鹽酸美金剛緩釋藥丸及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種鹽酸美金剛緩釋藥丸及其制備方法。該膠囊內填充物為鹽酸美金剛緩釋小丸，所述鹽酸美金剛緩釋小丸從里至外依次包括空白丸芯、含鹽酸美金剛的主藥層、隔離包衣層和緩釋包衣層。本發明穩定性好、無突釋現象，確保藥物持續、均勻緩慢地釋放藥物，提高了產口的療效。
【專利說明】鹽酸美金剛緩釋藥丸及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種鹽酸美金剛緩釋藥丸及其制備方法，屬于制藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]隨著世界人口老齡化的不斷增長和人民生活水平的日益提高，人均壽命也隨著延長，2002年，全世界60歲以上的老年人占世界人口總數的20%，到2050年，老年人數量預計將達到世界總人口的21%。隨著世界人口老齡化，老年癡呆已成為人類健康的首要問題，發病率隨著人口老齡化的進展呈逐年上升的趨勢。目前全世界患病人數已超過1800萬，我國患病人數約有600萬,是世界上患病人數最多的國家。鹽酸美金剛(Memantine HCl)用于中度至重度的阿爾茨海默型癡呆的治療。阿爾茨海默癥(AD)是一種腦細胞(神經元)惡化的不可逆進行性紊亂，其導致認知功能、主要記憶、判斷和推理，運動協調性和圖形識別的喪失。在該疾病的晚期，所有的記憶和智力功能都可能喪失。患有阿爾茨海默癥的人在記憶、判斷和思考方面存在問題，從而使其難以工作或參與日常生活。它和老年性癡呆，即與老齡有關的智力退化(智能喪失)有關聯。老年性癡呆被定義為兩種主要類型:由廣義的萎縮癥引起的阿爾茨海默型和由血管問題引起的，主要是中風等。在80歲以上的人中，20%患有阿爾茨海默癥。盡管有能改善癥狀的藥物，但阿爾茨海默癥目前不能被治愈。美金剛目前在歐洲被批準用于中重度到重度AD的治療，并且在美國被用于中度到重度AD的治療。另外，與接受安慰劑的AD患者相比，當對接受藥物多奈哌齊的治療中到重度AD患者給予美金剛時，產生了對AD癥狀意想不到的更大的緩解。該結果在輕微到中度AD患者中沒有顯示，其中包括給予美金剛和其它被批準用于AD治療的藥用化合物的聯合治療與使用的對照化合物相比沒 有產生任何優勢。W02005/06790B描述了一種治療輕微到重度阿爾茨海默癥(AD)的方法，包括對需要的受試者給予有效量的美金剛或者其藥學上可接受的鹽。該方法針對由未接受過治療的受試者(naive subject),和先前曾經接受過其它被批準用于AD治療的藥用化合物的治療、但在開始美金剛給藥之前中止AChEI (乙酰膽堿酯酶抑制藥)治療不遲于一天的受試者組成的組。W02006/009769描述了一種劑型在給藥后約4小時到約24小時內能維持美金剛釋放速率的可藥用的聚合物基質載體。然而，依賴于眾多工藝變量的聚合物基質形成機理會直接影響藥物釋放特性是本領域眾所周知的。這在美金剛組合物中尤為困難，因為美金剛藥物溶于水且具有高滲透性，所以基質形成中的任何變化都很有可能導致藥物釋放和吸收上的變化。
