鹽可以是醋酸鹽等水溶性鹽。
[0017] 本發明提供的戈舍瑞林緩釋微球采用s/0/V溶劑揮發法制備，方法如下：稱取醋 酸戈舍瑞林、泊洛沙姆或聚乙二醇混合進行預處理，形成固體粉末混合物；將PLGA溶于有 機溶劑形成油相，將固體粉末混合物加入油相中，剪切乳化，得s/ο初乳。初乳再加入到含 有乳化劑的水溶液中，均質乳化，得s/o/w復乳，然后除去有機溶劑，洗滌、過濾得到微球。
[0018] 本發明所述有機溶劑可以是乙酸乙酯，氯仿或二氯甲烷；優選二氯甲烷。
[0019] 本發明所述乳化劑為親水性乳化劑，可以是吐溫類、聚乙二醇辛基苯基醚 (Triton)、節澤（Brij)、聚乙烯批咯燒酮或聚乙烯醇，優選聚乙烯醇（PVA)。
[0020] 本發明所述乳化劑在水溶液的濃度范圍是0. 01%_5%，優選0. 02-2%，更優選 0· 5%-1· 0%。
[0021] 本發明進一步提供了戈舍瑞林微球在制備治療前列腺癌、性早熟、子宮內膜異位 癥、女性不孕癥、子宮肌瘤藥物中的應用。
[0022] 本發明所提供的微球可以制備成無菌粉末形式，所述無菌粉末含有戈舍瑞林微球 組合物和甘露醇，可以采取如下方法制備：取緩釋微球組合物，注射用水沖洗，轉移至凍干 盤中，加入甘露醇和適量注射用水，置冷凍干燥機中凍干；凍干品經過篩混勻，無菌分裝，乳 蓋，即得無菌粉末。在向患者給藥前，將無菌粉末混懸于一種可接受的分散溶媒中，所述分 散溶媒由助懸劑、pH調節劑、等滲調節劑、表面活性劑中的一種、或幾種及注射用水組成，所 述助懸劑可以是羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、甘油中的一種或 多種，所述等滲調節劑可以是氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或多種等，所述表面 活性劑為非離子型表面活性劑，如聚山梨酯系列（如聚山梨酯80、聚山梨酯60等)。本發明 提供的戈舍瑞林緩釋微球采取肌肉或皮下注射。
[0023] 本發明所提供的戈舍瑞林緩釋微球具有以下優勢：1、添加泊洛沙姆或聚乙二醇與 戈舍瑞林預處理制備的微球，藥物包封率能夠達到90%以上；2、微球給藥后在體內有較高 的生物利用度，促使藥物完全發揮藥效。
[0024] 附本發明所述粒度跨距參照中國藥典2010附錄XIX E微囊、微球與脂質體制劑指 導原則
[0025] 跨距=(D90-D10) /D50
[0026] 式中，D90、D50、D10分別指粒徑累積分布圖中90%、50%、10%處所對應的粒徑，跨距 愈小分別愈窄，即粒子大小愈均勻。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0027] 圖1 :添加不同比例泊洛沙姆或聚乙二醇與不添加的戈舍瑞林微球大鼠體內釋藥 對比
[0028] 圖2 :不同PLGA制備添加不同比例泊洛沙姆或聚乙二醇與不添加的戈舍瑞林微球 大鼠體內釋藥對比
[0029] 圖3 :沒有控制醋酸含量戈舍瑞林微球6個月穩定性實驗前后大鼠體內釋藥對比
[0030] 圖4 :控制醋酸含量戈舍瑞林微球6個月穩定性實驗前后大鼠體內釋藥對比
【具體實施方式】
[0031] 以下通過實施例和試驗例來進一步說明本發明，但并不限于此。
[0032] 實施例1
[0033] 稱取戈舍瑞林和泊洛沙姆188適量進行球磨混合，頻率15Hz，時間5min，球磨后 得到固體粉末混合物；精密稱取戈舍瑞林和泊洛沙姆188混合物430mg (測定含戈舍瑞林 215mg)備用。稱取1.721gPLGA (75/25,0. 35,42000)，溶于10ml二氯甲烷形成油相，將已 處理的藥物固體粉末加入到上述油相，于高剪切乳化機中乳化（6500rpm，3min)，得S/0初 乳。在1800rpm的均質下將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的PVA溶液中，乳化2min，形成 S/0/W復乳。繼續攪拌揮發除去有機溶劑，收集清洗后凍干，得粉末狀微球。微球載藥量為 9. 01%，包封率為90. 1%。
[0034] 實施例2
[0035] 將熱熔擠出機的熱熔溫度設置為80°C，待溫度達到預設值后，將戈舍瑞林和泊洛 沙姆407適量過篩混合后加入機器的腔體中，設置攪拌轉速n=40,攪拌混合時間3min，然后 打開手柄閥門擠出熔融的物料，使其自然冷卻。之后將物料進行球磨粉碎，時間2min，精密 稱取球磨后的戈舍瑞林和泊洛沙姆188混合物316mg (測定含戈舍瑞林158mg)備用。稱取 1. 672gPLGA(25/75,0. 24,25000)，溶于10ml二氯甲烷形成油相。將已處理的藥物固體粉末 加入到上述油相，于高剪切乳化機中乳化（6500rpm，3min)，得S/Ο初乳。在1800rpm的均質 下將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W復乳。繼續攪拌揮 發除去有機溶劑，收集清洗后凍干，得粉末狀微球。微球載藥量為7. 21%，包封率為90. 7%。
[0036] 實施例3
