一種腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體及其用途
【專利摘要】本發明公開了一種腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體及其用途，該化合物具有如下通式：其中，R1可為常規基團或特殊功能基團,R2為Thr，Val,Ile或Ala中的任意一種氨基酸；R3為Ala,Val，Thr，或Asn中的任意一種氨基酸，R4為通過羥基或氨基連接的藥物基團，該藥物的通式為R4-H。本發明腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體使用能夠有效封閉被聯接藥物R4的毒性,然后只在腫瘤微環境中利用天冬酰胺肽鏈內切酶靶向激活,使最終藥物帶有了新的靶向、激活和代謝特性,增加了治療腫瘤的效果,并產生了新的腫瘤適應癥和對抗腫瘤轉移產生作用,產生了全新的結構和功能。
【專利說明】一種腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體及其用途
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，涉及一種抗腫瘤藥物化合物，具體地，一種腫瘤微環境 特異激活的小分子靶向偶聯體及其用途。
【背景技術】
[0002] 在腫瘤微環境中，腫瘤細胞表達分泌大量的天冬酰胺肽鏈內切酶。腫瘤相關巨噬 細胞（M2型）區別于單核細胞和炎癥型巨噬細胞（Ml型）確認標記也是天冬酰胺肽鏈內切 酶的表達。腫瘤分泌的細胞因子誘導單核細胞轉化為腫瘤相關巨噬細胞，腫瘤相關巨噬細 胞能夠刺激產生強烈的免疫抑制和直接幫助腫瘤細胞浸潤和轉移，同時腫瘤細胞轉移時 通常分泌大量的蛋白酶水解酶以降解細胞間質。因此，因此結合生物化學及藥效藥理學檢 測篩選，不斷合成新的化合物，篩選出利用天冬酰胺肽鏈內切酶可以激活，通過連接臂擴 展偶聯藥物，而又在血液中穩定的化學偶聯體，并同時具有靶向和激活的特征化合物。由 于化合物中的不同結構能夠封閉和改變藥物的特性，而腫瘤微環境特異激活的小分子靶 向能夠釋放藥物的封閉，所以整體偶聯體的靶向、激活、穩定、溶解性、代謝、毒性和藥效等 功能產生巨大影響。
[0003] 因此，需要提供一種能將作用藥物與功能化合物鏈接起來，變為靶向激活藥物的 偶聯體。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的為開發抗腫瘤藥物而創造新的具有激活功能等復雜功能的偶聯體， 提供一類能被天冬酰胺肽鏈內切酶高效特異性激活等復雜功能的偶聯體，該偶聯體的結 構可以用于抗腫瘤藥物中的一部分，能起到改變連接藥物的靶向、激活、穩定、溶解性、代 謝、毒性和藥效的特性。
[0005] 為達到上述目的，本發明提供了一種腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體， 該偶聯體具有如下通式：
[0006]
【權利要求】
1. 一種腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，該偶聯體具有如下通 式：
其中，R1可為常規基團或特殊功能基團，R2為Thr，Val，lie或Ala，中的任意一種氨 基酸；R3為Ala，Thr，Val或Asn中的任意一種氨基酸，R4為通過羥基或氨基連接的藥物基 團，該藥物的通式為R4-H。
2. 如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R1可 為常規基團或特殊功能基團，即R1選擇氫、甲基、聚乙二醇、琥珀酰、2-甲氧基乙氧基乙酰 基、6-馬來酰亞胺己酰、N-羥基氨基-1，8-辛二酸-1-單酰基中任意一種。
3. 如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R2選 擇Thr、R3選擇Ala，該藥物的通式為：
4. 如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R2選 擇Val、R3選擇Ala，該藥物的通式為
5. 如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R2選 擇lie、R3選擇Ala，該藥物的通式為
6. 如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R2選 擇Ala、R3選擇Ala，該藥物的通式為
