治療神經病性痛的方法

治療神經病性痛的方法
【專利摘要】提供了治療經受神經病性痛的對象的方法。該方法包括將固態成型局部麻醉制劑施用于經受神經病性痛的對象的皮膚表面上，然后維持制劑在皮膚表面上一段時間，所述一段時間足以使其經皮遞送局部麻醉劑至對象，因而在約45分鐘之內使神經病性痛減輕。
【專利說明】治療神經病性痛的方法
[0001] 本申請是分案申請，原申請的申請日是2010年1月6日，申請號為 201080008641. 1 (PCT/US2010/020255)，發明名稱為"治療神經病性痛的方法"。
[0002] 本申請要求2009年1月6日提交的美國臨時專利申請號61/142, 662和2010年 1月5日提交的美國非臨時專利申請號12/652, 502的權益。
[0003] 發明背景
[0004] 神經病性痛（neuropathic pain)可以由各種疾病，如病毒感染和糖尿病引起。例 如，帶狀皰疹后神經痛由皰疹病毒感染引起，并在對象的被感染皮膚區域引起中等至重度 的痛。各種藥物和制劑已經被用于治療神經病性痛，取得了不同程度的成功。存在治療這種 類型痛的不斷需要，因此，對于以速效和持久方式治療神經病性痛的方法的研究繼續進行。 附圖簡介
[0005] 圖1顯示利用疼痛數字評價量表（numeric pain rating scale) (NPRS)在24小 時的時期內的疼痛分值的圖表。
[0006] 圖2顯示利用疼痛數字評價量表（NPRS)在24小時的時期內的異常性疼痛強度的 圖表。
[0007] 發明詳述
[0008]在本發明的【具體實施方式】被公開和描述之前，應該理解，本發明并不限于本文所 公開的具體的方法和材料，因為這在一定程度上會不同。同樣應該理解，本文使用的術語僅 被用于描述【具體實施方式】的目的，而并不意欲限制，因為本發明的范圍將僅由所附權利要 求書及其相等物限定。
[0009]在描述和要求保護本發明中，將會使用以下術語。
[0010] 單數形式"一（a)" "一（an)"和"該（the)"包括復數指代，除非上下文另有明確 指示。因此，例如，提及"一種藥物"包括提及一種或多種這樣的組合物。
[0011] "皮膚"被限定為包括人類皮膚（完整的、患病的、患潰瘍的或破裂的）和通常至少 部分暴露于空氣的粘膜表面，如嘴唇、生殖器和肛門粘膜、以及鼻粘膜和口腔粘膜。
[0012] 如本文所用的術語"基本上"意欲描述作為完整程度的數量或其它測量。例如，在 提及水的蒸發時，"基本上"意為范圍包含在初始制劑中的大多數水至全部的水已經蒸發。 當涉及整個持續時間時，"基本上"指從幾乎整個持續時間到整個持續時間（或者甚至更 長）范圍的時間段。當涉及不含揮發性小于水的溶劑的組合物時，術語"基本上"指示事實 上沒有這些類型的溶劑的量存在，例如，該類型的溶劑含量范圍為僅痕量至完全不存在非 揮發溶劑。
[0013] 術語"固態成型局部麻醉制劑"或"固態成型制劑"指這樣的制劑，其在施用到皮膚 表面之前處于半固體狀態并包含局部麻醉劑、水和聚合物。在作為薄層（例如，1mm厚）施 用到皮膚表面之后，在足夠濃度的水從制劑層蒸發后，固態成型局部麻醉制劑形成連貫的 固體層。半固體形式的例子包括霜、軟膏、糊、粘性洗劑、凝膠及類似物。應該注意，本發明 的固態成型制劑不含背層和背膜，并被配制以作為半固體狀態被直接施用于皮膚表面，從 而在施用前和施用后都不需要單獨的支持基底（背層或背膜）。制劑被直接施用于皮膚而 不需要背層、背膜或其它支持基底的能力增強了制劑更好地粘附到對象皮膚區域的能力， 所述對象皮膚區域不易適于傳統的經皮貼劑（即，包括背層或背膜的那些貼劑）。通過增強 對這樣的表面的粘附，固態成型制劑在遞送治療有效量的局部麻醉劑方面更有效，因而使 神經病性痛的減輕增加。
[0014] 用語"足夠量的水"或"足夠濃度的水"指從施加的制劑層蒸發的水的量或濃度， 這樣的制劑從半固體轉變成連貫的固體。
