一種含有硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林活性成份的片劑及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種含有硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林活性成份的片劑及其制備工藝，屬于醫藥【技術領域】。其處方主要由活性成分硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林及與其他輔料組成，其中每1000片硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片的原輔料用量為：硫酸氫氯吡格雷98g、阿司匹林50.0g～100.0g、甘露糖醇200SD110.2g～130.0g、玉米淀粉30.0g～60.0g、微晶纖維素60.0g～80.0g、聚乙二醇60003.0g～6.0g、氫化蓖麻油2.0g～4.0g、硬脂酸3.0g～6.0g、微粉硅膠8.0g～12.0g、低取代羥丙基纖維素15.0g～20.0g。該處方的制備工藝包括稱取各原料與各內加組分，混合均勻后干法制粒，計算干法制粒收率后加入各外加組分，然后利用雙層壓片機進行壓片，最后采用醇水溶劑(醇類/水：80/20)配制包衣液進行包衣。與普通的單方硫酸氫氯吡格雷片和阿司匹林片相比，本發明減少了患者用藥的次數，提高了患者的順應性，同時兩者同時使用，具有協同作用，具有更好的療效。
【專利說明】一種含有硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林活性成份的片劑及其 制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種含有硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林活性成份的片劑及其制備工藝， 特別是本處方采用填充劑甘露醇200SD，能很好的解決生產過程中片的黏沖與溶出問題，同 時兩種活性成份均采用干法制粒，素片采用醇水溶劑配制的包衣液進行包衣，能最大限度 的減少有關物質的增加，在保證療效的同時大大提高了藥品的安全性，屬于醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002] 據美國醫藥行業的最新數據顯示，氯吡格雷（Plavix，商品名波立維）現在是美國 醫藥市場上銷售額排名第一的暢銷藥物。此前美國旌瑞制藥公司的立普妥藥物隱居寶座， 但是自從專利保護到期，EM批準了數種仿制藥上市銷售，立普妥藥物的市場銷售額大幅下 降，目前醫藥市場排名僅第十四名。同時其他種類的抗血栓藥也成逐年增加的趨勢，如圖1 所示。氯吡格雷屬于P2Y12拮抗劑類抗血小板藥物，目前在臨床使用最為廣泛，產品份額如 圖2所示。
[0003] 血栓性血管疾病是一類發生率高同時病死率也很高的疾病，嚴重影響人類健康。 抗栓藥是治療以及預防血栓性血管疾病的重要藥物。抗栓藥主要包括抗血小板藥、抗凝藥 及溶栓藥。血小板粘附、凝集和分泌是血栓形成的關鍵步驟。血小板激活方式主要有三種， 二磷酸腺苷（ADP)受體的興奮、花生四烯酸代謝、PAF的釋放，所造成的結果包括GP IIb/ IIIa的表達、PF3的形成和凝血過程的啟動。因此封閉ADP受體、阻斷花生四烯酸代謝、拮 抗GP Ilb/IIIa是抗血小板治療的重點。
[0004] 二磷酸腺苷（ADP)是人體內最重要的血小板激動誘導劑之一，通過兩種G蛋白耦 聯的受體P2Y1與P2Y12刺激血小板的活化與聚集。P2Y12拮抗劑類抗血小板藥物本身或其 代謝產物能夠選擇性地抑制ADP與其血小板受體的結合，阻斷ADP對腺苷酸環每的抑制作 用，從而抑制血小板聚集。P2Y12拮抗劑類抗血小板藥物種類眾多，氯吡格雷作為其主流藥 物家喻戶曉。
[0005] P2Y12拮抗劑類抗血小板藥物包括噻吩吡啶類和核苷酸核苷類似物類。噻吩吡啶 類包括法國蹇謹莖公司開發的噻氯匹定和氯吡格雷，日本東京第一制藥三共公司和美國IL 來公司聯合開發的普拉格雷。核苷酸核苷類似物類，主要有坎格雷洛、替卡格雷和伊諾格 雷。