[0003]CN101677960描述了一種美金剛的延長釋放的藥物組合物，采用脂質物質或和非脂質物質一起作為控制藥物釋放的物質。脂質物質作為基質控制藥物釋放，非脂質物質作為包衣控制藥物釋放。然而，脂質物質可以起到延長，阻止水溶性藥物鹽酸美金剛的釋放，但對藥物釋放速度的控制上易受較多因素的影響，如易受藥物組合物體積大小，表面積以及食物的影響。如用脂質物質加上包衣雙重因素來調節釋放，兩個可變因素在某種程度上更難控制藥物釋放達到理想的釋放曲線。眾所周知，脂質物質可壓性較差，如果在配方中用量較大，對最終組合物的壓制成形來說也是個問題。如果采用即刻釋放片，使用每日兩次的美金剛給藥方案，這可能是不受患者歡迎的，因為患者的順應性隨著服藥的頻率增加而降低。而且，因為更快的吸收速率，給予即刻釋放片可能導致更大頻率的不良事件。因此，對于含美金剛或美金剛的藥學上可接受的鹽的每日一次的緩釋制劑是關注的問題。專利CN1968684保護了一種包含美金剛的調釋制劑，主要保護一種采用HPMC為骨架緩釋材料的美金剛的口服緩釋片劑。緩釋片雖然能夠達到平穩血藥濃度的作用，但是緩釋片也存在突釋風險，有一定的安全隱患。
[0004]CN103181914保護了一種鹽酸美金剛緩釋膠囊，主要保護了膠囊內填充物為鹽酸美金剛緩釋微丸，緩釋微丸由含鹽酸美金剛的含藥小丸與一層緩釋包衣組成。此專利雖然解決了緩釋片突釋的風險，但是該膠囊在長期儲藏的過程中，易受到潮濕環境的影響，由于鹽酸美金剛是極易溶于水的物質，存在含藥層往緩釋層遷移的風險，從而同樣有突釋的風險。
[0005]專利CN103417491保護了鹽酸美金剛緩釋微丸制劑，主要保護了空白丸芯和包裹在外層的鹽酸美金剛藥物緩釋復合層的工藝，但是該工藝與專利CN103181914同樣存在突釋風險。
【發明內容】
[0006]本發明的目的在于，提供一種鹽酸美金剛緩釋藥丸及其制備方法。本發明穩定性好、無突釋現象，確保藥物持續、均勻緩慢地釋放藥物，提高了產口的療效。
[0007]為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案如下:一種鹽酸美金剛緩釋藥丸，鹽酸美金剛緩釋藥丸從里 至外依次包括包含鹽酸美金剛的含藥小丸、隔離包衣層和緩釋包衣層。
[0008]上述的鹽酸美金剛緩釋藥丸中，所述的隔離包衣層按重量份包括隔離包衣材料70-95份、滑石粉5-30份；所述的隔離包衣材料為吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、Eudragit RL100、EudragitRS100、EudragitRL 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit NE30D、Aquacoat ECD> Surelease 或Kollicoat RS30D。
[0009]前述的鹽酸美金剛緩釋藥丸中，所述的隔離包衣材料為羥丙甲基纖維素。
[0010]前述的鹽酸美金剛緩釋藥丸中，所述的隔離層的質量為含藥小丸質量的3% -20%。
[0011]前述的鹽酸美金剛緩釋藥丸中，所述的含藥小丸包括空白丸芯，在空白丸芯的外面設有含鹽酸美金剛的主藥層。
[0012]前述的鹽酸美金剛緩釋藥丸中，所述的主藥層按重量份包括鹽酸美金剛20-50份、粘合劑7-15份、稀釋劑30-50份和抗粘劑5-15份；所述的緩釋包衣層按重量份包括緩釋包衣材料70-85份、聚乙二醇10-30份和檸檬酸三乙酯0-5份；所述的緩釋包衣材料乙基纖維素、醋酸纖維素、Eudragit RL100、Eudragit RS100、Eudragit RL 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit NE30D、Aquacoat ECD、Surelease 或 Kollicoat RS30D 中一種或者多種。
