治療用異噁唑化合物的制作方法

治療用異噁唑化合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供通式I化合物：其中A1、A2、A3、R1、X、Y和B具有本文所述的任意值，以及這樣的化合物的鹽，包含這樣的化合物的組合物，以及包括這樣的化合物的給藥的治療方法。該化合物是單胺氧化酶B(MAO-B)的酶功能的抑制劑，并可用于在動物中改善認知功能和治療精神疾病。
【專利說明】治療用異噁唑化合物
[0001]發明背景
[0002]單胺氧化酶(MA0，EC1.4.3.4)為黃素依賴型代謝酶，其負責內源胺能神經遞質和異型生物質胺(xenob1tic amine)兩者的氧化脫氨基。據報道,MAO有MAO-A和MAO-B兩種源自兩種獨立基因的亞型(Bach, et.al., Proc.Natl.Acad.Sci, 1988, 85, 4934-4938)。這兩種形式的MAO均以不同的量分布在整個體內的多個組織中；在人腦中，MAO-B的量多于MAO-A(Saura, et.al., Neuroscience, 1996, 70, 755-774)。
[0003]MAO-A對血清素和腎上腺素具有較高的選擇性，而MAO-B對酪胺和苯乙胺具有選擇性，但是兩種亞型均會代謝多巴胺。研究表明，腦中MAO-B的活性水平隨著年齡的增長而升高(Fowler, et.al.，J.Neural Transm.，1980，49，1-20)。還已經將產生過氧化物和醛作為副產物的氧化脫氨基過程與腦中的氧化損傷的增加聯系起來，尤其是對多巴胺能神經元的損傷，這潛在地加劇了與諸如阿爾茨海默病和帕金森病的疾病相關的神經元變性。也有報道稱，阿爾茨海默病患者中存在的MAO-B活性水平較高，這可能與阿爾茨海默病患者的認知損害增加有關(Dostert, et.al, B1chem.Pharmacol., 1989, 38, 555-561 ；以及Emilsson, et.al., Neuroscience Letters, 2002, 326, 56-60)。氧化應激與神經損害的發展之間的這種聯系表明，抑制MAO-B會將這兩種疾病的退化作用最小化，這可能是通過防止腦中單胺的代謝。此外，由于抑制其代謝而導致的多巴胺水平的相對增加，可能會影響與可塑性相關的認知功能的下游調節，這可能有助于修復，而不僅僅是阻止這些疾病的發展。
[0004]已知將選擇性MA0-B抑制劑用于神經疾病已有一段時間(Bentue-Ferrer, et.al., CNS Drugs, 1996,6,217-236)。多數用于治療抑郁癥的早期MAO抑制劑是不可逆抑制劑，相對于對ΜΑ0-Α，其對MAO-B具有最小的選擇性。由于與被不可逆地抑制的酶隨后不能有效地代謝與心臟血管事件相關的飲食胺(“起司效應(cheese effect)”)和與被MAO-B代謝的其它藥物之間的藥物-藥物相互作用的可能性相關的潛在副作用，這能夠是有問題的。包括司來吉蘭和雷沙吉蘭在內的較新的藥物雖然仍然是不可逆的抑制劑，但是對MAO-B具有較大的選擇性，并且具有較好的副作用特性(Chen&Swope，J ClinPharmacol.200545，878-94)。目前需要可用于增強認知功能及用于治療帕金森病和阿爾茨海默病中的認知退化的化合物，以及能夠一般地改善正常的、患病的和年老的個體的認知的化合物。這樣的藥劑優選會比目前的治療具有更高的效能和/或更少的副作用。
[0005]發明概述
[0006]本發明提供了可用于例如增強動物(例如人)的認知功能的抑制MAO-B的化合物。因此，本發明提供了在動物中抑制一種或多種MAO酶的方法，其包括向該動物給予有效抑制MAO的量的通式I化合物。
[0007]本發明的實施方案、方面和變更
[0008]本公開內容提供了以下實施方案、方面和變更:一實施方案提供了通式I化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯:
[0009]
【權利要求】
1.通式Ie化合物:
或其藥物可接受的鹽，其中: R1為被一個或多個Rh取代的(C1-C6)烷基； 每一 Rh獨立地選自氟、溴、碘、氰基和硝基；
A1 為 CR2 ； R2為H (氫)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任選地被一個或多個鹵素取代的芳基； A2和A3各自獨立地為0(氧)或N(氮)，其條件為當A2為O時，A3為N，并且當A2為N時，A3為O; Z1為N(氮)或CR5; Z2為N(氮)或CR5; Z3為N(氮)或CR5; Z4為N(氮)或CR5; 每一 R5 獨立地為 H、(C1-C6)烷基、-NRiRj, -C(O)NRiRj 或芳基(C1-C6)烷基；
X 為-C ( = O)-或-C ( = S)-； Y為-N (R4)2> -OR4、-SR4或-C (R4) 3，均任選地被一個或多個Rd取代； 每一 R4獨立地選自氫、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧羰基、(C3-C8)環烷基、-(CH2)n (C3-C8)環烷基、雜芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜環、雜環(C1-C6)烷基、雜環(C1-C6)烷酰基和NRaRb ;或者當Y為-N(R4)2時，兩個R4基團任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環或7-12元雙環環體系，每一所述環體系任選地包含選自0(氧)、S(O)z和NR。的一個或多個另外的雜原子基團，其中每一環體系任選地被一個或多個Rd取代； 每一 Ra和Rb獨立地為氫或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環或7-12元雙環環體系，每一所述環體系任選地被一個或多個C1-C6烷基取代； 每一 R。獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺酰基、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羥基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、雜環、(C1-C6)烷基OC(O)-, (C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基； 每一 Rd獨立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C「C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C (O)殿士、-殿6(:(0)1^、芳基(:(0)殿士、-(:(0)0!1、(C「C6)烷基、(C3-C8)環烷基、_(CH2)n0H、(C「C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-, (C1-C6)OC(O)-, (C1-C6)C(O)O-、雜環、芳基、雜環(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z 芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC (O) ORf 或-OC (O) NRfRg ； 每一 η獨立地為選自O、I和2的整數； 每一 ζ獨立地為選自O、I和2的整數； 每一 Re獨立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基； 每一 Rf和Rg獨立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基，或者Rf和Rg任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環或7-12元雙環環體系，每一所述環體系任選地包含選自0(氧)、S(O)z和NR。