[0037] 稱取醋酸戈舍瑞林和泊洛沙姆188適量溶于水中形成澄清溶液，將所得溶液噴霧 干燥得到固體粉末混合物。精密稱取噴霧干燥后的戈舍瑞林和泊洛沙姆188混合物47mg (測定含戈舍瑞林23mg)置西林瓶中。稱取1.951gPLGA (65/35,0.29, 32000)，溶于10ml 二氯甲烷形成油相，將已處理的藥物固體粉末加入到上述油相，于高剪切乳化機中乳化 (6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均質下將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的PVA 溶液中，乳化2min形成S/0/W復乳。繼續攪拌揮發除去有機溶劑，收集清洗后凍干，得粉末 狀微球。微球載藥量為1. 02%，包封率為90. 1%。
[0038] 實施例4
[0039] 稱取92mg醋酸戈舍瑞林(測定含戈舍瑞林80mg)、21mg泊洛沙姆188溶于10ml水 形成澄清溶液，所得溶液凍干得到固體粉末備用。稱取1. 908gPLGA(50/50,0. 14, 7200)，溶 于10ml二氯甲烷形成油相，將已處理的藥物固體粉末加入到上述油相，于高剪切乳化機中 乳化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均質下將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5% 的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W復乳。繼續攪拌揮發除去有機溶劑，收集清洗后凍干， 得粉末狀微球。微球載藥量為3. 62%，包封率為91. 4%。
[0040] 實施例5
[0041] 稱取83mg醋酸戈舍瑞林(測定含戈舍瑞林72mg)，41mg泊洛沙姆188溶于10ml水 形成澄清溶液；所得溶液凍干得到固體粉末備用。稱取1. 876gPLGA(50/50,0. 14, 7200)，溶 于10ml二氯甲烷形成油相，將已處理的藥物固體粉末加入到上述油相，于高剪切乳化機中 乳化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均質下將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5% 的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W復乳。繼續攪拌揮發除去有機溶劑，收集清洗后凍干， 得粉末狀微球。微球載藥量為3. 56%，包封率為98. 6%。
[0042] 實施例6
[0043] 稱取9 lmg醋酸戈舍瑞林(測定含戈舍瑞林79mg)、10 lmg泊洛沙姆188溶于20ml水 形成澄清溶液，所得溶液凍干得到固體粉末混合物。稱取1. 811gPLGA(50/50,0. 14, 7200)， 溶于l〇ml二氯甲烷形成油相，將已處理的藥物固體粉末加入到上述油相，于高剪切乳化機 中乳化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均質下將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5% 的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W復乳。繼續攪拌揮發除去有機溶劑，收集清洗后凍干， 得粉末狀微球。微球載藥量為3. 61%，包封率為91. 3%。
[0044] 實施例7
[0045] 稱取92mg醋酸戈舍瑞林(測定含戈舍瑞林80mg)、201mg泊洛沙姆188溶于20ml水 形成澄清溶液，所得溶液凍干得到固體粉末備用。稱取1. 723gPLGA(50/50,0. 14, 7200)，溶 于10ml二氯甲烷形成油相，將已處理的藥物固體粉末加入到上述油相，于高剪切乳化機中 乳化（6500rpm，3min)，得S/Ο初乳。在1800rpm的均質下將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5% 的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W復乳。繼續攪拌揮發除去有機溶劑，收集清洗后凍干， 得粉末狀微球。微球載藥量為3. 58%，包封率為90. 2%。
[0046] 實施例8
[0047] 稱取62mg醋酸戈舍瑞林(測定含戈舍瑞林54mg)、41mg泊洛沙姆188溶于10ml 水形成澄清溶液，所得溶液凍干得到固體粉末備用。稱取1.964gPLGA (50/50,0. 14， 7200:50/50,0. 20,18000=1:1)，溶于10ml二氯甲烷形成油相，將已處理的藥物固體粉末加 入到上述油相，于高剪切乳化機中乳化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均質下 將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W復乳。繼續攪拌揮發 除去有機溶劑，收集清洗后凍干，得粉末狀微球。微球載藥量為2. 54%，包封率為97. 3%。
[0048] 實施例9
