一種具有解熱作用的藥物組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明提供了一種具有解熱作用的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑：柴胡揮發油1-2份、柴胡提取物總皂苷1-2份、黃芩提取物8-12份。本發明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發明藥物充分提高柴芩的藥效，降低柴胡的毒性，分別提取柴胡的揮發油、柴胡的總皂苷和黃芩的黃芩苷，最終制備成在一定劑量下無毒并且高效，具有靶向作用的乳劑，實驗研究證實該乳劑安全并能提高藥效。
【專利說明】一種具有解熱作用的藥物組合物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種具有解熱作用的藥物組合物。
【背景技術】
[0002]目前中獸藥分類中具有解熱作用的中藥有清熱解毒藥、清熱涼血藥、清熱燥濕藥和部分解表藥，根據藥性的不同，其中又以清熱解毒藥的解熱作用較好。但是大多數藥材均需成方使用，單味藥材的效果不能達到理想效果。
[0003]柴胡在中國醫學主要用于有和解表里，疏肝，升陽之功效。用于感冒發熱、寒熱往來、瘧疾、肝郁氣滯、胸肋脹痛、脫肛、子宮脫垂、月經不調。現代研究表明，柴胡皂苷和柴胡揮發油既是柴胡的活性成分又是其主要毒性成分。柴胡皂苷理作用主要表現在具有解熱、鎮痛、鎮咳、降血脂、護肝、抗炎、抗病毒、抗癌、解毒等作用；柴胡揮發油則主要是解熱和抗炎作用。柴胡皂苷亦有溶血作用，其溶血強度為柴胡皂苷d>柴胡皂苷a>柴胡皂苷h，>柴胡皂苷b>柴胡皂苷C。柴胡的揮發油毒性較大，其毒性成分是柴胡毒素和乙酰柴胡毒素。黃芩和柴胡是中醫學上常用的藥對，黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效，近年運用新技術探索黃芩的活性成分，現已證實黃芩主要成分黃芩苷具有如下藥理作用:抗氧比、抗致癌作用、抗病毒和抗菌作用。目前獸醫臨床使用的柴胡注射液主要是使用水蒸氣蒸餾法得到的柴胡揮發油，而對另外的柴胡皂苷類成分關注較少。
[0004]申請號:200510104218.2，發明名稱:柴胡和黃芩苷的藥物組合物及其制備方法和用途；摘要:本發明屬于醫藥【技術領域】，公開了一種用于抗菌、抗病毒以及解熱鎮痛的藥物組合物及其制備方法和用途，該組合物由柴胡和黃芩苷制成，其重量比為:柴胡500?8000份、黃芩苷60?1000份。該組合物還可以由柴胡揮發油和黃芩苷制成，其重量比為:1: 15?500，可制成各種藥學上可接受的劑型；該組合物具有協同增效作用，穩定性好，比單用同劑量的柴胡或黃芩苷的效果大大提高。申請號:200610020397.6，發明名稱；具有抗病毒和解熱作用的藥物組合物及其制備方法，具有抗病毒和解熱作用的藥物組合物及其制備方法。該藥物以莪術油和至少含有柴胡揮發油的柴胡提取物成分為基本有效藥用成分，與藥物中可以接受的輔助添加成分共同組成，以其相應提取原料生藥重量份計的有效藥用成分比例是莪術/柴胡為1/0.5?20。在此基礎上還可以添加黃芩苷作用有效藥物成分。
【發明內容】
[0005]本發明的技術方案是提供了一種新的具有解熱作用的藥物組合物。本發明的另一技術方案是提供了該藥物組合物的制備方法和用途。
[0006]本發明提供了一種具有解熱作用的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑:
[0007]柴胡揮發油1-2份、柴胡總皂苷提取物1-2份、黃芩苷提取物8-12份。
[0008]進一步優選地，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑:
[0009]柴胡揮發油I份、柴胡總皂苷提取物1.5份、黃芩苷提取物8.5份。
[0010]本發明藥物組合物是由柴胡揮發油、柴胡總皂苷提取物、黃芩苷提取物為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
[0011]其中，所述的制劑是片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、口服液、乳劑。
[0012]本發明還提供了一種制備所述的藥物組合物的方法，其特征在于:它包括如下步驟:
[0013]a、取柴胡飲片，粉碎，浸泡，水蒸氣蒸餾，收集揮發油，殘渣備用；