[0013]前述的鹽酸美金剛緩釋藥丸中，所述的粘合劑為吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素或乙基纖維素；所述的稀釋劑為甘露醇、聚乙二醇、蔗糖、乳糖或酒石酸；所述的抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸或單硬脂酸甘油酯；所述的溶劑為乙醇、水、丙酮、甲醇、異丙醇的一種或多種組合而成。
[0014]前述的鹽酸美金剛緩釋藥丸中，所述的粘合劑為羥丙甲基纖維素；所述的稀釋劑為甘露醇；所述的抗粘劑為滑石粉。
[0015]前述的鹽酸美金剛緩釋藥丸的制備方法，其特征在于:包括以下步驟；
[0016](I)取羥丙甲纖維素溶于溶劑配制成溶液A ;將聚乙二醇和鹽酸美金剛溶于溶劑配制成溶液B ;將溶液A加入到溶液B中，再加入滑石粉攪拌，得到含藥包衣液；
[0017](2)將含藥包衣液對空白丸芯進行包衣，干燥后制得含鹽酸美金剛的主藥層小丸；
[0018](3)取羥丙甲纖維素溶于溶劑配制成溶液C，將滑石粉加入溶液C攪拌，得到隔離包衣液；
[0019](4)將隔 離包衣液對主藥層小丸進行包衣，干燥后制得隔離層小丸；
[0020](5)取檸檬酸三乙酯和聚乙二醇溶于溶劑配制成溶液D，將乙基纖維素加入溶液D攪拌，得到緩釋包衣液；
[0021](6)將緩釋包衣液對隔離層小丸進行包衣，干燥后得到鹽酸美金剛緩釋藥丸。
[0022]上述的鹽酸美金剛緩釋藥丸的制備方法中，具體包括以下步驟；
[0023](I)、主藥層小丸的制備；
[0024]a、取羥丙甲纖維素加入裝有80°C~90°C純化水的容器，攪拌使分散，再加入純化水，邊加邊攪拌，得A品；
[0025]b、將聚乙二醇和鹽酸美金剛置容器中，加入純化水溶解，得B品；
[0026]C、將A品加入B品中，攪拌均勻，然后邊攪拌邊加入滑石粉，使滑石粉分散均勻，過80目篩，得到含藥包衣液；
[0027]d、將空白丸芯用手工加料方式加入流化床的物料筒內，開始加熱，至物料溫度保持在35°C以上時，開啟霧化壓力，調整空白丸芯的流化狀態，使用蠕動泵將含藥包衣液向空白丸芯噴液；
[0028]e、將含藥包衣液完全噴完，控制物料溫度在36°C~40°C之間，再干燥約5_10分鐘，得到含鹽酸美金剛的主藥層小丸；
[0029](2)、隔離層小丸的制備；
[0030]a、取羥丙甲纖維素加入裝有80°C~90°C純化水的容器，攪拌使分散，放冷，邊冷加邊攪拌，得C品；
[0031]b、將滑石粉放入C品中攪拌，過80目篩，維持攪拌器輕微攪拌，得隔離包衣液；
[0032]C、將主藥層小丸用手工加料方式加入流化床的物料筒內，開始加熱，至物料溫度保持在35°C以上時，開啟霧化壓力，調整主藥層小丸的流化狀態，使用蠕動泵將隔離包衣液向主藥層小丸噴液；
[0033]d、將隔離包衣液完全噴完，控制物料溫度在36°C~40°C之間，再干燥約5_10分鐘，得到隔離層小丸；
[0034](3)、鹽酸美金剛緩釋藥丸的制備；
[0035]a、稱取檸檬酸三乙酯和聚乙二醇加入裝有乙醇的容器中，攪拌使溶解，再加入純化水，得D品；
[0036]b、將乙基纖維素慢慢放入D品中攪拌，過80目篩，維持攪拌器輕微攪拌，得到緩釋包衣液；
