一種預防術后腸粘連的藥物組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種預防術后腸粘連的藥物組合物及其應用，該藥由活性成分和附加劑制備而成，所述的活性成分為大戟二烯醇。采用本發明的藥物可使患者腸功能快速恢復、提前進食，且該藥無不良反應。
【專利說明】一種預防術后腸粘連的藥物組合物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥【技術領域】，具體而言，涉及一種預防術后腸粘連的藥物組合物及 其應用。
【背景技術】
[0002] 術后粘連是外科手術后出現的腹盆腔壁層腹膜與臟層腹膜、臟層腹膜與臟層腹膜 之間的粘連。研究發現，外科手術后發生粘連的幾率高達90%，并誘發嚴重并發癥，包括腸 梗阻、腹痛和女性不孕癥等。術后腸粘連病人的癥狀可因粘連程度和部位而有所不同。輕者 可無任何癥狀，或偶爾在進食后出現輕度腹痛腹脹；重者可經常伴有腹痛腹脹、排氣不暢、 噯氣、打嗝、大便干燥等。正常的腸蠕動可將食物殘渣和氣體排出體外，而腸粘連病人因腸 管粘連變窄，腸內容物通過受阻，腸內的氣體和糞便不能順利排出，越積越多時，腸腔內的 壓力也就越來越大，病人感到腹脹加重，排便困難。
[0003] 甘遂（EuphorbiakansuiL.)為大戟科植物甘遂的干燥塊根，是我國傳統中藥， 歷代本草皆有收載，本品味苦性寒、具峻瀉之功、專于行水，故有"泄水圣藥"之譽稱，用于 治療重癥水腫，臌脹、胸水及晚期血吸蟲病引起的腹水，尤其長于瀉胸腹間水積漲滿的實 證，但應攻決為用，不可過服，中病即止。研究表明，甘遂中主要化學成分是二萜、四環三萜 類、甾體類和香豆素類化合物。四環三萜類化合物包括大戟酮（Euphorbon)、大戟二烯醇 (Euphadienol,a-Euphol)、a-大戟醇（a-Euphorbol，Euphorbadienol)、表大戟二烯醇 (20-Epi-Euphol,Tirucallol)。現有的藥理研究表明，大戟二烯醇能顯著抑制12-0-十四 (烷）酰大戟二萜醇-13-乙酸酯（TPA)誘導的小鼠皮膚癌，還具有降血壓的作用。
[0004] 通過檢索國內外文獻，目前尚沒有大戟二烯醇預防術后腸粘連的文獻報道。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種預防術后腸粘連的藥物組合物，可使患者腸功能快速 恢復、提前進食，且該藥無不良反應。
[0006] 本發明的目的是這樣實現的：
[0007] -種預防術后腸粘連的藥物組合物，由活性成分和附加劑制備而成，其中所述的 活性成分為大戟二烯醇。
[0008] 本發明所述預防術后腸粘連的藥物組合物，其為注射劑；所述的注射劑為注射液 或注射用凍干粉針劑。
[0009] 本發明提供的大戟二烯醇在用于治療術后腸功能恢復及預防腸粘連時，其給藥劑 量范圍是60?600mg/人/次，一天1?3次給藥。
[0010] 本發明人曾經過藥理研究發現，大戟二烯醇具有促進腸道動力的作用，其能夠明 顯促進腸道的蠕動，拮抗由于嗎啡等藥物所致的腸活動低下，縮短腸排空的時間，可用于改 善手術后腸功能活動低下。進一步地，發明人設計并實施了腸粘連的藥效學動物實驗，觀察 不同劑量的大戟二烯醇對大鼠腸粘連模型的影響。結果顯示，注射給予大戟二烯醇后，可明 顯減輕腸粘連程度，有利于腸功能的恢復，對降低腸粘連的發生具有重要的意義，可制備成 預防術后腸粘連的藥物或醫療器械。因此，本發明的另一個目的在于提供該化合物的制藥 用途，即：大戟二烯醇在制備預防術后腸粘連的藥物或醫療器械中的應用。
[0011] 與現有技術相比，本發明首次發現大戟二烯醇具有促進腸道蠕動、預防術后腸粘 連的生物活性，可制備成藥物或醫療器械用于術后腸粘連的預防。另外，由于大戟二烯醇作 為活性成分，其來源于天然植物，因此毒副作用小，更易于被患者接受。
【具體實施方式】
[0012] 以下是本發明的制備實施例和藥效實施例，對本發明做進一步的解釋，但本發明 的保護范圍并非局限于以下實施例。
[0013] 實施例一：大戟二烯醇的制備
[0014] 甘遂藥材5. 0kg，洗凈、干燥，粉碎過80目篩備用；將藥材粉末用95%乙醇，每次用 量25L，50°C溫浸，過濾，反復浸提至無色，合并濾液，減壓回收得干浸膏1. 0kg。將干浸膏， 與一倍量的硅藻土拌勻，用乙酸乙酯，每次2. 5L，反復萃取至無色，合并乙酸乙酯液，減壓干 燥，得大戟二烯醇粗提物。