[0014]b、將a步驟的柴胡殘渣或柴胡藥材，干燥，與黃芩藥材混合，粉碎成粗粉，再進冷凍超微粉碎，得超微粉；
[0015]C、將b步驟的超微粉加入乙醇，調至堿性，加熱回流提取，合并提取液，趁熱過濾，合并濾液，濃縮得浸膏；將浸膏加水分散，調至堿性，加入乙醇沉淀，靜置，過濾，濾液減壓濃縮干燥得柴胡皂苷和黃芩苷提取物；
[0016]d、取c步驟的柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加入a步驟的柴胡揮發油，以及藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學上常用的制劑。
[0017]其中，b步驟所述的柴胡、黃芩的重量配比為:1-2:1-2。
[0018]進一步優選地，b步驟所述的柴胡、黃芩的重量配比為:1:2。
[0019]其中，所述的制劑是乳劑，d步驟具體為:取柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加水分散后用氫氧化鈉調節pH使其溶解,加水、苯甲酸鈉、甜菊素、吐溫80、柴胡揮發油混合均勻，定容，加入膠體磨中研磨，分裝、即得乳劑。
[0020]本發明還提供了所述的藥物組合物在制備具有解熱作用的中藥或獸藥中的用途。
[0021]本發明提供了所述的藥物組合物在制備治療病毒性肝炎或藥物肝損傷的藥物中的用途。其中，所述的藥物是動物病毒性肝炎；藥物性肝損傷的藥物。
[0022]本發明藥物乳劑是兩種互不混溶的液體組成的非均相分散體系，由于乳劑作為載體對藥物具有緩釋、靶向、定位和穩定等作用以及降低毒性的獨特優點，并具有使用方便、穩定性好和生物利用度高的特點。本發明藥物原料中包含了解熱效果較好的柴胡揮發油，同時關注了柴胡的主要成分柴胡皂苷的提取，另外配伍清熱解毒的黃芩，使藥物達到最好的效果和最有效的利用。
[0023]本發明藥物充分提高柴芩的藥效，降低柴胡的毒性，分別提取柴胡的揮發油、柴胡的總皂苷和黃芩的黃芩苷，最終制備成在一定劑量下無毒并且高效，具有靶向作用的乳劑，實驗研究證實該乳劑安全并能提高藥效。
【具體實施方式】
[0024]實施例1本發明藥物乳劑的制備
[0025]I處方工藝
[0026]中藥材:柴胡(為傘形科植物Bupleurum Chinese DC的干燥根)、黃岑(為唇形科植物黃岑Scutellaria baicalensis Georg1.的干燥根)，購自于巴中科倫醫藥貿易有限公司，經鑒定符合獸藥典2010版相關規定。稱取柴胡飲片500g，粉碎后，加6倍量水，浸泡過夜后，水蒸氣蒸餾，收集揮發油，密封保存備用。另取干燥后的柴胡藥材10g與黃芩藥材10g混合，粗粉后，進行冷凍超微粉碎，使用YQ100實驗室專用小型氣流粉碎機超微粉碎機(上海賽山粉體機械制造有限公司)。取適量黃芩和柴胡的超微粉加8倍量70%乙醇，使用碳酸氫鈉調節PH為8，于80°C加熱回流提取2次，每次60min，合并提取液，趁熱過濾，合并濾液，濃縮得浸膏，將浸膏用適量的水分散，加氫氧化鈉調節PH為8，使其溶解完全，力口入三倍量90%的乙醇，靜置3h，過濾，減壓濃縮干燥即得柴胡皂苷和黃芩苷提取物10g。取柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加水分散后用氫氧化鈉調節PH為8溶解后，加水至約40ml，然后分別加入0.15g苯甲酸鈉、0.5g甜菊素、Iml吐溫80、lml柴胡揮發油混合均勻后,定容至全量100ml，加入膠體磨中研磨5min，分裝、即得本發明藥物乳劑。
[0027]實施例2本發明藥物乳劑的制備
[0028]I處方工藝
[0029]中藥材:柴胡(為傘形科植物Bupleurum Chinese DC的干燥根)、黃岑(為唇形科植物黃岑Scutellaria baicalensis Georg1.的干燥根)，購自于巴中科倫醫藥貿易有限公司，經鑒定符合獸藥典2010版相關規定。稱取柴胡飲片500g，粉碎后，加6倍量水，浸泡過夜后，水蒸氣蒸餾，收集揮發油，密封保存備用。另取干燥后的柴胡藥材133.3g與黃芩藥材66.6g混合，粗粉后，進行冷凍超微粉碎，使用YQ100實驗室專用小型氣流粉碎機超微粉碎機(上海賽山粉體機械制造有限公司)。取適量黃芩和柴胡的超微粉加8倍量70%乙醇，使用碳酸氫鈉調節PH為8，于80°C加熱回流提取2次，每次60min，合并提取液，趁熱過濾，合并濾液，濃縮得浸膏，將浸膏用適量的水分散，加氫氧化鈉調節PH為8，使其溶解完全，力口入三倍量90 %的乙醇，靜置3h，過濾，減壓濃縮干燥即得柴胡皂苷和黃芩苷提取物Sg。取柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加水分散后用氫氧化鈉調節PH為8溶解后，加水至約40ml，然后分別加入0.15g苯甲酸鈉、0.5g甜菊素、Iml吐溫80、lml柴胡揮發油混合均勻后,定容至全量，加入膠體磨中研磨5min，分裝、即得本發明藥物乳劑。