[0037]C、將隔離層小丸用手工加料方式加入流化床的物料筒內，開始加熱，至物料溫度保持在35°C以上時，開啟霧化壓力，調整隔離層小丸的流化狀態，使用蠕動泵將緩釋包衣液向隔離層小丸噴液；
[0038]d、將緩釋包衣液完全噴完，控制物料溫度在36°C~40°C之間，再干燥約5-10分鐘，得到鹽酸美金剛緩釋藥丸。
[0039]與現有技術相比，本發明在包含鹽酸美金剛的含藥小丸和緩釋包衣層之間增加了一層隔離包衣層，解決了在高濕環境下鹽酸美金剛藥物易突釋的問題，提高了產品的穩定性，保證了產品的療效。進一步地， 申請人:還對各層的組份、配比以及制備工藝(包括工藝步驟及各步驟的參數)作了進一步限定，眾因素協同作用，最低程度地降低了藥物突釋風險，使得產品的穩定性達到最佳。本發明還具有體積小，藥物服用時不易受食物的影響，生產方法簡單易行，宜于工業化生產，有較大的應用價值。
【具體實施方式】
[0040]下面結合實施例對本發明作進一步的說明。
[0041]實施例1:為研究隔離層在高濕條件下對緩釋膠囊溶出的影響，制備兩種小丸、SP無隔離層(或稱隔離包衣層)含藥小丸A和有隔離層含藥小丸B，后灌入膠囊中成對應緩釋膠囊A和緩釋膠囊B，同時在放入相對濕度92.5%的密閉容器中，考察5、10天溶出結果。
[0042]一、緩釋膠囊A的制備
[0043](I)鹽酸美金剛的含藥小丸制備:
【權利要求】
1.鹽酸美金剛緩釋藥丸，其特征在于:鹽酸美金剛緩釋藥丸從里至外依次包括包含鹽酸美金剛的含藥小丸、隔離包衣層和緩釋包衣層。
2.根據權利要求1所述的鹽酸美金剛緩釋藥丸，其特征在于:所述的隔離包衣層按重量份包括隔離包衣材料70-95份、滑石粉5-30份；所述的隔離包衣材料為吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、EudragitRL100、Eudragit RS100、Eudragit RL 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit NE30D>AquacoatECD>Surelease 或 Kollicoat RS30D。
3.根據權利要求2所述的鹽酸美金剛緩釋藥丸，其特征在于:所述的隔離包衣材料為羥丙甲基纖維素。
4.根據權利要求2或3所述的鹽酸美金剛緩釋藥丸，其特征在于:所述的隔離層的質量為含藥小丸質量的3^-20?^
5.根據權利要求1至4任一項所述的鹽酸美金剛緩釋藥丸，其特征在于:所述的含藥小丸包括空白丸芯，在空白丸芯的外面設有含鹽酸美金剛的主藥層。
6.根據權利要求5所述的鹽酸美金剛緩釋藥丸，其特征在于:所述的主藥層按重量份包括鹽酸美金剛20-50份、粘合劑7-15份、稀釋劑30-50份和抗粘劑5_15份；所述的緩釋包衣層按重量 份包括緩釋包衣材料70-85份、聚乙二醇10-30份和檸檬酸三乙酯0-5份；所述的緩釋包衣材料乙基纖維素、醋酸纖維素、Eudragit RL100、Eudragit RS100、Eudragit RL30D> Eudragit RS 30D> Eudragit NE30D> AquacoatECD> Surelease 或 Kollicoat RS30D 中一種或者多種。
7.根據權利要求6所述的鹽酸美金剛緩釋藥丸，其特征在于:所述的粘合劑為吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素或乙基纖維素；所述的稀釋劑為甘露醇、聚乙二醇、蔗糖、乳糖或酒石酸；所述的抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸或單硬脂酸甘油酯；所述的溶劑為乙醇、水、丙酮、甲醇、異丙醇的一種或多種組合而成。