[0015] 將大戟二烯醇粗提物，上硅膠層析柱，石油醚-乙酸乙酯（100:2)混合液洗脫，洗 脫150L收集洗脫液，TLC檢測，減壓濃縮至干，得大戟二烯醇粗品。
[0016] 將大戟二烯醇粗品90%乙腈溶解得其飽和溶液，13000r/min離心，吸取上清液 50ml，經反相高效液相制備柱分離，柱長度150mm，內徑30mm，流速40ml/min，90%乙腈-水 為洗脫體系，紫外檢測器205nm下監測，合理收集主要色譜峰，減壓回收，測定其純度為 99. 2%，外觀為白色粉末。
[0017] 實施例二：大戟二烯醇的制備
[0018] 甘遂藥材5. 0kg，洗凈、干燥，粉碎過120目篩備用；將藥材粉末用90 %乙醇，每次 用量50L，40°C溫浸，過濾，反復浸提至無色，合并濾液，減壓回收得干浸膏1.lkg。將干浸 膏，與一倍量的硅藻土拌勻，用乙酸乙酯，每次2. 5L，反復萃取至無色，合并乙酸乙酯液，減 壓干燥，得大戟二烯醇粗提物。
[0019] 將大戟二烯醇粗提物，上硅膠層析柱，石油醚-乙酸乙酯（100:2)混合液洗脫，洗 脫180L收集洗脫液，TLC檢測，減壓濃縮至干，得大戟二烯醇粗品。
[0020] 將大戟二烯醇粗品90%乙腈溶解得其飽和溶液，13000r/min離心，吸取上清液 70ml，經反相高效液相制備柱分離，柱長度150mm，內徑50mm，流速100ml/min，90 %乙腈-水 為洗脫體系，紫外檢測器205nm下監測，合理收集主要色譜峰，減壓回收，測定其純度為 99. 3%，外觀為白色粉末。
[0021] 另外，本發明人設計并實施了藥效學動物實驗，觀察不同劑量的大戟二烯醇對大 鼠腸粘連模型的影響。結果顯示，大戟二烯醇可明顯減輕腸粘連程度。具體試驗過程如下：
[0022] 清潔級SD大鼠，雄性，體質量180_220g。隨機取出12只作為正常對照組，其余大鼠 按Ellis法復制大鼠腸粘連模型：大鼠禁食不禁水12h，以3%戊巴比妥鈉按30mg/kg體重 腹腔注射麻醉。麻醉后將大鼠仰臥固定于手術板上，10%硫化鈉溶液腹部脫毛，經2%碘酊、 75 %酒精消毒皮膚，鋪無菌巾，于下腹部正中切口約2cm，提出盲腸，置于紗布上約5min，使 漿膜干燥，以解剖刀片輕刮整個盲腸漿膜10遍，造成輕度滲血，再滴一滴無水酒精于創面 上，然后以無齒鑷夾住盲腸系膜動脈約2min，造成暫時局部缺血。盲腸回納入腹腔原位后以 止血鉗夾傷相應腹壁，分兩層以1?〇號醫用縫線關腹。在傷口處滴加少量青霉素防止感 染。
[0023] 手術成功后將模型大鼠隨機分為如下四組：模型對照組、陽性對照組、大戟二烯醇 低、高劑量組，每組12只。正常對照組和模型組大鼠腹腔注射生理鹽水4mL/kg;陽性對照 組大鼠腹腔注射地塞米松磷酸鈉l〇mg/kg;大戟二烯醇低、高劑量組分別按2和6mg/kg腹 腔注射大戟二烯醇給藥。造模前給藥3d，從造模后第1天起，按給藥劑量繼續給藥1周，每 天1次。末次給藥后lh，處死全部大鼠，腹部取"U"形切口開腹，按如下標準進行粘連程度 分級評分：〇級，完全無粘連；I級，內臟間或內臟與腹壁間2條粘連帶；II級，內臟間或內 臟與腹壁間2條粘連帶；III級，多于2條粘連帶，而內臟未直接粘連到腹壁；IV級，內臟直接 粘連到腹壁，而不管粘連帶多少。經統計的試驗結果見表1。
[0024] 表1各組大鼠腸粘連情況比較
[0025]
【權利要求】
1. 一種預防術后腸粘連的藥物組合物，由活性成分和附加劑制備而成，其特征在于： 所述的活性成分為大戟二烯醇。
2. 根據權利要求1所述預防術后腸粘連的藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合 物為注射劑。
3. 根據權利要求2所述預防術后腸粘連的藥物組合物，其特征在于：所述的注射劑為 注射液或注射用凍干粉針劑。
4. 大戟二烯醇在制備預防術后腸粘連的藥物或醫療器械中的應用。
【文檔編號】A61P41/00GK104257664SQ201410396977
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年8月13日 優先權日:2014年8月13日
【發明者】殷德昌, 付青 申請人:青島市第三人民醫院