[0049] 稱取26mg醋酸戈舍瑞林(測定含戈舍瑞林23mg)、58mg泊洛沙姆188溶于10ml 水形成澄清溶液，所得溶液凍干得到固體粉末混合物。稱取1.801gPLGA (50/50,0. 14， 7200:50/50,0. 20,18000=1:3)，溶于10ml二氯甲烷形成油相，將已處理的藥物固體粉末加 入到上述油相，于高剪切乳化機中乳化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均質下 將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W復乳。繼續攪拌揮發 除去有機溶劑，收集清洗后凍干，得粉末狀微球。微球載藥量為1. 15%，包封率為95. 8%。
[0050] 實施例10
[0051] 稱取129mg醋酸戈舍瑞林(測定含戈舍瑞林112mg)、82mg泊洛沙姆188溶于 10ml水形成澄清溶液，所得溶液凍干得到固體粉末備用。稱取1. 861gPLGA (50/50,0. 14， 7200:50/50,0. 20,18000=3:1)，溶于10ml二氯甲烷形成油相，將已處理的藥物固體粉末加 入到上述油相，于高剪切乳化機中乳化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均質下 將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W復乳。繼續攪拌揮發 除去有機溶劑，收集清洗后凍干，得粉末狀微球。微球載藥量為5. 31%，包封率為98. 0%。
[0052] 實施例11
[0053] 稱取91mg醋酸戈舍瑞林(測定含戈舍瑞林79mg)、6mg泊洛沙姆188溶于10ml水 形成澄清溶液，所得溶液凍干得到固體粉末備用。稱取1. 924gPLGA(50/50,0. 14, 7200)，溶 于10ml二氯甲烷形成油相，將已處理的藥物固體粉末加入到上述油相，于高剪切乳化機中 乳化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均質下將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5% 的PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W復乳。繼續攪拌揮發除去有機溶劑，收集清洗后凍干， 得粉末狀微球。微球載藥量為2. 98%，包封率為76. 1%。
[0054] 實施例12
[0055] 稱取93mg醋酸戈舍瑞林(測定含戈舍瑞林81mg)、41mgPEG6000溶于10ml水形成 澄清溶液，所得溶液凍干得到固體粉末備用。稱取1.931gPLGA (50/50,0. 14,7200)，溶于 10ml二氯甲烷形成油相，將已處理的藥物固體粉末加入到上述油相，于高剪切乳化機中乳 化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均質下將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的 PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W復乳。繼續攪拌揮發除去有機溶劑，收集清洗后凍干，得 粉末狀微球。微球載藥量為3. 64%，包封率為92. 9%。
[0056] 實施例13
[0057] 稱取90mg醋酸戈舍瑞林(測定含戈舍瑞林78mg)、42mgPEG4000溶于10ml水形成 澄清溶液，所得溶液凍干得到固體粉末備用。稱取1.925gPLGA (85/15,0. 36,44000)，溶于 10ml二氯甲烷形成油相，將已處理的藥物固體粉末加入到上述油相，于高剪切乳化機中乳 化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均質下將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的 PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W復乳。繼續攪拌揮發除去有機溶劑，收集清洗后凍干，得 粉末狀微球。微球載藥量為3. 43%，包封率為90. 1%。
[0058] 實施例14
[0059] 稱取94mg醋酸戈舍瑞林(測定含戈舍瑞林82mg)、42mg PEG2000溶于20ml水形成 澄清溶液，所得溶液凍干得到固體粉末備用。稱取1.923gPLGA (10/90,0. 27,29000)，溶于 10ml二氯甲烷形成油相，將已處理的藥物固體粉末加入到上述油相，于高剪切乳化機中乳 化（6500rpm，3min)，得S/0初乳。在1800rpm的均質下將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的 PVA溶液中，乳化2min形成S/0/W復乳。繼續攪拌揮發除去有機溶劑，收集清洗后凍干，得 粉末狀微球。微球載藥量為3. 59%，包封率為90. 4%。
[0060] 對照例1
[0061] 稱取93mg醋酸戈舍瑞林(測定含戈舍瑞林81mg)溶于4ml水形成澄清溶液；所得 溶液凍干得到固體粉末備用。稱取1.908gPLGA (50/50,0. 14,7200)，溶于10ml二氯甲烷 形成油相，將固體粉末加入到上述油相，于高剪切乳化機中乳化（6500rpm，3min)，得S/0初 乳。在1800rpm的均質下將初乳加入到6°C的lOOOmlO. 5%的PVA溶液中，乳化2min形成 S/0/W復乳。繼續攪拌揮發除去有機溶劑，收集清洗后凍干，得粉末狀微球。微球載藥量為 2. 12%，包封率為52. 4%。