[0030]實施例3本發明藥物乳劑的制備
[0031]I處方工藝
[0032]中藥材:柴胡(為傘形科植物Bupleurum Chinese DC的干燥根)、黃岑(為唇形科植物黃岑Scutellaria baicalensis Georg1.的干燥根)，購自于巴中科倫醫藥貿易有限公司，經鑒定符合獸藥典2010版相關規定。稱取柴胡飲片500g，粉碎后，加6倍量水，浸泡過夜后，水蒸氣蒸餾，收集揮發油，密封保存備用。另取干燥后的柴胡藥材66.6g與黃芩藥材133.3g，粗粉后，進行冷凍超微粉碎，使用YQ100實驗室專用小型氣流粉碎機超微粉碎機(上海賽山粉體機械制造有限公司)。取適量黃芩和柴胡的超微粉加8倍量70%乙醇，使用碳酸氫鈉調節PH為8，于80°C加熱回流提取2次，每次60min，合并提取液，趁熱過濾，合并濾液，濃縮得浸膏，將浸膏用適量的水分散，加氫氧化鈉調節PH為8，使其溶解完全，力口入三倍量90%的乙醇，靜置3h，過濾，減壓濃縮干燥即得柴胡皂苷和黃芩苷提取物12g。取柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加水分散后用氫氧化鈉調節PH為8溶解后，加水至約40ml，然后分別加入0.15g苯甲酸鈉、0.5g甜菊素、Iml吐溫80、Iml柴胡揮發油混合均勻后,定容至全量，加入膠體磨中研磨5min，分裝、即得本發明藥物乳劑。
[0033]實施例4本發明藥物乳劑的制備
[0034]I處方工藝
[0035]中藥材:柴胡(為傘形科植物Bupleurum Chinese DC的干燥根)、黃岑(為唇形科植物黃岑Scutellaria baicalensis Georg1.的干燥根)，購自于巴中科倫醫藥貿易有限公司，經鑒定符合獸藥典2010版相關規定。稱取柴胡飲片500g，粉碎后，加6倍量水，浸泡過夜后，水蒸氣蒸餾，收集揮發油，密封保存備用。另取干燥后的柴胡藥材10g與黃芩藥材10g混合，粗粉后，進行冷凍超微粉碎，使用YQ100實驗室專用小型氣流粉碎機超微粉碎機(上海賽山粉體機械制造有限公司)。取適量黃芩和柴胡的超微粉加8倍量70%乙醇，使用碳酸氫鈉調節PH為8，于80°C加熱回流提取2次，每次60min，合并提取液，趁熱過濾，合并濾液，濃縮得浸膏，將浸膏用適量的水分散，加氫氧化鈉調節PH為8，使其溶解完全，力口入三倍量90%的乙醇，靜置3h，過濾，減壓濃縮干燥即得柴胡皂苷和黃芩苷提取物10g。取柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加水分散后用氫氧化鈉調節PH為8溶解后，加水至約40ml，然后分別加入0.15g苯甲酸鈉、0.5g甜菊素、Iml吐溫80、2ml柴胡揮發油混合均勻后,定容至全量100ml，加入膠體磨中研磨5min，分裝、即得本發明藥物乳劑。
[0036]以下通過藥效學試驗證明本發明的有益效果。
[0037]試驗例I本發明藥物藥理作用實驗
[0038]對乙酰氨基酚為獸醫臨床解熱的常用藥物，但是當對乙酰氨基酚劑量過大時，其代謝過程中產生的大量N-乙酰-對苯醌亞胺(NAPQI)超過了谷胱甘肽(GSH)的解毒能力，于是未被清除的NAPQI與生物大分子共價結合，導致蛋白質巰基被氧化和芳基化而影響他們的功能。此外，對乙酰氨基酚在肝內代謝過程中產生自由基可引起肝細胞膜脂質過氧化，并可通過破壞鈣穩態而產生細胞毒性。因此使用對乙酰氨基酚肝損傷模型來評價本發明藥物乳劑的藥效
[0039]2.1實驗方法