[0015] "連貫的固體"，或者更具體而言，"連貫的軟固體"描述足夠濃度的水已經蒸發（足 以引起凝固）之后固態成型局部麻醉制劑的凝固層。連貫的軟固體保持粘附到皮膚上，并 在期望施用的整個持續期間基本上能夠與對象的皮膚保持良好的接觸。另外，"連貫的固 體"可以具有足夠的粘結強度，使得固體在從皮膚上剝離時仍然完整。換言之，粘結的軟固 體并不包括洗劑和作為液體仍然有粘附力的其它液體，而是包括在固體狀態保持至少部分 粘附力的組合物。在一個實施方式中，連貫的固體可從皮膚剝離。
[0016] 當用于描述固態成型局部麻醉制劑時，術語"初始狀態"指在施用于皮膚表面之前 的制劑狀態。
[0017] 術語"神經病性痛"指任意和所有類型的神經病性痛，而不考慮原因。可以使用本 發明的方法的神經病性痛的具體來源的例子包括糖尿病性神經病和病毒引起的神經病。如 本文所描述的神經病性痛的治療指減輕或消除與神經病有關的神經病性痛。
[0018] 在提及皮膚表面上的位置時，尤其在其涉及神經病性痛的位置時，術語"接近"意 為直接在（部分或完全覆蓋）神經病性痛存在的組織上或緊鄰神經病性痛存在的組織的皮 膚區域。
[0019] 為了方便，如本文所用的，多種藥物、化合物、和/或溶劑可以被呈現在普通清單 中。然而，這些清單應該被解釋為猶如該清單的每一成員都被逐個識別為單獨且唯一的成 員。因此，僅僅根據它們呈現在共同的組中而沒有相反的指示，這樣的清單的單個成員都不 應該被解釋為事實上相當于該相同清單的任意其它成員。
[0020] 本文的濃度、量和其它數值數據可以以范圍形式表示或呈現。應該理解，這樣的范 圍形式僅僅為了方便和簡潔而被使用，而因此應該被靈活地解釋為不僅包括被明確敘述為 范圍界限的數值，而且包括包含在該范圍內的所有單個數值或亞范圍，如同每個數值和亞 范圍被明確敘述。作為說明，"約〇. 01至2. 0mm"的數值范圍應該被解釋為不僅包括明確敘 及的約0. 01至約2. 0mm的值,而且包括指示的范圍內的單個值和亞范圍。因此，該數值范 圍中包括單個值如0. 5、0. 7和1. 5,以及亞范圍如0. 5至1. 7、0. 7至1. 5和1. 0至1. 5等。 此外，這樣的解釋應該應用，而不考慮范圍的寬度或被描述的特征。另外注意，除非另有詳 細說明，所有的百分比是重量百分比。
[0021] 當提及達到一定效果時，用語如"在大多數人類對象中"、"在人類對象中"、"在大 多數患者中"和"在大多數人類患者中"意為在室溫下檢測時，在至少12個人類對象或患者 組的至少70%中達到該效果的臨床有意義的水平。
[0022] 同樣注意，合適的制劑中的"局部麻醉劑"可以被用于提供皮膚"麻醉"，所述"麻 醉"醫學定義意為在其發生前預防疼痛，如防止由針刺引起的痛。然而，本公開內容涉及使 用局部麻醉制劑提供"鎮痛"的方法，所述"鎮痛"醫學定義意為減小或消除存在的疼痛，如 神經病性痛。
[0023] 考慮到該背景，提供了治療對象中的神經病性痛的方法。該方法包括施用固態成 型局部麻醉制劑層至經受神經病性痛的人的皮膚表面，并維持所述制劑在所述皮膚表面上 一段時間，所述一段時間足以允許制劑經皮遞送局部麻醉劑至對象并在從該制劑中蒸發足 夠量的水之后，允許制劑從其半固體的初始狀態轉換成連貫的軟固體。在施用于皮膚表面 上之前處于初始狀態的固態成型局部麻醉制劑可以包括局部麻醉劑、水和聚合物，并且可 以進一步基本上不含任何比水更易揮發的溶劑。在施用至皮膚表面之后約45分鐘內，固態 成型局部麻醉制劑可以使所述神經病性痛減輕。
[0024] 由本發明的方法治療的神經病性痛的來源或原因可以不同。神經病性痛的一個 例子是與皰疹或帶狀皰疹有關的痛，所述皰疹或帶狀皰疹可以根據本公開的實施方式被治 療。神經病性痛的來源的其它例子包括與糖尿病有關的痛、與帶狀皰疹后神經痛有關的痛 以及與術后/創傷后狀況有關的痛。