[0062] 試驗例1實施例、對照例包封率檢測
[0063] 檢測方法：精密稱取戈舍瑞林對照品約25mg，加純水溶解制成每1ml中約0. 02mg 戈舍瑞林的溶液，作為對照品溶液；稱取戈舍瑞林微球約20mg置于10ml的容量瓶中，用適 量純醋酸溶解，然后緩慢加入純水到刻度，離心處理取上清液進行高效液相色譜儀分析。
[0064] 色譜柱：C18 柱（25cmX4. 6mm，5 μ m);柱溫：40°C ±0. 5°C
[0065] 流動相：0. 5%磷酸乙腈-0. 5%磷酸水溶液（25 :75) (V :V)
[0066] 流速：1. 0ml/min ;檢測波長：220nm ;進樣體積：10 μ 1
[0067] 分別精密吸取上述供試品溶液和對照品溶液各10 μ 1，注入液相色譜儀，測定，記 錄色譜圖峰保留時間和峰面積，按外標法計算獲得微球中戈舍瑞林的量，按前述公式計算 包封率。具體實施例、對照例包封率見表1.
[0068] 表1 :實施例、對照例包封率檢測結果
[0069]
【權利要求】
1. 一種戈舍瑞林緩釋微球藥物組合物，含有戈舍瑞林，丙交酯-乙交酯共聚物，和泊洛 沙姆或聚乙二醇。
2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述泊洛沙姆為泊洛沙姆188或泊 洛沙姆407 ;所述聚乙二醇為聚乙二醇2000,聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
3. 根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于戈舍瑞林緩釋微球中泊洛沙姆或聚 乙二醇重量含量為1-10%，優選1-6%，更優選1-4%。
4. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于戈舍瑞林重量含量為1-10%，優選為 1-8%，更優選為1-5%。
5. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述丙交酯-乙交酯共聚物的丙交 酯和乙 交酯的摩爾比為90 :10 - 10 :90,優選75 :25 - 25 :75,更優選60 :40-40 :60,尤其是 50 ：50〇
6. 根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度 為 0· 10-0. 40dL/g，優選范圍 0· 10-0. 35dL/g，更優選范圍 0· 10-0. 30dL/g。
7. 根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子 量為4000-45000道爾頓，優選為4000-35000道爾頓，更優選為4000-30000道爾頓。
8. 根據權利要求7所述的藥物組合物，丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為80-98%，優 選為86-98%，更優選為91-98%。
9. 根據權利要求1-8任一所述的藥物組合物，其特征在于戈舍瑞林緩釋微球組合物中 醋酸含量小于〇. 01%。
10. 根據權利要求1-8任一所述的藥物組合物，其特征在于戈舍瑞林微球中戈舍瑞林 重量含量為1-10%，戈舍瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為80-98%，戈舍瑞林微 球中泊洛沙姆或聚乙二醇重量含量為1-10%。
11. 根據權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于戈舍瑞林微球中戈舍瑞林重量含 量為1-8%，戈舍瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為86-98%，戈舍瑞林微球中泊 洛沙姆或聚乙二醇重量含量為1-6%。
12. 根據權利要求11任一所述的藥物組合物，其特征在于戈舍瑞林微球中戈舍瑞林重 量含量為1-5%，戈舍瑞林微球中丙交酯-乙交酯共聚物重量含量為91-98%，戈舍瑞林微球 中泊洛沙姆或聚乙二醇重量含量為1-4%。
13. 根據權利要求1所述藥物組合物的制備方法，其特征在于組合物采用S/0/W乳 化-溶劑揮發法制備，包括泊洛沙姆或聚乙二醇與醋酸戈舍瑞林預處理后，再添加至油 相。
14. 根據權利要求12所述藥物組合物的制備方法，其特征在于所述泊洛沙姆或聚乙二 醇與戈舍瑞林醋酸鹽預處理后，添加至油相中檢測顆粒粒徑，檢測值d(0. 5)=0. 01-2微米。
15. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物在制備治療前列 腺癌、性早熟、子宮內膜異位癥、女性不孕癥、子宮肌瘤藥物中的應用。
【文檔編號】A61K38/08GK104107434SQ201410152866
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2014年4月16日 優先權日:2013年4月18日
【發明者】孫偉, 張雪梅, 王濤, 冷廣意, 孫考祥, 李又欣, 劉萬卉 申請人:山東綠葉制藥有限公司