[0006] 在臨床應用中，醫生經常將氯吡格雷與阿司匹林聯合用于缺血性腦卒中的預防， 有急性冠狀動脈疾病（例如不穩定型心絞痛，無 Q波心肌梗死）或近期有做支架置入術的 患者，并且兩者的雙聯抗血小板治療是經皮冠狀動脈介入術后（PCI)治療的基石。法國賽 諾菲公司于2007年11月將兩者合并作為一種新的復合物向SFDA進行了申報。注冊品名： 硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片，注冊類別：化藥1.5,該藥2009年已批準臨床，目前已進入歐 洲市場。
[0007] 本品目前在中國尚無上市，原研專利CN97192393. 0公開了含有氯吡格雷和一種 抗血栓形成藥活性成分的新的組合物，但未提及其他藥物賦形劑的用量以及本品的制備工 藝；專利CN201110150257. 1公開了包含了氯吡格雷和阿司匹林的分散片，未涉及具體的制 備工藝。由于本品較為特殊，合格的工藝對能否生產出合格產品具有明顯影響。
【發明內容】
[0008] 本發明目的在于提供一種溶出度好、穩定性高、生物利用度高的硫酸氫氯吡格雷 阿司匹林片及其制備工藝。
[0009] 本發明的技術方案如下：
[0010] 一、硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片原輔料用量
[0011]
【權利要求】
1. 一種口服片劑，含有活性成分硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林，其特征在于，每片含硫酸 氫氯吡格雷98mg (以氯吡格雷計）阿司匹林50mg?lOOmg，每1000片硫酸氫氯吡格雷阿司 匹林片的原輔料用量為： 98g .阿司匹林 50_ Og?100. Og 甘露糖醇 200SD 110.2g?130.0g 玉米淀粉 30. Og?60. Og 微晶纖維素 60. Og?80. Og 聚乙二醇 6000 3. Og?6. Og ° 氫化蓮麻油 2. Og?4. Og 硬脂酸 3. Og?6. Og 微粉硅膠 8. Og?12. Og 低取代羥丙基纖維素 15. Og?20. Og
2. 如權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷阿司匹林的處方，其特征在于該處方包括以下 制備工藝： (1) 原輔料預處理：將硫酸氫氯吡格雷原料粉碎后過100目篩，阿司匹林原料粉碎后過 60目篩，甘露糖醇、微晶纖維素、玉米淀粉過80目篩，備用； (2) 稱量：按處方量稱取原輔料； (3) 制備顆粒：將硫酸氫氯吡格雷與其內加輔料混合均勻后20目篩干法制粒，再將阿 司匹林與其內加輔料混合均勻后20目篩干法制粒； ⑷計算干法制粒后顆粒的收率，再向硫酸氫氯吡格雷顆粒中加入折算后的崩解劑、助 流劑等外加輔料混合均勻，然后向阿司匹林顆粒中加入折算后的崩解劑、潤滑劑等外加輔 料混合均勻； (5) 中間體檢驗【含量，水分（不得高于2.0 %)】； (6) 調整裝量與壓力，用雙層壓片機壓片； (7) 包衣：包衣液用醇水溶劑（醇類/純水：80/20)配制到5-8%的固含量，包衣增重 3%?4%。 (8) 成品檢驗合格后包裝。
3. 如權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷阿司匹林的處方，其特征在于該處方選用的甘 露醇200SD，其具有高度的可壓性、穩定性、流動性以及快速溶解性等特點。
4. 如權利要求2所述的硫酸氫氯吡格雷阿司匹林的工藝，兩種原料對濕敏感，其特征 在于該工藝采取干法制粒。
5. 如權利要求2所述的硫酸氫氯吡格雷阿司匹林的工藝，其特征在于采取醇水溶劑進 行包衣。
【文檔編號】A61P9/10GK104367582SQ201410219638
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年5月20日 優先權日:2014年5月20日
【發明者】徐彬彬, 鄒巧根 申請人:南京海納醫藥科技有限公司