[0025] 在本公開的方法中使用的固態成型局部麻醉制劑在施用于皮膚表面之前為初始 半固體狀態。半固體制劑狀態的非限制性的例子包括霜、軟膏、糊、洗劑及類似物。在施用之 后，本公開的固態成型局部麻醉制劑在足夠量的水蒸發之后形成軟的連貫的固體層。因此， 制劑作為半固體開始并在相對短的時間段（通常10-30分鐘）內形成連貫的軟固體。固態 成型局部麻醉制劑可以遞送局部麻醉劑至皮膚，首先施用到皮膚表面，并且一直持續到基 本上所有的水都被從該制劑中蒸發。因此，在形成物（formation)轉變成軟的固體層之后， 局部麻醉劑的遞送繼續進行，因為通常在制劑凝固時仍有顯著量的水存在于制劑層中。在 基本上所有的水都蒸發之后，局部麻醉劑的遞送常常停止或明顯減緩，以便沒有治療作用。 因此，在本公開的一個實施方式中，固態成型局部麻醉制劑可以包括至少約15wt%的水。在 另一實施方式中，固態成型局部麻醉制劑可以包括至少約22wt%的水。在再一個實施方式 中，固態成型局部麻醉制劑可以包括至少約50wt%的水。
[0026] 水從制劑蒸發的速率取決于環境以及施用至皮膚的固態成型局部麻醉制劑層的 厚度而不同。在一個實施方式中，固態成型局部麻醉制劑在其以約〇. 5mm的厚度被施用時 可以在約15分鐘內形成軟的連貫的固體層。如果施用的制劑的厚度太厚，則制劑可能花費 更長的時間凝固，因而給使用者帶來一些不便。如果施用的固態成型局部麻醉制劑的厚度 太薄，則制劑可能不會提供期望的鎮痛作用，因為制劑中的水可能蒸發非常快。因此，在本 發明的一個實施方式中，固態成型局部麻醉制劑可以作為〇. 1至3. 0毫米厚的層被施用。在 另一實施方式中，固態成型局部麻醉制劑可以作為〇. 2至2. 0毫米厚的層被施用。在再一 個實施方式中，固態成型局部麻醉制劑可以作為〇. 3mm至1. 5mm厚的層被施用。
[0027] -旦被施用，本公開的固態成型局部麻醉制劑--或者作為半固體或者作為軟的 連貫的固體--可以被留在皮膚表面上不同的時間段。為了使固態成型局部麻醉制劑提供 可測量的痛的減輕，通常期望制劑保持在對象的皮膚表面上至少約20分鐘的時期、優選至 少約60分鐘的時期。在一個實施方式中，固態成型局部麻醉制劑被配制，以在施用至皮膚 表面之后約45分鐘內使神經病性痛減輕或消除。用語"神經病性痛的減輕"、"痛的減輕"、 "臨床相關神經病性痛減少"可被交替使用，并且被限定為當利用至少12個對象檢驗時與安 慰劑相比11點疼痛數字評價量表上的基線平均減少3點或更多點。
[0028] 通常，在本發明的方法中使用的制劑被配制，以保持在對象的皮膚表面上約45分 鐘至約2小時的一段時間。在一些實施方式中，制劑可以留在皮膚上持續延長超過2小時 的時期。在一個實施方式中，固態成型局部麻醉制劑可以留在皮膚上約20分鐘至約120分 鐘的時期，此后，可以通過洗滌、但通常通過從皮膚剝離連貫的軟固體去除制劑。鎮痛作用 的持續時間部分取決于制劑留在皮膚上的持續時間。在一個實施方式中，固態成型局部麻 醉制劑可以被配制，以在至少45分鐘的施用時間之后使疼痛減輕至少6小時。
[0029] 在本公開的方法中使用的固態成型局部麻醉制劑可以包括各種本領域已知的局 部麻醉劑。局部麻醉劑的非限制性的例子包括丁卡因、利多卡因、丙胺卡因、羅哌卡因、布 比卡因及其混合物。在一個實施方式中，總的局部麻醉劑濃度可以為制劑的約4wt%至約 15wt%。在一個【具體實施方式】中，固態成型局部麻醉制劑包括制劑的約4wt%至約10wt%, 或者在一個實施方式中，制劑的約6wt%至約8wt%量的丁卡因。在另一個實施方式中，固 態成型局部麻醉制劑可以包括局部麻醉制劑的約4wt%至約10wt%,或者在一個實施方式 中，約6wt %至約8wt %量的利多卡因。在進一步的實施方式中，固態成型局部麻醉制劑中 的局部麻醉劑可以是若干堿型（base form)局部麻醉劑，例如，利多卡因和丁卡因（各自為 約4wt%至10wt%，或約6w%至約8wt%)的低共熔混合物。注意，本公開內容中涉及的所 有局部麻醉劑的濃度在制劑被施用到皮膚表面之前是重量濃度。在制劑作為薄層被施用到 皮膚表面上之后，水開始蒸發，并且局部麻醉劑的濃度開始增加。進一步注意，可以使用任 何單一的局部麻醉劑，或者可以使用局部麻醉的任何組合，條件是局部麻醉劑（一種或多 種）促進關于存在的神經病性痛的鎮痛。同樣注意，這些局部麻醉劑可以以其堿型存在，并 且常常更加有效。