[0040]小鼠正常飼養適應一周后，120只小鼠，雌雄各半，隨機分為6組，每組20只。分別為正常組、模型組、市售柴芩清肝膠囊組、本發明藥物乳劑1:2組(實施例3制備)、本發明藥物乳劑1:1組(實施例1制備)、本發明藥物乳劑2:1組(實施例2制備)(其中，柴胡、黃芩藥材比分別為:1:2，1:1，2:1)。分組后，本發明藥物乳劑按照0.lml/10g.W給藥，連續給藥一周，柴芩清肝膠囊按說明書給藥。將對乙酰氨基酚(對乙酰氨基酚:廣東環球制藥有限公司)溶于40度無菌生理鹽水，于末次給藥后，一次性腹腔注射對乙酰氨基酚500mg/kg。24h取血清，用試劑盒分別測定血清ALT，AST活力，并取肝臟組織勻漿測定抗氧化指標。剖腹切取新鮮肝臟約0.1g,精密稱定，剪碎后加入9倍生理鹽水在冰浴中勻漿，勻漿液3000轉/分鐘，離心30分鐘，上清液即為肝勻漿制品。其中，乳劑藥物使用前搖勻。按試劑盒(丙氨酸氨基轉移酶(GPT/ALT)試劑盒、門冬氨酸氨基轉移酶(G0T/AST)試劑盒、堿性磷酸酶(AKP/ALP)試劑盒、超氧化物歧化酶(S0D)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)，均購南京建成生物工程研究所)的方法測定血清中ALT、AST、ALP酶活力和肝臟組織勻漿中SOD、GSH-PX, MDA 含量(B10-RAD680 酶標儀)。
[0041]試驗數據處理和分析采用SPSS(19.0)中的一般線性模式(General LinearModels Procedure)方差分析,差異顯著時米用Duncan氏方法對各組間平均數進行多重比較，Ρ〈0.05表不差異顯著，結果以X土SD表不。
[0042]2.2 結果
[0043]2.2.1本發明藥物乳劑對肝酶的影響
[0044]從實驗結果表I看，模型組ALT、AST、ALP量顯著高于正常組(p〈0.05)，說明肝損傷模型制作成功。藥物本發明藥物乳劑組ALT、AST、ALP量均顯著低于模型組(p〈0.05)，說明柴芩保肝效果明顯，而且柴芩比例1:1效果較佳，效果優于柴芩清肝膠囊。
[0045]表1本發明藥物乳劑對肝酶的影響
[0046]
【權利要求】
1.一種具有解熱作用的藥物組合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑: 柴胡揮發油1-2份、柴胡提取物總皂苷1-2份、黃芩提取物8-12份。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑: 柴胡揮發油I份、柴胡提取物總皂苷1.5份、黃芩提取物8.5份。
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于:它是由柴胡揮發油、柴胡總皂苷提取物、黃芩苷提取物為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于:所述的制劑是片劑、顆粒劑、膠囊齊U、丸劑、口服液、乳劑。
5.一種制備權利要求1-4任意一項所述的藥物組合物的方法，其特征在于:它包括如下步驟: a、取柴胡飲片，粉碎，浸泡，水蒸氣蒸餾，收集揮發油，殘渣備用； b、將a步驟的柴胡殘渣或柴胡藥材，干燥，與黃芩藥材混合，粉碎成粗粉，再進行冷凍超微粉碎，得超微粉； C、將b步驟的超微粉加入乙醇，調至堿性，加熱回流提取，合并提取液，趁熱過濾，合并濾液，濃縮得浸膏；將浸膏加水分散，調至堿性，加入乙醇沉淀，靜置，過濾，濾液減壓濃縮干燥得柴胡皂苷和黃芩苷提取物； d、取c步驟的柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加入a步驟的柴胡揮發油，以及藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學上常用的制劑。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于:b步驟所述的柴胡、黃芩的重量配比為:1-2:1-2 ;優選地，所述的柴胡、黃芩的重量配比為:1:2。
7.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于:所述的制劑是乳劑，d步驟具體為:取柴胡皂苷和黃芩苷提取物，加水分散后用氫氧化鈉調節PH使其溶解，加水、苯甲酸鈉、甜菊素、吐溫80、柴胡揮發油混合均勻，定容，加入膠體磨中研磨，分裝、即得乳劑。
8.權利要求1-4任意一項所述的藥物組合物在制備具有解熱作用的中藥或中獸藥中的用途。
9.權利要求1-4任意一項所述的藥物組合物在制備治療病毒性肝炎或藥物肝損傷的藥物中的用途。
10.根據權利要求9所述的用途，其特征在于:所述的藥物是治療動物病毒性肝炎或/和藥物性肝損傷的藥物。
【文檔編號】A61P31/12GK104127491SQ201410367450
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年7月29日 優先權日:2014年7月29日
【發明者】唐華僑, 房春林, 吳學淵, 李超, 楊海涵, 丁曉剛 申請人:成都乾坤動物藥業有限公司