專利名稱：用于治療由抗腫瘤或免疫抑制治療誘導的粘膜炎的制劑的制作方法
用于治療由抗腫瘤或免疫抑制治療誘導的粘膜炎的制劑本發明涉及用于治療人類由化學治療、放射治療以及用全身免疫抑制劑治療誘導 的粘膜炎的藥物制劑。本發明的制劑包含游離或成鹽的苯并菲啶生物堿和適合的載體，這取決于待治療 的患者身體的多種部分。所述的生物堿具有很強的抗微生物、抗真菌、抗炎、鎮痛、免疫刺 激、抗血管生成和抗增殖作用，其對于癌細胞具有選擇性并且能夠減輕或預防粘膜炎。本發明進一步涉及所述的生物堿與淡黃霉酸的鹽。
背景技術：
嚴重形式的疼痛的粘膜炎通常發生在腫瘤和器官或骨髓移植相伴的免疫抑制治 療中。它們可以僅通過全身鎮痛藥、特別是鴉片對抗，這是具有沉重負擔的治療。在很多情 況中，嚴重粘膜炎的發作是化學治療中止的原因，從而使腫瘤繼續生長。根治療法可以誘導主要影響胃腸道、特別是口腔、食管、胃、腸并且在某些情況中 甚至是泌尿生殖道的副作用。最常誘導粘膜炎的藥物是蒽環類、氟尿嘧啶及類似物；以及其它例如紫杉醇、 actynomicin、光輝霉素、依托泊苷、托泊替康、安吖啶、甲氨蝶呤、羥基脲，它們單獨或與其 它化學治療藥物例如鉬絡合物組合通常用于癌癥的治療。在某些地方將化學治療和放射治 療組合，例如在頭和頸治療中，95%的治療患者引起粘膜炎。粘膜炎的常規治療涉及施用非胃損傷的(non-gastrolesive)抗炎藥、鎮痛藥、抗 微生物藥、抗真菌藥、H2拮抗劑和保護凝膠，其幫助保持治療區域含水。局部疼痛是限制其 它藥物合理施用的副作用。患有該病癥的患者具有飲食困難，這引起體重減輕、脫水和嚴重 健康損傷。發明的公開內容現在令人驚訝地發現苯并菲啶生物堿血根堿和白屈菜赤堿在減輕和/或預防由 腫瘤或免疫抑制治療誘導的粘膜炎的發作中具有有利的作用。因此，本發明提供了制劑，該制劑包含血根堿或白屈菜赤堿或其鹽或者含它們的 提取物，其與適合的載體和/或賦形劑混合，用于治療和/或預防粘膜炎。血根堿或白屈菜赤堿可以以基本純的形式存在或者以血根草(Sanguinaria canadensis)、f専落回(Macleaya cordata)或小果t専落回(Macleaya macrocarpa)白勺提取 物的形式存在。本發明進一步涉及血根堿或白屈菜赤堿或其鹽或者含它們的提取物在制備用于 治療和/或預防粘膜炎的藥物中的用途。另外，已經發現并且其是本發明進一步的目標，這些生物堿與淡黃霉酸的鹽對于 本發明的目的特別有效。本發明的鹽通過將生物堿硫酸鹽或鹽酸鹽與淡黃霉酸鈉或鉀鹽反應，隨后進行結 晶而制備。酸鹽、特別是血根堿鹽在敏感和抗性細胞中均表現出抗炎、鎮痛、抗血管生成、抗微生物、抗真菌、瘢痕形成和抗增殖作用。淡黃霉酸使得生物堿具有不同的生物利用度并且增加抗病毒活性，特別對抗 Citomegalovirus、乳頭瘤病毒、鼻病毒、Adenorinovirus、帶狀皰疹和單純性皰疹；另外，淡 黃霉酸降低了細菌和真菌對細胞的粘附，從而增強了生物堿的抗微生物和抗真菌作用。該方面特別有利，因為粘膜炎通常與細菌和/或真菌感染有關。本發明的制劑可以進一步包含從狹葉松果菊(Echinacea angustifolia)提取的 或從多不飽和酸合成的異丁基酰胺，其對CBl和CB2大麻素受體具有激動作用。當與放 射-化學治療共同施用時，天然和合成的異丁基酰胺均降低影響幾乎所有治療患者的惡心 和嘔吐的出現，并且這是本發明的進一步特別有利的方面。本發明制劑中包含的活性成分在口服途徑中顯示微小的吸收并且因此可以預防 性施用，然后施用化學治療或在化學治療循環之間施用。本發明的組合物能夠在20分鐘內降低外周腫瘤疼痛；防止口腔中的腐生菌感染 的化膿斑塊的形成，在減緩感染進程中避免應用抗生素；降低真菌感染的嚴重程度以及有 助于恢復粘液屏障。該藥物組合物可以是片劑、膠囊劑或咀嚼片、咀嚼膠、乳膏劑、軟膏劑、泡沫劑、陰 道栓的形式。當希望緩慢釋放活性成分時，在口腔中具有低溶出的片劑或咀嚼膠可以是適合 的。根據優選的方面，本發明的制劑將進一步包含精油，以增加患者在口腔新鮮方面 的順從性。在本發明的組合物中血根堿和白屈菜赤堿的有效劑量范圍可以是1至20mg，或者 是游離形式或者是成鹽形式；相同的生物堿及其鹽可以在緩慢釋放的包含蛋白多糖或取代 的纖維素的凝膠中溶解。生物堿可以摻入貼劑中以應用于腭，用于治療在應用常規制劑中 具有困難的患者。適合治療消化道粘膜炎的制劑包括片劑、膠囊劑或可分散顆粒劑，其促進與胃腸 道壁的粘附。對于治療泌尿生殖道、特別是陰道的粘膜炎，將血根堿淡黃霉酸鹽適合地配制 為陰道栓、泡沫劑、凝膠劑和類似局部形式被證明是特別有效的。