7. 如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R4 是通過羥基連接的藥物基團，R4 = R5-0, R5與酰基結合形成偶聯體，該偶聯體的通式為： 該藥物的通式為R5-0H，該藥物選擇
喜樹堿、10-羥基喜樹堿、拓撲替康、氟脲苷、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、依托泊苷、氟達拉濱、依 托泊苷、卡培他濱、長春新堿、埃坡霉素 B中的任意一種。
8. 如權利要求7所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，該偶 聯體是以Ri-馬-馬-天冬酰胺酰基-對氨基苯甲醇為關鍵中間體制備；優選地，制備該偶聯 體的反應路線如下：
該路線是使得Ri-R^RB-天冬酰胺酰基-對氨基苯甲醇經氯甲酸對硝基苯酚酯或三光 氣活化反應生成活性碳酸酯或氯甲酸酯后，再與含有醇羥基的藥物R5-OH反應，生成偶聯 體碳酸二酯產物。
9. 如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R4是 通過氨基連接藥物的基團，R4 = R6-NH，R6與酰基結合形成偶聯體，該偶聯體的通式為：
該藥物的通式為R6_NH2，該藥物選擇 ? 柔紅霉素、表阿霉素、甲氨蝶呤、氟達拉濱、吉西他濱、阿糖胞苷、美法侖、尼莫司汀、米托蒽 醌中的任意一種。
10. 如權利要求9所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，該偶 聯體是以Ri-馬-馬-天冬酰胺酰基-對氨基苯甲醇為關鍵中間體制備；優選地，制備該偶聯 體的反應路線如下：
該路線是使得Ri-R^RB-天冬酰胺酰基-對氨基苯甲醇經氯甲酸對硝基苯酚酯或三光 氣活化反應生成活性碳酸酯或氯甲酸酯后，再與含有氨基的藥物R6_NH2反應，生成偶聯體 碳酸二酯產物。
11. 如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R1選 擇（2-甲氧基乙氧基）乙酰基，R2選擇Thr，R3選擇Ala，R4選擇10-羥基喜樹堿，該偶聯 體的結構式為S1 :
12. 如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R1選 擇（2-甲氧基乙氧基）乙酰基，R2選擇Ala，R3選擇Ala，R4選擇喜樹堿，該偶聯體的結構 式為S2 :
13. 如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R1選 擇化合物（N-羥基氨基）-1，8-辛二酸-1-單酰基，R2選擇Ala，R3選擇Ala，R4選擇卡培 他濱，該偶聯體的結構式為S3 :
14. 如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R1選 擇2- (2-甲氧基乙氧基）乙酰基，R2選擇Thr，R3選擇Ala，R4選擇柔紅霉素，該偶聯體的 結構式為S4 :
15. 如權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體，其特征在于，R 1 選擇6-馬來酰亞胺基己酰，R2選擇Ala，R3選擇Ala，R4選擇柔紅霉素，該偶聯體的結構 式為S5 :
16. -種根據權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體的用途，其 特征在于，該偶聯體用于制備偶聯藥物，該偶聯藥物在腫瘤組織或天冬氨酸激活實驗中取 得很高的激活釋放效率。
17. -種根據權利要求1所述的腫瘤微環境特異激活的小分子靶向偶聯體的用途，其 特征在于，該偶聯體用于制備抗腫瘤藥物，該抗腫瘤藥物能用于不同抗癌癥類型的治療和 免疫治療，所述的不同癌癥類型包括：膀胱、腦、乳房/乳腺、宮頸、結腸-直腸、食管、腎、肝、 肺、鼻咽、胰腺、前列腺、皮膚、胃、子宮、卵巢、睪丸和血液學的癌癥。
【文檔編號】A61P35/00GK104147612SQ201410415968
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年8月22日 優先權日:2014年8月22日
【發明者】劉辰, 劉源 申請人:亞飛（上海）生物醫藥科技有限公司