8.根據權利要求7所述的鹽酸美金剛緩釋藥丸，其特征在于:所述的粘合劑為羥丙甲基纖維素；所述的稀釋劑為甘露醇；所述的抗粘劑為滑石粉。
9.根據權利要求1至8任一項所述的鹽酸美金剛緩釋藥丸的制備方法，其特征在于:包括以下步驟； (1)取羥丙甲纖維素溶于溶劑配制成溶液A;將聚乙二醇和鹽酸美金剛溶于溶劑配制成溶液B ;將溶液A加入到溶液B中，再加入滑石粉攪拌，得到含藥包衣液； (2)將含藥包衣液對空白丸芯進行包衣，干燥后制得含鹽酸美金剛的主藥層小丸； (3)取羥丙甲纖維素溶于溶劑配制成溶液C，將滑石粉加入溶液C攪拌，得到隔離包衣液； (4)將隔離包衣液對主藥層小丸進行包衣，干燥后制得隔離層小丸； (5)取檸檬酸三乙酯和聚乙二醇溶于溶劑配制成溶液D，將乙基纖維素加入溶液D攪拌，得到緩釋包衣液； (6)將緩釋包衣液對隔離層小丸進行包衣，干燥后得到鹽酸美金剛緩釋藥丸。
10.根據權利要求9所述的鹽酸美金剛緩釋藥丸的制備方法，其特征在于:具體包括以下步驟； (I)、主藥層小丸的制備；a、取羥丙甲纖維素加入裝有80°C~90°C純化水的容器，攪拌使分散，再加入純化水，邊加邊攪拌，得A品； b、將聚乙二醇和鹽酸美金剛置容器中，加入純化水溶解，得B品； C、將A品加入B品中，攪拌均勻，然后邊攪拌邊加入滑石粉，使滑石粉分散均勻，過80目篩，得到含藥包衣液； d、將空白丸芯用手工加料方式加入流化床的物料筒內，開始加熱，至物料溫度保持在35°C以上時，開啟霧化壓力，調整空白丸芯的流化狀態，使用蠕動泵將含藥包衣液向空白丸芯噴液； e、將含藥包衣液完全噴完，控制物料溫度在36°C~40°C之間，再干燥約5_10分鐘，得到含鹽酸美金剛的主藥層小丸； (2)、隔離層小丸的制備； a、取羥丙甲纖維素加入裝有80°C~90°C純化水的容器，攪拌使分散，放冷，邊冷加邊攪拌，得C品； b、將滑石粉放入C品中攪拌，過80目篩，維持攪拌器輕微攪拌，得隔離包衣液； C、將主藥層小丸用手工加料方式加入流化床的物料筒內，開始加熱，至物料溫度保持在35°C以上時，開啟霧化壓力，調整主藥層小丸的流化狀態，使用蠕動泵將隔離包衣液向主藥層小丸噴液； d、將隔離包衣液完全噴完，控制物料溫度在36°C~40°C之間，再干燥約5-10分鐘，得到隔離層小丸； (3)、鹽酸美金剛緩釋藥丸的制備； a、稱取檸檬酸三乙酯和聚乙二醇加入裝有乙醇的容器中，攪拌使溶解，再加入純化水，得D品； b、將乙基纖維素慢慢放入D品中攪拌，過80目篩，維持攪拌器輕微攪拌，得到緩釋包衣液； C、將隔離層小丸用手工加料方式加入流化床的物料筒內，開始加熱，至物料溫度保持在35°C以上時，開啟霧化壓力，調整隔離層小丸的流化狀態，使用蠕動泵將緩釋包衣液向隔尚層小丸嗔液； d、將緩釋包衣液完全噴完，控制物料溫度在36°C~40°C之間，再干燥約5-10分鐘，得到鹽酸美金剛緩釋藥丸。
【文檔編號】A61P25/28GK104013592SQ201410254808
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月10日 優先權日:2014年6月10日
【發明者】潘裕生, 胡葉青, 張利鋒, 俞悅, 喻穎利, 徐子金 申請人:浙江京新藥業股份有限公司