本發明的組合物可以根據常規、眾所周知的方法制備，例如在“Remington' s Pharmaceutical Handbook(雷明頓藥物手冊)”，MackPublishing Co. ,N. Y.，USA 中描述的 那些，其與適合的賦形劑一起制備。下文報道的實施例更詳細地說明本發明。實施例I-制備血根堿淡黃霉酸鹽將3. 68g的血根堿鹽酸鹽溶于IOOmL乙醇中并且在攪拌下加入3. 6g的淡黃霉酸 鉀，并且將混合物反應3小時。將形成的氯化鉀過濾并且將溶液濃縮至小體積。獲得具有 以下特征的5. 6g的鹽。實施例II-I克咀嚼片1.博落回生物堿(70% )2. 5mg2.大豆卵磷脂30. Omg3.無水檸檬酸10. Omg
4.乳糖240. Omg
5.甘露醇550. Omg
6.甲基纖維素40. Omg
7.棕櫚酸硬脂酸酯(palmitostearate)50. Omg
8.草莓矯味劑40. Omg
9. 丁磺氨鉀0. 5mg
10.滑石粉10. Omg
實施例III-I克咀嚼片
1.血根堿硫酸氫鹽2. 5mg
2.大豆卵磷脂30. Omg
3.無水檸檬酸10. Omg
4.乳糖240. Omg
5.甘露醇550. Omg
6.甲基纖維素40. Omg
7.棕櫚酸硬脂酸酯50. Omg
8.草莓矯味劑40. Omg
9. 丁磺氨鉀0. 5mg
10.滑石粉10. Omg
實施例IV-I克咀嚼片
1.血根堿硫酸氫鹽2. 5mg
2.大豆卵磷脂30. Omg
3.無水檸檬酸10. Omg
4.乳糖240. Omg
5.甘露醇550. Omg
6.甲基纖維素40. Omg
7.棕櫚酸硬脂酸酯50. Omg
8.草莓矯味劑40. Omg
9. 丁磺氨鉀0. 5mg
10.滑石粉10. Omg
實施例V-I克咀嚼片
1.血根堿淡黃霉酸鹽2. 5mg
2.大豆卵磷脂30. Omg
3.無水檸檬酸10. Omg
4.乳糖240. Omg
5.甘露醇550. Omg
6.甲基纖維素40. Omg
7.棕櫚酸硬脂酸酯50. Omg
8.草莓矯味劑40. Omg
9. 丁磺氨鉀0. 5mg
10.滑石粉10. Omg
實施例VI-用于治療陰道粘膜炎的軟明膠膠囊劑
血根堿淡黃霉酸鹽IOmg
大豆卵磷脂50mg
蜂蠟50mg
植物油，適量至800mg
實施例VII-用于內和外陰道粘膜炎的乳膏劑(水包油型乳劑)
1.血根堿硫酸氫鹽200. Omg
2.狹葉松果菊親脂提取物100. Omg
3.丙二醇10. OOg
4.大豆卵磷脂50mg
5.蜂蠟50mg
6.肉豆蔻酸異丙酯5. OOg
7.鯨蠟醇5. OOg
8.聚山梨酯803. OOg
9.卡波姆0. 40g
10.對羥基苯甲酸甲酯0. IOg
11.對羥基苯甲酸丙酯0. 05g
12.純水，適量至IOOg
實施例VIII-陰道栓
1.血根堿硫酸氫鹽3mg
2.脂肪酸甘油酯，適量至2. Og
權利要求
制劑，該制劑包含血根堿或白屈菜赤堿或其鹽或者含它們的提取物，其與適合的載體和/或賦形劑混合，用于治療和/或預防粘膜炎。
2.權利要求1的制劑，其包含血根堿。
3.權利要求1的制劑，其包含白屈菜赤堿。
4.權利要求1的制劑，其包含血根草、博落回或小果博落回的提取物。
5.權利要求1的制劑，其中血根堿或白屈菜赤堿是淡黃霉酸鹽形式。
6.權利要求1至5中任意一項的制劑，其進一步包含天然或合成的異丁基酰胺。
7.權利要求6的制劑，其中異丁基酰胺包含在狹葉松果菊親脂提取物中。
8.權利要求1至7中任意一項的制劑，其是片劑、顆粒劑、膠囊劑或咀嚼片、咀嚼膠、乳 膏齊IJ、軟膏劑、泡沫劑、陰道栓、貼劑的形式。
9.白屈菜赤堿淡黃霉酸鹽。
10.血根堿淡黃霉酸鹽。
11.血根堿或白屈菜赤堿或其鹽或者含它們的提取物在制備用于治療和/或預防粘膜 炎的藥物中的用途。
12.權利要求11的用途，其中粘膜炎是由化學治療、放射治療或免疫抑制治療誘導的。
13.權利要求11或12的用途，其中粘膜炎是口腔或陰道粘膜炎。
14.權利要求1至13中任意一項的用途，其中血根堿或白屈菜赤堿與淡黃霉酸成鹽。
15.權利要求12至14中任意一項的用途，其與天然或合成的異丁基酰胺組合。
全文摘要
本發明涉及制劑，該制劑包含血根堿或白屈菜赤堿或其鹽或者含它們的提取物，其與適合的載體和/或賦形劑混合，用于治療和/或預防粘膜炎。
文檔編號A61P29/00GK101917997SQ200980101886
公開日2010年12月15日 申請日期2009年1月8日 優先權日2008年1月11日
發明者E·邦巴爾代利, G·豐塔納 申請人:因德納有限公司