[0030] 可以在本公開內容的固態成型局部麻醉制劑中使用的聚合物包括但不限于，聚乙 烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、其混合物以及類似物。在水和/或可能存在于制劑中 的其它溶劑蒸發后，聚合物或聚合物的混合物有助于促進連貫的軟固體的形成。本發明的 固態成型局部麻醉制劑中典型的聚合物濃度范圍為約l〇wt%至約40wt%。在一個實施方 式中，聚合物濃度可以為約12wt%至約30wt%。 實施例
[0031] 以下實施例說明目前最知名的本發明的實施方式。然而，應該理解，以下僅是本發 明原理的示范性或說明性的應用。本領域技術人員可以想到各種修改和可選組合物、方法 以及體系而不偏離本發明的精神和范圍。所附權利要求書意圖覆蓋這樣的修改和排列。因 此，雖然以上已利用特性描述本發明，但以下實施例提供與目前被視為最實用和更優選的 本發明實施方式有關的進一步的詳情。
[0032] 實施例1-固態成型局部麻醉制劑
[0033]按照表1的組成配方制備根據本發明的一個實施方式的固態成型局部麻醉制劑：
[0034]表1
[0035]
【權利要求】
1. 用于疼痛控制的制劑，包含： 利多卡因和丁卡因的低共熔混合物； 聚乙烯醇； 乳化劑；和 水； 其中所述水與聚乙烯醇的重量比大于2. 5。
2. 權利要求1所述的制劑，其包含30wt%至54wt%的水。
3. 權利要求1所述的制劑，其包含至少12wt %的聚乙烯醇。
4. 權利要求1所述的制劑，其中在將所述制劑施用于對象皮膚表面后45分鐘之內所述 制劑產生神經病性痛的臨床相關的疼痛減輕。
5. 權利要求1所述的制劑，其中所述制劑具有28, 000厘泊至828, 000厘泊的初始粘 度，并且在3個冷凍/融化循環之后粘度的增加小于初始粘度的2倍，通過將所述制劑放置 在-18°C至-22°C的環境中持續48小時的一段時間，接下來通過在室溫（約25°C )下融化 所述制劑48小時的時期來確定所述冷凍/融化循環。
6. 權利要求1所述的制劑，其中所述乳化劑是失水山梨糖醇單硬脂酸酯。
7. 權利要求1所述的制劑，進一步包含礦脂。
8. 權利要求1所述的制劑，進一步包含一種或多種選自磷酸二鈣、對羥基苯甲酸酯及 其組合的配方劑。
9. 權利要求1所述的制劑，其中所述利多卡因和丁卡因每一種以4wt%至10wt%存在 于所述制劑中。
10. 權利要求1所述的制劑在制備用于治療對象中神經病性痛的藥物中的應用，其中 所述制劑被如下給予： 將所述制劑的層施用于經受神經病性痛的人的皮膚表面，所述制劑在施用于所述皮膚 表面之前處于半固體狀態；和 維持所述制劑的所述層在所述皮膚表面上一段時間，所述一段時間足以使所述制劑的 所述層經皮遞送局部麻醉劑至所述對象，并在足夠量的水從所述制劑的所述層中蒸發后形 成連貫的軟固體層， 其中所述制劑繼續遞送所述局部麻醉劑至所述對象，并且其中所述制劑在施用于所述 皮膚表面后45分鐘之內使所述神經病性痛減輕。
11. 權利要求10所述的應用，其中將所述制劑施用于所述皮膚表面，所述皮膚表面直 接在神經病性痛的部位上方。
12. 權利要求10所述的應用，其中所述給予進一步包括在施用后20至120分鐘時，在 所述制劑形成連貫的軟固體層之后，通過從所述皮膚剝離所述連貫的軟固體而去除所述制 劑的步驟。
13. 權利要求10所述的應用，其中所述制劑作為0. 1至3. 0毫米厚的層被施用于所述 皮膚表面。
14. 權利要求10所述的應用，其中所述制劑被配制，以在至少45分鐘的施用時間之后 使痛減輕至少6小時。
15. 權利要求10所述的應用，其中在被施用至所述皮膚表面之前所述制劑包含至少 15wt%的水。
16. 權利要求10所述的應用，其中所述乳化劑包含失水山梨糖醇單硬脂酸酯。
17. 權利要求10所述的應用，其中所述制劑不含比水揮發性更小的任何溶劑。
【文檔編號】A61K47/32GK104257647SQ201410453042
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2010年1月6日 優先權日:2009年1月6日
【發明者】J·張 申請人:盧福研究公司