的一個或多個另外的雜原子基團，其中每一環體系任選地被一個或多個Rq取代； 每一 Rq獨立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2) JRiRj、-C (O)NRiRj'-NRkC(O)Rj'芳基 C (O) NRiRp-C(O)OH' (C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-(CH2) n0H、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-, (C1-C6)OC(O)-, (C1-C6)C(O)O-、雜環、芳基、雜環(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z 芳基、-NRkC(O)NRiRj, -NRkC (O) ORi 或-OC (O) NRiRj ； 每一 Rk獨立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基； 每一 Ri和&獨立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；并且 虛線表示任選的雙鍵，其中包含A1、A2和A3的環為芳香雜環，并且包含Z1、Z2、Z3和Z4的環為芳香環或芳香 雜環。
2.如權利要求1所述的化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4均為CR5。
3.如權利要求2所述的化合物，其中Y為-N(R4)215
4.如權利要求2所述化合物，其具有下列通式:
或其藥物可接受的鹽。
5.如權利要求2所述的化合物，選自:
或其藥物可接受的鹽。
6.如權利要求2所述的化合物，其具有下列通式:
或其藥物可接受的鹽。
7.如權利要求6所述的化合物，其中Y為-N(R4)2，且X為-C(= O)-。
8.如權利要求7所述的化合物，其中R1為CF3,且A1為CR2。
9.如權利要求1所述的化合物，其中:Z\ Z2, Z3 和 Z4 均為 CR5;Y為-N(R4)2 ;并且X 為-C( = O)-。
10.如權利要求1所述的化合物，其中Y為-C(R4)3,且X為-C(= O)-。
11.如權利要求10所述的化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4均為CR5。
12.如權利要求11所述的化合物，其具有下列通式:
或其藥物可接受的鹽。
13.藥物組合物，包含權利要求1-12中任一權利要求所述的化合物以及藥物可接受的稀釋劑或載體。
14.制備權利要求1-12中任一權利要求所述的化合物的藥物可接受的鹽的方法，包括: a)將包含一個或多個保護基團的相應化合物脫保護以得到所述化合物；以及 b)由所述化合物形成藥物可接受的鹽。
15.權利要求1-12中任一權利要求所述的化合物或權利要求13所述的組合物在制備用于在動物中治療年齡相關性記憶缺損、輕度認知缺損、阿爾茨海默病或帕金森病的藥物中的用途。
16.如權利要求15所述的用途，52.如權利要求51所述的方法，其中所述動物患有中樞神經系統疾病。
17.如權利要求15所述的用途，其中所述動物患有頭部創傷、腦創傷或腦血管疾病。
18.如權利要求15所述的用途，其中所述動物患有注意力缺陷障礙。
19.如權利要求15所述的用途，其中所述動物患有情感障礙。
20.如權利要求17所述的用途，其中所述腦血管疾病為血管性癡呆。
21.如權利要求15所述的用途，其中所述認知缺損與抑郁癥有關。
22.權利要求1-12中任一權利要求所述的化合物或權利要求13所述的組合物在制備用于在動物中治療精神疾病的藥物中的用途。
23.如權利要求22所述的用途，其中所述精神疾病為中樞神經系統疾病。
24.如權利要求23所述的用途，其中所述中樞神經系統疾病為年齡相關性記憶缺損、輕度認知缺損、阿爾茨海默病或帕金森病。
25.如權利要求22所述的用途，其中所述精神疾病與頭部創傷、腦創傷或腦血管疾病有關。
26.如權利要求22所述的用途，其中所述精神疾病為注意力缺陷障礙。
27.如權利要求22所述的用途，其中所述精神疾病為情感障礙。
28.如權利要求25所述的用途，其中所述腦血管疾病為血管性癡呆。
29.如權利要求22所述的用途，其中所述精神疾病為抑郁癥。
30.權利要求1-12中任一權利要求所述的化合物或權利要求13所述的組合物在制備用于在患有精神疾病的動物中治療記憶缺陷的藥物中的用途。
31.如權利要求30所述的用途，其中所述精神疾病為精神障礙、神經障礙或神經官能癥。
32.用于藥物治療的權利要求1-12中任一權利要求所述的化合物或權利要求13所述的組合物。
33.權利要求1-12中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽或權利要求13所述的組合物在制備用于在動物中改善認知功能的藥物中的用途。
34.如權利要求33所述的用途，其中所述動物是健康動物。
35.如權利要求33所述的用途，其中所述動物是老齡動物。
36.權利要求1-12中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽或權利要求13所述的組合物在制備用于在動物中抑制MAO受體的藥物中的用途。
37.權利要求1-12中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽或權利要求43所述的組合物在制備 用于在動物中治療精神疾病的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P9/10GK104072489SQ201410184138
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2008年8月26日 優先權日:2007年8月27日
【發明者】艾倫·P·卡普蘭, 塔倫斯·P·勤安, 安德魯·J·麥克瑞納 申請人:海利空醫療公司